0138-6557 0138-6557 S0138-65571999000100009 Cuba 00 04 1999 00 04 1999 28 1 55 66

Instituto Superior de Medicina Militar Dr. "Luis Díaz Soto"

Metabolismo e inmunología en los traumatismos

Tte. Cor. Lázaro E. Alfonso Alfonso,1 My. Constantino L. Noda Sardiñas,2 My. Margarita L. Reyes Martínez3 y My. Mireida Rodríguez Acosta4

Resumen

Los traumatismos constituyen una afección grave e invalidante que en Cuba cobraron 5 450 fallecidos en 1997, la mayoría en sepsis generalizada y fallo orgánico multisistémico, la causa más común de muerte en estos pacientes, a pesar de los progresos en la antibioticoterapia y en las técnicas anestésicas y de reanimación. Motivado por esto se realizó una revisión de las alteraciones fisiológicas que estos producen, haciendo énfasis en su efecto inmunodepresor, diferenciando la respuesta inflamatoria al trauma de que se ha dado a llamar, en los pacientes más severos respuesta inmunohumoral hiperintensa y descontrolada o respuesta inflamatoria maligna. Se expuso el papel que desempeñan los mediadores de la inflamación en la misma, así como las formas de combatir la inmunodepresión. Se concluyó que la disminución de la respuesta inmune depués de traumatismo puede ser medida, prevenida y corregida o al menos modificada con medicamentos y apoyo nutricional suplementario.

Descriptores DeCS: HERIDAS Y LESIONES/inmunología; HERIDAS Y LESIONES/metabolismo.

En el mundo, hoy día, por cada 1 millón de personas, aproximadamente 1 000 sufren traumatismos severos en un momento de sus vidas. Ésta es la primera causa de muerte entre 1 y 49 años de edad y constituye la cuarta causa de mortalidad global.1

En Cuba fallecieron por accidentes 5 673 personas en 1996 y 5 450 en 1997, para una tasa de 51,6 y 49,4 por 100 000 habitantes respectivamente.2

En Estados Unidos de América los traumatismos en personas entre 1 y 34 años de edad son responsables de más muertes que todas las enfermedades juntas.1

Algunos autores plantean que el 50 % de los traumatizados fallecen en la primera hora, el 30 % entre 1 y 4 h y el 20 % restante alcanza a recibir tratamiento en un centro hospitalario y requieren semanas de hospitalización. La sepsis constituye el problema primario en éstos y la inmunodepresión la precede.1,3,4

Después de traumatismos severos se produce depresión de las funciones inmunitarias y aumento en la susceptibilidad a las infecciones; a pesar de los progresos en la profilaxis y en los tratamientos modernos basados en antibióticos, con gran frecuencia ocurren después de traumatismos mayores, sepsis locales y generalizadas y fallo orgánico multisistémico, que es la causa más frecuente de muerte en estos pacientes. Al hacer estas consideraciones los autores se dieron a la tarea de realizar la presente revisión con la seguridad de lo novedoso y polémico del tema que se trata.

En esta revisión los autores analizaron la literatura recogida entre los años 1986 y 1997.

Antecedentes y evolución de la respuesta neuro-endocrino-inmunológica

En la década de los 30, en Inglaterra, D.P. Cuthbertson describió la respuesta neuroendocrina al traumatismo en una fase inicial de 72 h de duración cuyos mediadores principales son las catecolaminas, y en una segunda fase, que consiste en un estado hipermetabólico prolongado durante 7 d o más, cuyos mediadores son la insulina, la STH y los corticosteroides.5

Mas recientemente los trabajos muestran que los pacientes traumatizados están sometidos a estrés de múltiples causas que provocan alteraciones de los linfocitos T, de los linfocitos B y de las respuestas a las citocinas. Actualmente se estudia la interacción entre los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico, concatenados mediante un complejo grupo de acontecimientos que incluyen el hipotálamo, la hipófisis, el sistema simpático, las glándulas suprarrenales y la glándula tiroides como elementos fundamentales.5-9

Respuesta inflamatoria y secreción de mediadores

El traumatismo produce en el paciente más de 200 mediadores, que pueden clasificarse en hormonales (catecolaminas, glucocorticoides,...), peptídicos (interleucinas-IL-1...IL-13, factor de necrosis tumoral-FNT, interferones,...) y lipídicos (leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos,...).6-8,10 Esta relación sólo constituye una muestra de los más conocidos, ya que muchos están en estudio. Algunos investigadores plantean que se activa primariamente el FNT, otros consideran que el detonador es la IL-1. Estos procesos constituyen la respuesta inflamatoria normal al traumatismo que se caracteriza por ser restringida y localizada, así como por eliminar el tejido dañado y los gérmenes, pero cuando el traumatismo excede la capacidad de respuesta del organismo, este proceso se convierte en generalizado y autodestructivo, con producción de mediadores de manera anárquica, en cantidad exagerada y por un tiempo demasiado prolongado. Aparece entonces la llamada respuesta inmuno-humoral, hiperintensa y descontrolada (inflamación maligna), que provoca daño orgánico progresivo, insuficiencia y fallo orgánico multisistémico, con la consecuente disminución de los factores del sistema inmunológico lo que se traduce como inmunodepresión.5,6,11

La respuesta inflamatoria maligna que se desencadena después de traumatismos severos trae consigo una serie de eventos lesivos para el organismo, entre los cuales se puede citar la liberación exagerada de radicales libres como uno de los más importantes(fig.1).3,5,6,12 ]]> Figura 1

Fig. 1. Producción de radicales libres postraumatismos .

Otro de los factores que se invocan como productor de inmunodepresión después de traumatismos severos es la translocación bacteriana provocada por daño en la barrera de la mucosa intestinal, cambios en la flora y desuso de este órgano con atrofia de sus vellosidades. Como consecuencia de ello se produce absorción de ácido clorhídrico, sales biliares, bacterias, enzimas, endotoxinas y exotoxinas.6,13-15

Entre los mediadores peptídicos se encuentran las interleucinas representadas por las abreviaturas IL-1 ... IL-13. Estas recibieron sus nombres por primera vez en 1981 y originalmente se definieron como moléculas elaboradas por los leucocitos. Sus principales dianas son los linfocitos T, los linfocitos B, los fibroblastos y el endotelio vascular.6,8,16-22

Una de las citocinas más conocidas es la interleucina-1 (IL-1), pirógeno endógeno que produce fiebre, mialgias y toma del estado general entre otros muchos efectos (fig.2).3,6,19,23

Figura 2
Fig. 2. Actividad de la interleucina-1.

La interleucina-2 desempeña un importante papel en la respuesta a los traumatismos, es producida por los linfocitos T-cooperadores, estimula la cicatrización por medio de la activación de los fibroblastos y activa los monocitos (fig.3).3,6,19,23

Figura 3
Fig. 3. Actividad de la interleucina-2.
]]> A continuación se presentan algunas consideraciones acerca de otras citocinas:

Interleucina-3(IL-3). Estimula a los macrófagos para fagocitar hongos como la candida albicans y el crecimiento de todas las líneas hematopoyéticas.6,23

Interleucina-4 (IL-4). Es producida por los linfocitos T, estimula los macrófagos para producir factor de necrosis tumoral y la producción de inmunoglobulinas G y E.6,23

Interleucina-5 (IL-5). Aumenta la producción de linfocitos B por lo que incrementa la elaboración de anticuerpos, es activadora de los eosinófilos.6,23

Interleucina-6 (IL-6). Se considera un segundo mediador de los efectos de la IL-1, se eleva especialmente en traumatismos y hemorragias. Actúa sobre la mayoría de las células pero en particular sobre los linfocitos B aumentando la producción de anticuerpos.6,18,19,23

El factor de necrosis tumoral (FNT) es producido por los macrófagos, se eleva especialmente en los traumatismos y hemorragias y produce efectos similares a la IL-1, IL-2 e IL-6.6,8,16,23

En múltiples estudios se relacionan las citocinas con los estados de sepsis, shock séptico, fallo orgánico multisistémico y los traumatismos.3,10,16,19,20

Los interferones se dividen en 3 grupos: el interferón alfa, el mayor, con 20 variantes; el interferón beta, elaborado por los fibroblastos y el interferón gamma, una sola proteína elaborada por los linfocitos T y linfocitos granulares grandes (LGG).23

Una representación importante de los mediadores lipídicos se encuentra en la cascada metabólica del ácido araquidónico, proveniente del ácido linoleico de la dieta (aceites vegetales) o posterior a un traumatismo por la acción de la fosfolipasa sobre los fosfolípidos. Por medio de las enzimas lipooxigenasa y ciclooxigenasa, este ácido da paso a la formación de leucotrienos, prostaglandinas y tromboxanos, mediadores con reconocidos efectos nocivos.6,7,24-27

La interacción de varios factores con células inmunoefectoras ocasiona reacciones adversas, desencadenadas en parte por una excesiva producción de mediadores de la inflamación, entre ellos, los leucotrienos de 4 series (LTB-4, LTC-4, LTD-4, LTE-4) y las principales citocinas.7,24,27 ]]> Los leucotrienos de 4 series son el producto de la acción de la 5-lipooxigenasa sobre el ácido araquidónico, un ácido omega-6. En contraste los leucotrienos de 5 series son originados por el metabolismo del ácido eicosapentanoico (EPA), el ácido graso omega-3, de ahí el papel inmunomodulador de estos últimos, muy abundantes en los aceites de pescado.6,7,24,27

Las prostaglandinas son derivados del ácido araquidónico mediante la ciclooxigenasa y aumentan en el trauma, sobre todo las prostaglandinas E-2 (PGE-2), que regulan la producción de interleucinas, en especial la IL-1, la IL-2 y el FNT.6,24,27,28

Los tromboxanos son productos del metabolismo del ácido araquidónico por vía de la ciclooxigenasa con marcados efectos adversos en los pacientes traumatizados severos y con una estrecha relación con las infecciones.26

Teniendo en cuenta los conocimientos acumulados por los autores se reafirma que los traumatismos producen en los lesionados un elevado número de mediadores dentro de los cuales las citocinas desempeñan un papel fundamental como detonantes de la respuesta inflamatoria, en los componentes esenciales de la inflamación maligna, y en los eventos nocivos asociados con ella.

Inmunidad y traumatismos

Las defensas del organismo ante un agente extraño son físicas como las barreras de la piel y las mucosas, y bioquímicas como las lisozimas y las secreciones de las glándulas sebáceas. A ello se suma la respuesta inmunitaria que puede ser adaptativa o innata: la respuesta adaptativa tiene memoria y está mediada por los linfocitos T y B, la respuesta innata no es específica y está mediada por las células fagocíticas.29

La inmunidad puede ser dividida en celular y humoral. La inmunidad mediada por células está compuesta por los linfocitos T, los linfocitos B, las subpoblaciones linfocitarias (linfocitos T-cooperadores, linfocitos T-citotóxicos), las células fagocíticas (macrófagos, neutrófilos y eosinófilos) y las células auxiliares. La inmunidad humoral está integrada por un gran número de sustancias entre las cuales se encuentran las inmunoglobulinas G, M, A, D y E y los factores del complemento.30-32

En numerosos estudios se demuestra depresión de la inmunidad celular, humoral o ambas, después de traumatismos o hemorragias:

Parece cada vez más evidente el papel inmunodepresor de los traumatismos, en este sentido se pueden mencionar una serie de argumentos: Los autores del presente trabajo durante varios años de reflexión y estudios sobre el comportamiento del sistema inmunológico en los pacientes traumatizados y su relación con índices predictivos que cuantifican la envergadura de las lesiones, arribaron a consideraciones que, en su esencia, son muy similares a las de los trabajos que se mencionaron anteriormente: El traumatismo inmunodeprime al paciente que lo recibe y esta disminución de los componentes del sistema inmunológico está en relación directa con la severidad de las lesiones. El médico puede conocer la intensidad y tipo de depresión inmunológica y tomar las medidas pertinentes para tratarla incluso de manera profiláctica.

Medidas a tomar para tratar la inmunodepresión después de traumatismos

Existe un número de medicamentos con efectos inmunomodulares,39 pero su estudio rebasa las fronteras de este trabajo, solamente se tratarán aspectos fundamentales sobre la nutrición, piedra angular en la restauración del sistema inmunológico en los traumatizados.

El crédito de la primera inyección por vía endovenosa de líquidos pertenece a Wren en 1656, quien infundió cerveza inglesa, vino y opio a perros por esa vía, para esto utilizó un ingenioso dispositivo constituido por una pluma de ganso acoplada a una vejiga de cerdo (Dudrick SJ. Inicios de la nutrición artificial y expectativas para el futuro. IV Congreso Latinoamericano de Alimentación Parenteral y Enteral -Conferencia-, Morelia, Michoacán, 1993).

La nutrición enteral precoz puede ser utilizada en la mayoría de los pacientes ya que el ileo secundario a laparotomía y peritonitis es predominantemente gástrico y colónico, mediante la utilización de una sonda gastrointestinal o una yeyu-nostomía.6

Nutrir por vía enteral a un paciente traumatizado lo más precozmente posible siempre que no existan contraindicaciones absolutas aporta múltiples ventajas:

La experiencia de los autores los llevaron a considerar que la nutrición, sobre todo por vía enteral, combinada con ciertas drogas inmunomoduladoras, aplicadas antes del desarrollo de las sepsis pudiera constituir la clave del éxito en la terapéutica inmunológica de los pacientes traumatizados severos.

En la literatura se recogen algunos nutrientes que por su poder inmunomodulador constituyen elementos importantes en la alimentación del paciente traumatizado, como la glutamina, la arginina, algunos ácidos grasos y los nucleótidos.

La glutamina es el aminoácido más abundante en el plasma (20 %), tiene efecto anabólico, participa en la biosíntesis del DNA y el RNA, estimula la gluconeogénesis hepática y conserva la integridad de la mucosa intestinal (fig.4)27,40-42

Figura 4
FIG.4. Metabolismo y actividad de la glutamina.
]]> La arginina mejora la respuesta inmunitaria, participa en la biosíntesis de proteínas, estimula la hipófisis para liberar TSH, estimula las glándulas suprarrenales para la liberación de hormonas y tiene efecto timotrófico mejorando la respuesta del linfocito T (fig.5).27,41-43
Figura 5
FIG.5. Metabolismo y actividad de la arginina.

Los ácidos grasos de cadena corta como el acetato, butirato y propionato se producen en el colon y aparato gastrointestinal, constituyen fuente de energía para las células intestinales, promueven el crecimiento de la mucosa intestinal, aumentan la circulación del colon, estimulan la cicatrización de las heridas y disminuyen la translocación bacteriana.42

Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6. Los aceites vegetales son degradados a ácido linoleico y éste a ácidos grasos omega-6 que aumentan la producción de los metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), y con ello las concentraciones de radicales libres y la producción de IL-1 y FNT. Provocan atascamiento del sistema retículo-endotelial. Los aceites de pescado son ricos en ácido linolénico, que se degrada en ácidos grasos omega-3, disminuyen las concentraciones de IL-1, IL-6, FNT, PGE-2 y no producen atascamiento del sistema retículo-endotelial, desempeñando así su papel inmunomodulador. En la actualidad existen mezclas del 50 % de ácido graso omega-3 y 50 % de ácido graso omega-6.24,27,41-43

Los nucleótidos están formados por un ácido fosfórico más purina o pirimidina más pentosa más ribosa o desoxirribosa y son precursores del DNA, RNA y ATP, para aumentar así la síntesis de proteínas. Actúan como coenzimas y son vitales para mantener la inmunidad celular por ser mediadores para la proliferación de los linfocitos T.27,42,43

Los autores del presente estudio concuerdan con los criterios expuestos en cuanto al papel inmunomodulador de los nutrimentos mencionados. Sus propias experiencias al utilizar el IMPACT, que contiene entre otros elementos L-arginina, ácido graso omega-3 y nucleótidos, en múltiples traumatizados complejos con resultados altamente satisfactorios avala este nutriente.

Muchos de los aspectos que fueron tratados en el desarrollo del trabajo son aún controversiales y se encuentran en estudio en la actualidad, por lo que se puede afirmar que el metabolismo y la inmunidad en los traumatismos constituyen para los estudiosos un campo verdaderamente promisorio, en el cual aún queda mucho por investigar.

Conclusiones