Decriptores DeCS: INFECCIONES BACTERIANAS; ANTIBIOTICOS LACTAMICOS/farmacología; CARBAPENEMOS/farmacología; AGENTES ANTIINFECCIOSOS DE QUINOLONA/farmacología; ANTIBIOTICOS MACROLIDOS/farmacología; CEFALOSPORINAS/farmacología.
En la actualidad existe la presencia de una amplia y variada gama de antimicrobianos. El arsenal terapéutico disponible hace algunas décadas atrás se limitaba a las penicilinas, cefalosporinas de 1ra. generación, aminoglucósidos, sulfamidas, eritromicina, cloranfenicol y tetraciclinas.
A mediado de la década del 80, comenzaron a incorporarse nuevas moléculas, unas de nueva síntesis y otras por modificación de las ya existentes, tendencia que ha continuado y probablemente seguirá en el futuro.
Esta situación facilita el empleo de la terapéutica antiinfecciosa pero, a su vez, tiene consecuencias negativas como: el aumentar la confusión en el prescriptor, la aparición y diseminación de microorganismos cada vez más resistentes y el encarecimiento de la asistencia médica.
La existencia de estas ventajas e inconvenientes obligan al médico de asistencia a una actualización permanente en el conocimiento del manejo de este importante grupo farmacológico.1-4
Betalactámicos: cefalosporinas, penemos e inhibidores de las bectalacmasas ]]>
Los bectalactámicos constituyen un amplio grupo de antimicrobianos cuyo número tiende a elevarse considerablemente, dada la gran cantidad de ellos actualmente en proceso de investigación y las enormes posibilidades químicas de modificación que ofrece la molécula.Las cefalosporinas y los penemos son los 2 componentes de esta familia que están siendo más intensamente estudiados. Los nuevos penemos y cefalosporinas en estudio poseen mayor actividad contra microorganismos resistentes como la Pseudoma aeruginosa, el Staphilococcus aureus resistente la meticilina, los estreptococos resistentes a las penicilinas y los enterococos. También están en fase de obtención otros inhibidores de las betalactamasas que incluyen los de las cefalosporinasas y metalobetalactamasas que hidrolizan penemos y cefalosporinas.5-10
La cefodizima, una molécula de las cefalosporinas de 3ra. generación, puede ser un buen candidato como precursor de fármacos antiinfecciosos con función sobre el sistema de defensa corporal agentes antimicrobianos modificadores de la respuesta inmune. Este aminotiazolil se considera el precursor de un nuevo grupo de fármacos y actualmente parece ser la única molécula con actividad antimicrobiana que altera el sistema inmunitario específico/inespecífico de múltiples formas: por activación de la función de los macrófagos y por incremento de la actividad fagocítica y del índice de destrucción bacteriano. La estructura química responsable de esta actividad se ha identificado como el radical tiotiazolil unido a la posición 3 del anillo cefémico (fig.1).11,12
Fig. 1. Estructuras nucleares de cefalosporinas, cefamicinas y penemos. Estructura química responsable de la intensificación de la respuesta inmune en la cefodizima.
La cefepima y la cefpiroma son cefalosporinas llamadas de 4ta. generación, su diferencia con las de 3ra. generación radica en ser más estables a la hidrólisis de muchas de las betalactamasas e inducen débilmente las enzimas de esa índole. De este modo actúan contra muchas enterobacterias resistentes a otras cefalosporinas, pero siguen siendo sensibles a otras, que expresan betalactamasas mediadas por plásmidos de espectro extendido. El espectro antibacteriano de estos 2 antimicrobianos es similar al de las cefalosporinas de 3ra. generación, pero con las siguientes particularidades: mayor actividad in vitro que cefotaxima contra bacterias gramnegativas fotoespecíficas (H. influenzae, N. gonorreae y N. meningitidis), acción similar a ceftazidima contra P. aeruginosa, pero menor contra otras especies de Pseudomonas. La actividad contra otros microorganismos es similar a cefotoxima. Sus propiedades farmacocinéticas son similares a las cefalosporinas de 3ra. generación.5,13,14
Los penemos, se caracterizan por presentar un anillo pentacíclico no saturado de conformación variable unido al anillo betalactámico, cuentan con una cadena lateral de hidroxietilo unida al carbono 6 del anillo betalactámico.5,15 Se subdividen en familias de acuerdo con la presencia de un átomo de azufre, oxígeno o carbono en la posición 1 del pentaciclo: sulfopenemos, oxapenemos o carbapenemos, y estos últimos son los de mayor relevancia clínica15 (fig.1).
Los carbapenemos son antibióticos de origen natural, que se obtienen de diferentes especies de estreptomyces, aunque en la actualidad se sintetizan en laboratorio. Se caracterizan por poseer una elevada eficacia contra microorganismos grampo-sitivos y estabilidad frente a las betalactamasas. El primer carbapenemo que se sintetizó fue la tienamicina, caracterizada por un amplio espectro de acción y resistencia a betalactamasas y que ejerce también una acción inhibidora sobre estas enzimas. La tienamicina es muy inestable químicamente, lo que impide su uso clínico en soluciones, desventaja que originó estudios encaminados a estabilizar la molécula del antibiótico y condujo al descubrimiento por Leanza y otros del formimidoil-tienamicina, conocido por imipenem, una amida cristalina que se mantiene estable en soluciones y en estado sólido.5,15,16
El imipenem es el antimicrobiano con mayor espectro que se conoce, es capaz de actuar contra cocos y bacilos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios, de importancia clínica. Son resistentes: P. maltrophilia, Flavobacterium, Chlamydia, Mycoplasmas, Mycobacterium, Enterococo faecium y E. faecalis resistentes a ampicilina, puede aparecer resistencia adquirida a P. aeruginosa, Estafilococo Coagulasa Negativa, eromona hidrophila y B. fragilis e induce la aparición de betalactamasas en especies de Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudo-mona y otras bacterias. No es absorbido por vía oral. La distribución hacia tejidos y líquidos corporales es extensa y atraviesa la barrera hematoencefálica. Se hidroliza por una dipeptidasa renal (dihidropeptidasa I) y la formación de metabolitos causa nefrotoxicidad. Para superar este inconveniente se administra la cilastatina, un inhibidor muy selectivo de la dihidropeptidasa I. Como resultado de la unión de estos compuestos se logra un bloqueo del metabolismo renal del antimicrobiano, aumentan sus concentraciones terapéuticas y disminuye su nefrotoxicidad. El medicamento ha sido utilizado con efectividad en diversas afecciones, pero su principal indicación se reserva para las infecciones graves hospitalarias provocadas por microorganismos multirresistentes. El costo del tratamiento es muy alto.5,12,15-19
El meropenem es un carbapenemo con igual espectro de acción que el imipenem, aunque con mayor potencia sobre gramnegativos, sin embargo, su actividad contra bacterias grampositivas y hemófilos es menor. Ambos compuestos se comportan de forma similar frente a anaerobios. Existe resistencia cruzada entre el imipenem y el meropenem. Este último tiene acción sinérgica con la gentamicina y la vancomicina contra P. aeruginosa y estafilococos, respectivamente. Se muestra bastante estable en relación con la dihidropeptidasa renal, por lo que no necesita ser empleado junto a la cilastatina. En otros aspectos farmacocinéticos es bastante similar al imipenem. La experiencia existente con este compuesto es menor que con el imipenem.5,15,18
El panipenem posee un espectro comparable al imipenem, es nefrotóxico y debe ser administrado con una sustancia llamada betamipron, reductora de su nefrotoxicidad debido a la disminución de su metabolismo por la dihidropeptidasa I.15 ]]>
Los laboratorios Lederle en Japón han registrado un nuevo carbapenemo con el código LJC 10,627 ó L-627 o biapenem que muestra una mayor actividad que el imipenem contra enterobacterias y P. aeruginosa, pero menor acción contra microorganismos grampositivos. Este compuesto es resistente a las bectalactamasas de origen plasmidial. El biapenem es susceptible a la acción de la dehidropeptidasa renal y para ser utilizado debe adicionársele un inhibidor de la enzima.13,15,18,19Los sulfopenemos fueron subvalorados por su escasa potencia antimicrobiana hasta 1983, fecha en que Franceshi y otros sintetizaron una nueva variante del grupo denominada FCE 22101, con mayor resistencia a betalactamasas, amplio espectro y poder bactericida. El FCE 22101 o ritipenem se caracteriza por presentar un amplio espectro de acción sobre la mayoría de las bacterias grampositivas y gramnegativas, aerobias y anaerobias. No tiene acción contra pseudomonas y enterococos. Es bastante estable frente a las betalactamasas y se metaboliza en el riñón por las dihidropeptidasas. No se absorbe por vía oral, aunque para posibilitarlo se ha sintetizado un éster, el acetoximetiléster o FCE 22891 conocido como ritipenem acoxil, que se comporta como una prodroga.15
Las carpetimicinas, las aspareno-micinas y los ácidos olivánicos son carbapenemos con propiedades inhibitorias sobre las betalactamasas. Los 2 primeros tienen acción antimicrobiana e inhibidora de las betalactamasas así como acción sinérgica con penicilinas y cefalosporinas contra bacterias resistentes productoras de enzimas. No actúan contra las pseudomonas, pero pueden potenciar el efecto de la carbenicilina contra estos microorganismos. Se encuentran en fase de estudios clínicos. Los ácidos olivánicos poseen poca actividad antimicrobiana, pero tienen la propiedad de inhibir las betalactamasas, aunque no tan desarrollada como la de otros compuestos betalactámicos (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam).15,10-22
Los agentes antimicrobianos del tipo de las quinolonas o relacionados con ellas se comercializaron mucho antes de que se dilucidara la base molecular de su acción en términos de inhibición de la ADN girasa.
La ADN girasa es una enzima esencial, perteneciente a la clase de enzimas topoisomerasas. Este grupo de enzimas se encuentra en procariotas y eucariotas. Las nuevas fluorquinolonas actúan selecti-vamente sobre las protoisomerasas procariotas, en particular la ADN girasa, y también sobre la topoisomerasa IV, un homólogo de la ADN girasa, aunque su acción sobre esta última ha sido menos estudiada.23,24,31
Un nuevo grupo de inhibidores de la ADN girasa y probablemente de la topoisomerasa IV, las 2 piridonas, fueron presentadas en la XXXIV Conferencia Interdisciplinaria sobre Agentes Antimicrobianos y Quimioterápicos, celebrada en Florida en 1994. Estas 2 piridonas se relacionan con otras clases de inhibidores de la ADN girasa y al igual que las quinolonas son bactericidas. Los grupos carbonilos y carboxilos unidos al núcleo son necesarios para la actividad antigirasa de las quinolonas y se mantienen en las 2 piri-donas. Fluorinas y sustitutos de anillos cargados positivamente, unidos al núcleo, que son componentes de las fluorquinolonas más potentes, también son componentes de las 2 piridonas24 (fig.2).
El ABT 719 (llamado también A-86719.1), un compuesto de 2 piridonas, es notable por su amplitud de espectro y el sustancial aumento de su actividad frente a bacterias grampositivas y anaerobios, comparado con la ciprofloxacina. Así el ABT 719 demostró un aumento de 20 a 24 veces en la actividad in vitro frente a Staphylococcus aureus (incluidas ciertas cepas resistentes a meticilina y ciprofloxacina) enterococos (incluidas algunas cepas resistentes a la vancomicina, Streptococcus pyogennes y Bacteroides fragilis. El ABT 719 retuvo la intensa actividad frente a patógenos gramnegativos, característica de las fluorquinolonas actuales, aunque se mostró de 2 a 10 veces más activo frente a Escherichia coli, Kleibsiella pneumoniae y Pseudomona aeruginosa.24
Con las 2 piridonas se espera la obtención de nuevos inhibidores de la girasa, de amplio espectro frente a ciertos gérmenes grampositivos más resistentes. Este grupo de compuestos y otras fluorquinolonas que muestran actividad frente a bacterias gramposotivas y anaerobias están en proceso de estudio. Los próximos pasos en la evaluación de estos fármacos serán analizar su tolerancia y demostrar su eficacia clínica en seres humanos.24
Los nuevos macrólidos presentan ciertas ventajas y desventajas con respecto a la droga patrón del grupo, la eritromicina. Entre las ventajas pueden mencionarse: sus moléculas más estables en pH ácido, por lo cual el jugo gástrico las inactiva menos; tienen una mayor tolerabilidad digestiva; no interfieren el metabolismo de la teofilina; poseen menor hepatoxicidad y muchos ofrecen mejores pautas de dosificación. En cuanto a los inconvenientes de los nuevos macrólidos se mencionan su alto precio; el retraso de su absorción, si se administran con alimentos (excepto midecamicina) y que con excepción de la azitromicina y la claritromicina, no superan el espectro de acción de la eritromicina.7,32,34-39
La claritromicina es 4 veces más potente que la azitromicina, pero esta última compensa esta característica con su mayor penetración intracelular. Estos 2 anti-microbianos poseen mayor actividad contra H. influenzae, Micobacterium avium y otros tipos de micobacterium no tuberculosos, excepto el M. simiae; aunque puede aparecer resistencia en estos patógenos.7,30,32,40,41
En la actualidad, el lugar de los nuevos macrólidos está por definir, especialmente como sustitutos de la eritromicina o tratamiento de las micobacteriosis.7,30,32
La necesidad de obtener nuevos antimicrobianos ha conllevado al estudio de otras sustancias del llamado grupo de antibióticos MLS (macrólidos, licosaminas y estreptograminas) y por ello nuevos fármacos con mayores posibilidades antibacterianas se encuentran en fase de síntesis y estudio.
El RP59500 es una estreptogramina inyectable que se compone de estreptogramina A (dalfopristina) y estreptogramina b (quinupristina) en proporción de 70: 30. Ambos componentes se unen al 23 S RNA de la subunidad ribosómica 50 S y de forma sinérgica inhiben la síntesis de proteínas. Este fármaco es bactericida; no induce la metilasa responsable de la resistencia al MLS; es activo contra muy diversas bacterias grampositivas; y muchos microorganismos resistentes a la eritromicina son sensibles in vitro al RP59500. El compuesto puede ser eficaz en infecciones por cepas de estafilococos, neumococos y enterococos multirresistentes además posee una actividad comparable a la vancomicina frente a S. aureus resistente a la meticilina.32
Las glicilglicinas son antibióticos derivados de las tetraciclinas. De este grupo hay 2 compuestos en estudio: CL 329.998 y CL 331.002 derivados de N, N-dimetilgliciamido de la aminociclina y de 6-dimetil-6 desoxitetraciclina, respectivamente. Sus espectros de acción son similares a los de las tetraciclinas, incluidos aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos; pero su potencia es mayor y poseen actividad frente a algunos microorganismos resistentes a ellos. Si se logra su introducción en la clínica podrán ser útiles contra cepas de estafilococos y neumococos multirresistentes y cepas de enterococos resistentes a la vancomicina.32
Existe en investigaciones o en uso una amplia variedad de moléculas que son una muestra importante del progreso científico en el área de la farmacología y la terapéutica antimicrobianas. Sin embargo, son consecuencia directa de la competencia existente entre los microorganismos patógenos capaces de desarrollar diferentes mecanismos de resistencia y del desarrollo de nuevos fármacos destinados a eludirlas.
Un uso irracional de los antimi-crobianos y su repercusión sobre la ecología bacteriana del hospital, son los mejores aliados que tienen los gérmenes patógenos en esa lucha. Por consiguiente, sólo un uso juicioso de este tipo de fármaco va a permitir seguir afrontando ese reto en el futuro. Al problema de la aparición de gérmenes cada vez más resistentes se le adicionó el hecho de que los nuevos antimicrobianos son muy costosos y constituyen una de las mayores fuentes de gasto hospitalario, por lo que su uso muchas veces es privativo de las clases privilegiadas y de países industrializados.
Subject headings: BACTERIAL INFECTIONS; ANTIBIOTICS, LACTAM/pharmacology; CARBAPENEMOS/pharmacology; ANTI-INFECIVE AGENTS, QUINOLONE/pharmacology; ANTIBIOTICS, MACROLIDE/pharmacology; CEPHALOSPORINS/pharmacology.
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