SALUD REPRODUCTIVA Y GINECOLOGÍA
Hallazgos no neoplásicos y anormalidades celulares epiteliales en citología cervical
Non Neoplastic Findings and Epithelial Cell Abnormalities in Cervical Cytology
Jeel Moya-Salazar,I Víctor Rojas-Zumaran,II Ronald Torres-Martínez,II Luz Rosas-VargasII
I Facultad de Ciencias y Filosofía. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú. ]]>
II Hospital Nacional Docente Madre-Niño San Bartolomé, Lima, Perú.
RESUMEN
Introducción: el examen citológico de Papanicolaou tiene como objetivo el diagnóstico de lesiones precancerosas o cancerosas del cuello uterino, una evaluación hormonal y de flora bacteriana.
Objetivos: determinar la proporción de hallazgos no neoplásicos y las anormalidades epiteliales escamosas y glandulares remitidos al área de Citología del Hospital Nacional Docente Madre Niño “San Bartolomé”.
Métodos: se diseñó una investigación de tipo analítico-correlacional prospectiva de corte transversal en todos los frotices referidos de cinco redes y microredes de salud. El procesamiento citológico se realizó en conformidad con los requerimientos internacionales para citología. La interpretación citológica se realizó según el Sistema Bethesda.
Resultados: de 72 644 extendidos cérvicouterinos evaluados mediante sistema de calidad del Sistema Bethesda, la proporción de resultados con alteraciones cérvico-uterinas (prevalencia 6,5 %; IC: 95 %: 6,32 %, 6,68 %), negativos posevaluación y Hallazgos no neoplásicos fue de 4724 (6,5 %), 35 318 (51,7 %) y 32 602 (48,2 %) muestras, respectivamente (p< 0,005). La probabilidad posprueba fue de 89,3 % (IC: 95 %: 87,1 % a 91,1 %; likelihood ratio LR > 10) y se estableció una correlación directa significativa entre los hallazgos/NLIM y las edades de los pacientes (rho= 0,477; p< 0,005). Además, 46,53 % de estos hallazgos corresponden a flora sugestiva de vaginosis bacteriana, 22,5 % a cambios reactivos asociados a inflamación y 21 % a metaplasia escamosa. La asociación más frecuente fue la metaplasia escamosa, vaginosis bacteriana e inflamación severa 5,5 % (1495 resultados).
Conclusiones: la proporción de hallazgos no neoplásicos fue considerable y las anormalidades epiteliales escamosas y glandulares estuvieron sobre el promedio estándar.
Palabras clave: prueba de Papanicolaou; neoplasias del cuello uterino; diagnóstico; vaginosis bacteriana.
Introduction: The Pap test aims at diagnosing precancerous or cancerous lesions of the cervix, hormonal evaluation, and bacterial flora.
Objectives: Determine the proportion of non-neoplastic findings, squamous and glandular epithelial abnormalities referred to the district ofHospital Nacional Docente Madre Niño San Bartolome.
Methods: A prospective, analytical, correlational, cross-sectional research was designedfor all vaginal smear which were referred from five health networks and micro-networks. Cytological processing was carried out in accordance with applicable international requirements. Cytologic interpretation was performed according to Bethesda System.
Results: Out of 72,644 cervical smears evaluated by Bethesda quality system, the proportion of results with cervical uterine disorders (prevalence 6.5 % CI 95 %: 6.32 %, 6.68 %) were 4724 (6.5 %) samples, negative posevaluación was 35318 (51.7 %) samples, and nonneoplastic findings 32 602 (48.2 %) samples, (p< 0.005). Posttest probability was 89.3 % (CI 95 %: 87.1 % to 91.1 %; likelihood ratio LR > 10) and a significant direct correlation was established between the findings/nLiM and ages of patients (rho= 0.477; p< 0.005). Moreover, 46.53 % of NIM flora suggestive corresponds to bacterial vaginosis (BV), 22.5 % to reactive changes associated with inflammation and squamous metaplasia 21 % (MET). The most frequent association was MET, VB, and severe inflammation 5.5 % (1495 results).
Conclusions: The proportion of non-neoplastic findings was considerable; squamous and glandular epithelial abnormalities were above average standard.
Keywords: Pap smear; cervicalneoplasms; diagnosis; bacterial vaginosis.
]]> INTRODUCCIÓN
La infección con el Virus de Papiloma Humano (HPV) es responsable de 99,7 % de los cánceres de cuello de útero, segunda neoplasia más frecuente en las mujeres en todo el mundo y quinta causa principal de muerte por cáncer en esta población.1,2 Al ser considerada como una enfermedad de la inequidad, 80 % de las muertes por cáncer de cuello uterino (CCU) ocurren en países en desarrollo, donde están muy asociado al nivel de pobreza y al bajo nivel socioeconómico.3-5 Para los países de Latinoamérica y el Caribe existen variables geográficas que indican altas tasas de morbimortalidad por CCU relacionados con los condicionantes de salud–enfermedad como población con bajo acceso a saneamiento básico, bajo nivel sanitario, altas tasas de paridad, entre otros.6
La historia natural del CCU comienza gradualmente con lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) y de alto grado (HSIL) a una enfermedad invasiva, este desarrollo está asociado a la infección por HPV de alto riesgo (HR-HPV) como HPV-16 y HPV-18.7-9 En ese sentido el CCU actualmente se considera más que un proceso neoplásico una enfermedad infecciosa caracterizada por cuadros inflamatorio intermitentes, simbiosis con la flora vaginal y otros agentes infecciosos al compartir vías de transmisión y factores de riesgo y ambientales símiles.10-12
Se han asociado diversas infecciones cervicales como cofactores para la infección de HPVcomo la infección crónica por Clamidia trachomatis, Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV), Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominisy Herpes virus simple II (HSV), principalmente a los genotipos oncogénicos como el HPV 16 y 18, aunque los datos epidemiológicos no han proporcionado pruebas consistentes sobre una implicación real.13,14 Se considera que estas infecciones pueden facilitar la penetración celular de HPV, incrementar la replicación o modificaciones del DNAy promover el progreso de las lesiones cervicales al interferir en la respuesta inmunológica.11,15,16 Se ha determinado la asociación entre HR-HPV e infecciones vaginales como HR-HPV (16, 31, 33, 35 y 52) con vaginosis bacteriana, Trichomonavaginalis con HR-HPV (18, 45, 66 y 68) e infecciones por Candida spp únicamente con HPV-18.17 Del mismo modo, 4,3 % y 3,1 % de infecciones por Clamidia trachomatis en coinfección con HPV se han asociado con HSIL y ASC-US, respectivamente.18 Por otro lado, la citología cérvico-uterina inflamatoria es un importante marcador de lesión intraepitelial cervical (SIL).19 En ese sentido otros hallazgos no neoplásicos (considerados como NLMI: negativos para lesión intraepitelial o malignidad) como metaplasia escamosa, atrofia celular y cambios generados por DIU20,21 son reflejo de eventos infecciosos, como los ocasionados por HPV.22-24
Todos estos procesos son evidenciados con la prueba de Papanicolaou (Pap test), y el reporte de resultados con el Sistema Bethesda (TBS), que tiene como objetivo, al mismo tiempo que una evaluación hormonal y de flora bacteriana, el diagnóstico citológico de lesiones precancerosas o cancerosas del cuello uterino a bajo costo.25 Con cierto grado de error, esta prueba a permitido la transición epidemiológica del CCU en países de alto grado de desarrollo como Estados Unidos (USA) y Alemania, y el declinamiento ostensible de la incidencia de CCU en países latinoamericanos y del Caribe (Cali, Colombia, Costa Rica y Ecuador).6,26
Si bien el reporte de hallazgos específicos dentro de la categoría NLMI del TBS es opcional la importancia del reporte de estos resultados radica en su utilidad como herramienta de clasificación y documentación de los cambios celulares reactivos relacionados con SIL y la facilitación de la correlación clínico-citológica.12,27 Este estudio tuvo como objetivo determinar la proporción de hallazgos no neoplásicos y anormalidades epiteliales escamosas y glandulares remitidos al área de citología del Hospital Nacional Docente Madre Niño “San Bartolomé” para el cribado de cáncer cervical durante el año 2014.
MÉTODOS
Se realizó una investigación de tipo analítico-correlacional prospectiva de corte transversal en el área de Citología del Servicio de Anatomía Patológica del Departamento de Ayuda al Diagnóstico del Hospital Nacional Docente Madre Niño “San Bartolomé” (HONADOMANI SB) en Lima, Perú, que fue aprobada por el comité de Ética e Investigación del Departamento de Apoyo a la Docencia e Investigación de la institución.
]]>Se calculó el tamaño muestral usando EPIDAT 4.1 (Xunta de Galicia, España) considerando un nivel de confianza de 95 %, una heterogeneidad de 50 % y un margen de error de 2 % obteniéndose un tamaño muestral mínimo de 2 330 reportes de pacientes de enero a diciembre de 2014. Se consideraron todas las muestras (frotices cérvico-uterinos) derivados al área para el cribado cervical de los Centros de Atención Primaria de la salud constituidos por con cincoRedes y Micro-Redes de Salud:
]]> EVALUACIÓN CITOLÓGICA
Procesamiento de la muestra
Durante el tiempo del estudio la recolección, fijación y derivación de muestras se llevó a cabo en cada Centro de Atención Primaria de la Salud previa autorización mediante consentimiento informado. Todos los procesos se desarrollaron conforme con las guías gubernamentales para Citología cérvico-uterina (toma de muestra con espátula tipo Ayre y/o citocepillo, fijación en alcohol o polietilenglicoles y transporte en sobre de papel, dentro de bolsas de plástico, que contenían las solicitudes autorizadas por el ginecólogo, obstetra y/o enfermera el examen de Papanicolaou).28
Las láminas de cada paciente se codificaron inequívocamente sobre las láminas, sobre la hoja de conducción del examen cérvico-uterino y en la matriz de codificación (MS-Excel, Redmond, USA).29 Los frotices fijados con polietilenglicoles se pre-tratataronsumergiéndolos en alcohol de 96° a temperatura ambiente o en alcohol de 96° a 50 °C por 10 min, con la finalidad de eliminar el revestimiento. Se realizó la coloración de Papanicolaou empleando la modificación prolongada basada en el control de calidad de tiempo y etapas. El procesamiento por corrida fue de 60 láminas coloreadas en cestillos portaobjetos de distribución comercial (Merck, Darmstadt, Germany). La interpretación citológica se hizo con la guía del TBS 2001, donde se consideraron los registros que resultaron con “anormalidades de células epiteliales escamosas o glandulares” y otras atipias, NLMI y “Hallazgos no neoplásicos” a la microscopía.30 Todos los procesos siguieron un procedimiento operacional estandarizado (POE), manual de competencia técnica, procedimientos normalizados de trabajo, un control de calidad estándar (TBS) y una política de procedimientos para cada prueba.25,28,30
Técnica de recolección y análisis estadístico de datos
La información se analizó mediante presentación tabular en la matriz de calidad de MS-Excel 2010 para Windows.El análisis estadístico fue mediante IBM SPSS v.21.0 (Armonk, USA), donde se utilizóel análisis del coeficiente decorrelación de Spearman entre los hallazgos NLIM con las edades, y el teorema de Bayes para el cálculo de seguridad de la prueba Pap mediante la cuantificación de la cociente de probabilidades. Además, se determino la prevalencia de anormalidades epiteliales escamosas y glandulares.
Limitaciones del estudio
Primero, no se ejerció control sobre la toma de muestra, el tipo y tiempo de fijación y el transporte al donde pudieran haber errores que afecten la valuación del estudio, y segundo la capacidad de evaluar los determinantes del estudio se vio limitada por el hecho de que los datos no ofrecen información detallada sobre los factores significativos de riesgo para desarrollar CCU. Pese a estas limitaciones esta investigación fue la primera en desarrollar una evaluación de hallazgos no neoplásicos y anormalidades epiteliales escamosas y glandulares en un centro sanitario referencial madre-niño en Lima, Perú.
]]>RESULTADOS
Se incluyeron un total de 72 644 extendidos cérvicouterinos coloreados con la coloración prolongada de Papanicolaou. La mediana de edad fue de 35 años y se agruparon en 3 grupos etarios según la OMS.31 La proporción de anormalidades cérvico-uterinas y hallazgos no neoplásicos y NLIM discriminados por grupo de edad se muestra a continuación en la tabla 1, donde 4734 frotices (6,5 %) fueron resultados de lesiones preneoplásicas y neoplásicas, siendo las células escamosas (ASC) y glandulares atípicas (AGC) las de mayor cuantía.
En las alteraciones cérvico-uterinas 4724 (6,5 %) resultaron positivos; 37 % fueron resultados indeterminados atípicos relacionados o no con HSIL; 59 % constituyeron SIL, incluyendo displasias sin y con HPV y 4 % evidenciaron la presencia de carcinomas de células escamosas (SCC) o glandulares (AC). Además, 67 920 (93,5 %) de los resultados salieron negativos en la posevaluación (p= 0,05). La prevalencia de anormalidades cérvico-uterinas fue de 6,5 % (IC 95 %: 6,32 %; 6,68 %) determinado en la población conocida y el origen de datos de muestra. Se estableció una correlación directa estadísticamente significativa entre los hallazgos NLIM y las edades de los informe de pacientes (rho= 0,477; p< 0,005).
La práctica complementaria del cribado cérvico-uterino proporciona información infecciosa, hormonal, morfocitológica reparativa, reactiva o inflamatoria. Del 93,5 % de resultados no neoplásicos o NILM 55,1 % correspondieron a colonización infecciosa y 45 % a otros hallazgos no neoplásicos. Los resultados más frecuentes fueron 46,53 % correspondiente a flora vaginosis bacteriana (VB), 22,5 % a cambios reactivos asociados a inflamación (INF) y 21 % a metaplasia escamosa (MET). Todos los resultados presentaron asociaciones tanto en inflamación moderada como severa; la asociación más frecuente fue la de metaplasia escamosa con cambios sugestivos de flora vaginosis e inflación severa 5,5 % (1495 resultados). No se consideraron los cambios relacionados con inflamación leve que en total suman un 16 % (tabla 2). Con la prevalencia hallada el cálculo de probabilidad posprueba fue de 89,3 % (IC 95 %: 87,1 % a 91,1 %; likelihood ratio LR > 10).
DISCUSIÓN
El CCU constituye un problema para la salud pública, ya que es la principal causa de muerte en países con bajos ingresos y el segundo cáncer más en mujeres a nivel mundial.2 En Latinoamérica y el Caribe el CCU continúa siendo un problema mayor para los sistemas sanitarios por la casi inexistencia de programas organizados de tamizaje. Las principales limitaciones de estos programas incluyen seguimiento de inadecuado de casos, baja cobertura, técnicas de cribado limitadas, entre otros. En los países latinoamericanos existe asociación entre la mortalidad de CCU y el estatus socioeconómico de las poblaciones, donde las mujeres con menor estatus presentan mayor probabilidad de infección persistente por HPV y la consiguiente progresión de lesiones preneoplásicas.6 Ante estas condiciones y debido a la falta de apoyo internacional, los países con bajo grado de desarrollo están haciendo frente a esta enfermedad con los recursos disponibles, principalmente con el Pap test y, accesoriamente, el tamizaje con inspección visual con ácido acético (IVAA) o lugol (IVSL).6,32
La prolongada historia natural del CCU permite intervenciones de prevención primaria (vacunación), secundaria (diagnóstico) y terciaria (terapéutica), asimismo las lesiones preneoplásicas están claramente evidenciadas en ASC/AGC, LSIL, HSIL y carcinomas (SCC y AC).33 Las manifestaciones etarias del curso clínico del CCU, son coincidentes con lo encontrado en esta investigación (tabla 1). Del mismo modo, se han identificado diferentes organismos colonizadores con diferente relevancia clínica. Se reportó un 46,53 % de resultados NLIM correspondiente a flora sugestiva de vaginosis bacteriana, proceso polimicrobiano relacionado principalmente con Gardnerella vaginalis y MobiluncusGiacomini.34 El amplio porcentaje de VB se debe principalmente a cambios de pH y sustitución de la flora vaginal permitiendo la colonización bacteriana y probablemente de HR-HPV,16,17 nuestros resultados son discordantes con lo reportado por diversos autores.35,36 Además, el porcentaje de asociación de VB, MET e INF (5,5 %) está sustentada como respuesta (MET escamosa) al estímulo agresor (VB) a tanta agresividad de bacterias no residentes (INF severa). Los porcentajes encontrados para elementos micóticos de características morfológicas compatibles con Candida spy Trichomona vaginalis coinciden con reportes previos,35 al ser responsables de más del 50 % (14 882 muestras) de casos de infección vaginal.17,37 Contrariamente, con Leptothirx 0,07 % (19 muestras) Clamidia trachomaties (0,001 %) y Herpes Simplex Virus (HSV) 0,05 % (14 muestras) (tabla 2). Si bien, Actinomyces está relacionado con el uso de dispositivo intrauterino (DIU), no encontramos ninguna relación en nuestro estudio.30,38 Es necesario resaltar las asociaciones de infección persistente de algunos de estos microorganismos con el desarrollo de CCU o por su carácter subrogante.13-15,39,40 Así, se ha reportado recientemente un proceso infeccioso desconocido causante de ITU que podría estar comprometido íntimamente con vaginosis.41
Dentro de otros hallazgos no neoplásicos reportados resaltamos el amplio porcentaje de MET escamosa 21 % (tabla 2), relacionada con la restauración del epitelio cérvicouterino, iniciándose con el desequilibrio acido-base, permitiendo la colonización de residentes y la presentación microorganismos patógenos.42,43 Es habitual el reporte de INF (de leve a severo) relacionado con procesos inflamatorios inespecíficos o secundarios a infecciones, con DIU, presencia de ectopia y SIL, lesiones que podrían manifestarse de manera temprana por la presencia de células inflamatorias en la citología.44 En esta investigación se encontraron 3 (0,01 %) muestras asociadas con DIU, además el porcentaje es minúsculo, ya que la contracepción ha sido superado por la modernización de la técnicas de uso contraceptivo. Se han identificado 4,77 % (1297 muestras) de Atrofia e INF (tabla 2) muy relacionados con el grado de ataque bacteriano, cambios biológicos hormonales normales o inflamación crónica, los cuales someten la matriz uterina.45 Los reportes de hallazgos inflamatorios y/o reactivos están muy asociados a SIL,46,47 esto puede relacionarse con el concepto de que los tejidos que son sometidos con más frecuencia a la infección, inflamación y otros estímulos traumáticos puede ser más predispuestos a la infección por HR-HPV, por que los cambios se producen con mayor frecuencia en los tejidos traumatizados sometidos a reparación.12
]]> Por otro lado, los porcentajes de anormalidades cérvico-uterinas coinciden con reportes previos, sin embargo, la prevalencia se incrementó en 2,39 % (4,11 % para el 2013).4 El 37 % de resultados fueron para ASC y AGS, 59 % correspondieron a LSIL, 1,2 % a HSIL, 2 % a SCC y 0,8 % a AC, siendo el grupo etario Adultos (18-64 años) el que presentó mayor tasa de alteraciones cérvico-uterinas 86,3 % (4076 muestras) (tabla 1). Aunque en un inicio se asoció el HSV como posible participante del desencadenamiento del CCU, hoy en día es innegable la relación del HPV no solo con el CCU, sino con otros microorganismos subrogantes y procesos no neoplásicos previos como indicadores de infección y de un estado preinvasivo.7,8,12,16,17,44,47-49Según algunos reportes la seguridad del Pap test convencional tiene una razón de verosimilitud (LR) positiva y negativa de 0 y 0,7, respectivamente. Es de notar que el método posee una buena especificidad (100 %), empero no muestra un valor de verosimilitud negativo realmente bajo, lo que podría dar resultados falsos negativos.50 En ese sentido, en el presente estudio determinamos LR> 10 lo cual señala amplios incrementos de determinar la patología en pacientes enfermos, siendo esta la probabilidad posprueba (probabilidad estimada de que el paciente presente CCU después de realizar e interpretar la prueba Pap) mayor que la probabilidad pre-prueba (diagnóstico clínico). La prueba Pap ha sido la prueba de referencia para la detección del CCU en todo el mundo. Esta estrategia se ha usado eficazmente en países con alto grado de desarrollo, pese a que sus resultados no son óptimos por su baja sensibilidad, limitación que se ha equivalido con la realización frecuente del test, la presencia de sistemas sanitarios sólidos de seguimiento de las mujeres con alteraciones cérvico-uterinas y terapias adecuadas.51 Ninguna de estas medidas es aplicada totalmente en los países con bajo grado de desarrollo donde el bajo sostenimiento económico, epidemiológico, sanitario y social impide que muchas mujeres, sus familias y comunidades combatan la enfermedad.
Finalmente, el reporte de hallazgos no neoplásicos resulta útil dentro de la citología cérvico-uterina por brindar nuevos conocimientos sobre procesos biológicos-infecciosos relevantes para el paciente y para la citomorfología en general.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores no declaran conflictos de intereses.
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Recibido: 20 de agosto de 2015.
Aprobado: 30 de septiembre de 2015.
Jeel Moya-Salazar. Facultad de Ciencias y Filosofía. Universidad Peruana Cayetano Heredia. Lima, Perú.
Correo electrónico: jeel.moya.s@upch.pe
