Coinfección con los virus VIH-VHC y su evolución clínico-inmunológica

^IEspecialista de II Grado en Nefrología. Máster en Enfermedades Infecciosas Y Tropicales. Instructor. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana. Cuba.
^IIEspecialista de II Grado en Medicina Interna. Doctor en Ciencias Médicas. Máster en Enfermedades Infecciosas y Tropicales. Profesor Auxiliar. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana. Cuba.
^IIIEspecialista de II Grado en Nefrología. Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana. Cuba.
^IVEspecialista de I Grado en Higiene y Epidemiología. Asistente. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana. Cuba.
^VEspecialista de I Grado en Neumotisiología. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana. Cuba.

OBJETIVO: Determinar la evolución clínico-inmunológica de pacientes coinfectados con los virus VIH-VHC, atendidos en el Instituto de Medicina Tropical "Dr. Pedro Kourí", entre los años 2002-2006.
MÉTODOS: Se realizó un estudio de cohorte prospectivo donde fueron incluidos 170 pacientes: 40 coinfectados con los virus VIH-VHC (expuestos) y 130 infectados con el VIH (no expuestos).
RESULTADOS: La edad media fue de 33,4 años (34,1 años en los pacientes expuestos y 33,4 en los no expuestos). Predominaron el sexo masculino y el color blanco de la piel (143: 84,1 % y 94: 55,3 %, respectivamente). Los niveles de transaminasas glutámicooxalacética (TGO), glutámico-pirúvica (TGP) y deshidrogenasa láctica (LDH) fueron más elevados en los pacientes coinfectados (p<0,05) que en los monoinfectados. El tiempo medio de diagnóstico del VIH se relacionó de manera significativa con el diagnóstico de VHC y con el SIDA. Hubo menos casos con conteo de CD4⁺ por debajo de 200 cel/mm³ en los expuestos que en los no expuestos y no existieron diferencias significativas cuando se compararon los grupos según los niveles de CD4⁺ mayores de 200 cel/mm³. No hubo diferencias significativas entre los valores medios de CD4⁺ según el tiempo de diagnóstico del VIH entre ambos grupos de pacientes.
CONCLUSIONES: El daño tisular reflejado por un aumento del nivel de transaminasas (TGO y TGP) y de deshidrogenasa láctica (LDH) es más elevado en los pacientes infectados con HVC, y la coinfección por el VHC no se relaciona con un mayor deterioro inmunológico ni con un aumento de la frecuencia del SIDA.

Palabras clave: Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC), Coinfección VIH-VHC.

INTRODUCCIÓN

El 3 % de la población mundial (150 a 200 millones de personas) son portadores de hepatitis C (VHC) y representa una pandemia 4 a 5 veces más prevalente que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).² En Estados Unidos de Norteamérica el 4 % de la población general está también infectada por el VHC.^3,4-6

Es frecuente observar en la evolución de los pacientes infectados por el VIH, la coinfección con el VHC. En Europa, del 13 al 43 % de los infectados con el VIH presentan el VHC; en Francia es de 28 % y en Europa del Este la prevalencia de coinfección es también elevada.² Este fenómeno debe estar ligado, por una parte, a la alta tasa de usadores de drogas endovenosas en los países de Europa y a la misma vía de transmisión de estos virus.²

En África, a pesar de ser una de las regiones donde la prevalencia de infección con el VIH es más elevada, la coinfección con el VHC es baja. Este fenómeno puede ser explicado por la poca prevalencia del uso de drogas por vía endovenosa y porque la vía de transmisión sexual, en el caso de la infección por el VHC, no es tan importante como lo es para la infección con el VIH,² Aunque se reconoce la transmisión de VHC por práctica sexual desprotegida en hombres que tienen sexo con otros hombres.⁶

Hay datos que confirman que el VHC puede disminuir la proliferación de células T⁷ o aumentar la apoptosis de estas.⁸ Los pacientes con VHC expresan fas en células mononucleadas de sangre periférica y se han detectado de manera preferencial ARN-VHC en estas células fas positivas.⁹ esto puede sentar las bases para un efecto sinérgico entre el VHC y el VIH en las células CD4⁺ en términos de proliferación y apoptosis, lo que puede ayudar a explicar un efecto negativo de la infección por el VHC en la progresión de la infección por el VIH.

Por tanto, pudiera existir un efecto sinérgico del VIH y el VHC sobre las poblaciones de CD4⁺ y la carga viral del VIH, que son variables y predicen la evolución del paciente infectado con el VIH. No sería difícil suponer una peor evolución clínico - inmunológica entre los pacientes coinfectados.

La historia natural de la hepatitis C (VHC) en los pacientes coinfectados es menos benigna que en los no infectados por VIH; la progresión hacia esta enfermedad es más rápida y la recuperación espontánea es menos frecuente (5-10 vs. 15-35 %).^10,12,13

Sin embargo, existen resultados discordantes cuando se analiza la repercusión de la infección por el VHC en la historia natural de la infección por el VIH.^14,15 Muchos autores opinan que el VHC no repercute en la evolución de la infección por el VIH, a pesar de ser un virus que puede alojarse dentro de las células del sistema inmune, ser inmunomodulador y producir alteraciones sistémicas.^11,16-19 En un estudio de cohorte donde fueron incluidos 1 955 pacientes, no se encontró diferencia en cuanto al riesgo de llegar a la fase de SIDA o al riesgo de muerte.²⁰ El tratamiento antirretroviral no afectó los resultados.

Por otra parte, existen autores que confieren un efecto negativo al VHC sobre la evolución inmunológica de los pacientes infectados con el VIH. El mecanismo por el que lo logra no está claro, pero puede ser que la replicación del ácido ribonucleico (ARN) viral del VHC conlleve una activación generalizada del sistema inmune, asociada a una pobre supervivencia en pacientes con VIH positivo.²¹

Otra posible explicación es la menor compliance con el cumplimiento de la terapia antirretroviral (HAART) en los pacientes coinfectados, ya que este fenómeno es más frecuente en los consumidores de drogas endovenosas y constituyen la mayoría de los casos coinfectados.²⁶ En un estudio con 3 111 pacientes que iniciaron HAART, la infección por el VHC fue un factor de riesgo independiente para la progresión a la fase SIDA o a la muerte.²⁷

Hasta el momento no existe en Cuba un estudio donde se investigue la repercusión de la infección del VHC sobre la evolución inmunológica y la respuesta a la terapia en los pacientes con VIH/SIDA; por esto, se decidió realizar este estudio con el objetivo de caracterizar la evolución clínica inmunológica de los pacientes coinfectados con los VIH y VHC.

MÉTODOS

La investigación se desarrolló en el Instituto de Medicina Tropical "Dr. Pedro Kourí" entre los meses de septiembre del 2004 a septiembre 2006. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo, donde fueron incluidos 170 pacientes; entre ellos, 40 coinfectados con los virus VIH-VHC considerados como expuestos y 130 pacientes seropositivos solamente al VIH (monoinfectados), considerados como no expuestos.

Criterios de inclusión

Coinfectados con VIH-VHC: Se consideró como infección con VHC a los pacientes con dos determinaciones positivas a anticuerpos contra el VIH (Ac-HVC) y los pacientes no infectados con VHC, los que presentaron determinaciones negativas al Anti-VHC.

Criterios de exclusión

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB).

1. Pacientes con enfermedades crónicas debilitantes como diabetes mellitus, síndrome de mala absorción, enfermedades autoinmunes, cáncer a cualquier nivel, etcétera.
2. Pacientes tratados con terapia Ac-VHC.
3. Pacientes con mala adherencia al tratamiento antirretroviral (TARV).

Las determinaciones de laboratorios se realizaron con lactato deshidrogenasa líquida, según la IFCC en sistema Roche para equipo Hitachi 912. Para valorar la acción del VHC sobre el hígado se determinaron las transaminasas glutámicooxalacética (TGO: VN-0-38) y glutámico-pirúvica (TGP: VN-0-41). Para descartar la insuficiencia renal como causa de deterioro inmunológico se determinó creatinina sérica (Cs: VN-60-120) como índice de función renal. Se determinó la deshidrogenasa láctica (LDH: VN-135-214) para descartar procesos sistémicos con disfunción endotelial como el sarcoma de Kaposi.

El conteo de linfocitos T CD⁴ se realizó por citometría de flujo (citómetro de flujo FAC Scan, Bectron Dickinson). Se usó una técnica estándar para triple marcaje y los anticuerpos monoclonales anti CD3⁺, CD4⁺ y CD8⁺. Se siguieron los procedimientos de la casa comercial Bectron Dickinson.

variables clínicas

Se usó la fecha de confirmación del diagnóstico de infección por el VIH como punto de partida para determinar el tiempo de infección con el VIH en años, así como la fecha de confirmación de infección con el VHC como punto de partida para determinar el tiempo de infección con el VHC en años y de coinfección. Se determinó el diagnóstico de SIDA a partir de la fecha de su confirmación.

Técnica y procesamiento estadístico

Los datos fueron recogidos de las historias clínicas (HCl) y ubicados en hojas de cálculos Excel. El procesamiento estadístico se realizó mediante medidas de resumen de datos cualitativos y el empleo de proporciones y tasas. Se usaron resúmenes de datos cuantitativos con la aplicación de medidas de tendencia central. Para el análisis de variables categóricas se empleó el test de chi cuadrado de Pearson, y para los datos continuos la prueba de T para grupos independientes. Para considerar un resultado positivo se tomó un valor p<0,05. Se empleó el test de correlación de Spearman para prueba de correlación bilateral entre las diferentes variables y la presencia de HVC. Para esto se usó el sistema estadístico SPSS, versión 11,5 para Windows XP.

RESULTADOS

Al analizar las características generales de los grupos estudiados, no existieron diferencias en cuanto a la edad entre expuestos y no expuestos, con una media general de 33,4 años: 34,1 años en los pacientes coinfectados y 33,4 en los pacientes monoinfectados. La media general de creatinina sérica fue de 89,8 µmol/L y no hubo diferencias estadísticas entre ambos grupos, con cifras dentro de niveles normales.

La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima que marca fundamentalmente daño tisular. Cuando se analizaron sus valores se apreció una media general de 243,4 U/L (DS: 103,8); en los coinfectados el valor medio fue de 290,2 (DS: 11,9) y en los monoinfectados fue de 245 (DS: 100,3) y p=0,01. Esta diferencia está dada porque el daño hepático es causa de aumento de la LDH. Lo mismo ocurre con los valores de TGO y TGP, donde se observan cifras más elevadas en los expuestos que en los no expuestos (83,8 ± 113,1 y 55,6 ± 60,4, respectivamente: p=0,00).

Cuando se analizan de forma general los niveles de CD4⁺ hubo una disminución en los valores de estos desde el inicio del estudio hasta los dos años de observación (CD4+0: 536,3 ± 300,3, CD4⁺1: 485,4 ± 278,7 y CD4⁺2: 338,7 ± 313,7). Al analizar por separado los dos grupos de estudio, los CD4+ hasta el primer año de observación no presentaron diferencias estadísticamente significativas, pero después de los dos años los CD4⁺ en los expuestos, se mantuvieron con valores superiores a los no expuestos (437,1 ± 285,3 vs. 308,4 ± 316,9 p=0,02) Visto de esta manera, se puede decir que los pacientes coinfectados presentaron mejor evolución inmunológica a los dos años (tabla 1).

Al analizar la distribución de los pacientes según el tiempo de diagnóstico del VIH, de 170 estudiados, 134 tenían menos de 5 años de diagnóstico del VIH, 32 tenían entre 6 y 10 años y 4 pacientes más de 10 años. Tanto en los expuestos como en los no expuestos más de la mitad presentaron menos de 5 años de diagnóstico del VIH; por tanto, la mayoría presentó un tiempo de diagnóstico del VIH menor de 5 años. Solamente hubo un paciente expuesto con más de 10 años de diagnóstico del VIH contra 3 pacientes expuestos (tabla 2).

Al comparar el tiempo del diagnóstico del VIH en ambos grupos de estudio, los pacientes coinfectados (expuestos) presentaron un tiempo medio de 4,9±3,4 años, que es superior a los 3,2±2,2 años de los pacientes no expuestos, con una diferencia estadísticamente significativa, lo que puede inferirse como que, a medida que pasa el tiempo de diagnóstico del VIH, aumenta el riesgo de infección por el VHC (tabla 3).

Cuando se observa la distribución de los pacientes según la presencia de SIDA, 57 lo presentaron; de estos, 15 (31,9 %) fueron coinfectados y 42 (73,6 %) no presentaron infección por el VHC. Al analizar la relación del tiempo de diagnóstico del VIH con la presencia de SIDA (tabla 4), el tiempo medio del total de pacientes que presentaron esta enfermedad (57) fue de 4,3 ±2,7 años, superior de forma significativa (p=0,01) al de los pacientes que no lo presentaron (113) que fue 3,2±2,5 años. Los coinfectados (expuestos) que presentaron SIDA (15) tuvieron un tiempo medio de diagnóstico del VIH de 2,1±2,6 años, significativamente superior al de los expuestos sin SIDA, quienes presentaron un tiempo medio de 1,2±1,2 años (p=0,02). El tiempo medio de diagnóstico del VIH en los no expuestos fue de 1,9±2,5 años en los pacientes con SIDA y de 1,3±1,4 años en los que no lo presentaban (p=0,05).

Cuando se observa la distribución de los pacientes en ambos grupos según los valores de CD4⁺ por año, hubo mayor número de pacientes con conteos de CD4⁺ por debajo de 200 cel/mm³ en los no expuestos que en los expuestos (14 vs. 81) p=0,00. Existió un aumento progresivo del número de no expuestos con conteos de CD4⁺ por debajo de 200 cel/mm³ (7 al inicio, 17 al año y 57 a los dos años) en los no expuestos y, por último, se puede decir que la verdadera diferencia estuvo en los CD4+2, donde hubo 6 expuestos (15 %) con conteos inferiores a 200 cel/mm³ contra una cifra mayor en los no expuestos, con 57 pacientes (43,8_%).

No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en relación con los valores de CD4⁺ mayores de 200 cel/mm³, aunque se apreció que el porcentaje de pacientes con cifras superiores de CD4⁺ fue mayor en los expuestos que en los no expuestos, fundamentalmente en el segundo año, con CD4+2 entre 200 y 499 cel/mm³ con 21 (52,5 %) pacientes en los expuestos contra 35 (26,9 %) en los no expuestos, y en los CD4+2 con más de 500 cel/mm³ hubo 13 (32,5 %) expuestos contra 38 (29,2 %) en los no expuestos (tabla 5).

Al analizar los valores medios de CD4⁺ en ambos grupos según el tiempo de diagnóstico del VIH, se comprueba que de forma general no existieron diferencias significativas entre ambos grupos de estudio, pero los valores medios de CD4⁺ fueron superiores en el grupo de pacientes expuestos, principalmente cuando se analizan los valores en los pacientes con menos de 5 años de evolución de la infección por el VIH (que es en el grupo donde estuvo la mayor cantidad de pacientes en ambos grupos), los valores de CD4+0 en el grupo de expuestos fueron de 533,4 ± 301,1 cel/mm³, de 498,3 ± 265,7 cel/mm³ en los CD4+1 y de 460,6 ± 284 cel/mm³ en los CD4+2, mientras que en los no expuestos los valores CD4+0 fueron de 549,9 ± 313,4 cel/mm³, los de CD4+1 fueron de 493,7 ± 294,7 cel/mm³ y los de CD4+2 fueron de 301,2 ± 326,4 cel/mm³.

En el grupo de pacientes con un tiempo de VIH entre 5 y 10 años no existen diferencias significativas en los niveles de CD4⁺ entre los dos grupos de estudio. Los valores de CD4⁺ fueron superiores en los no expuestos (532 cel/mm³⁾ a los 10 años o más del diagnóstico del VIH con respecto a los expuestos (382,3 ± 332,3 cel/mm³) que presentaron el mismo tiempo de diagnóstico de VIH.

DISCUSIÓN

La transmisión del VHC en los pacientes infectados por el VIH depende del factor de riesgo para contraer el VIH, por lo que no va a existir un predominio en cuanto a la edad, sexo o raza.^6,30 En la población estudiada no existieron diferencias en cuanto a la edad entre expuestos y no expuestos, con una media general de 33,4 años: 34,1 años en los expuestos y 33,4 en los no expuestos. Este resultado coincide con lo reportado en Cuba.³¹

Existe un aumento significativo de las enzimas que marcan daño tisular y progresión de la enfermedad hepática en los coinfectados con VIH-VHC, donde está demostrado que el VIH acelera la historia natural de la infección por el VHC, como reportan Weis y colaboradores,³² del departamento de enfermedades infecciosas de Copenhague, donde vieron una mortalidad hígado dependiente más elevada en los coinfectados (OR: 16 95 % CI, 7,2-3,3).

En toda enfermedad infecciosa, el tiempo de exposición es un factor de riesgo para contraerla y la HVC no escapa de esta afirmación.³³ En este estudio hubo mayor proporción de pacientes expuestos entre los de mayor tiempo de diagnóstico del VIH, lo que explica por qué a mayor tiempo de VIH hay mayor probabilidad de contraer HVC.

Cuando fueron analizados de forma general los niveles de CD4⁺, hubo una disminución en los valores desde el inicio del estudio hasta los dos años de observación. Este resultado coincide con lo planteado por otros autores, que reportan una evolución de la infección por el VIH tiempo dependiente y se transita por diferentes fases hasta llegar a la de agotamiento inmunológico.³⁴

Otros autores tampoco reportan influencia negativa del VHC sobre la evolución inmunológica de la infección por el VIH,^11,16-19 que contradice resultados de investigaciones donde reportan cifras más bajas de CD4⁺ y menor respuesta a la terapia antirretroviral con menos presencia de restablecimiento inmune entre los coinfectados con los virus de VHC y VIH.^36-38

En un metaanálisis de 8 protocolos que involucraron a 6 216 pacientes, se comparó el aumento de los CD4⁺ después de la terapia HAAR. Los coinfectados tuvieron un incremento medio de CD4⁺ que fue de 33 células / mL menos que en los monoinfectados.³⁸

N. Weis y colaboradores,³² en un estudio en Dinamarca incluyeron a pacientes con VIH tipo 1, diagnosticados entre 1995 y 2004, y reportaron que el conteo de CD4⁺ tras la terapia con HAART fue más bajo en los coinfectados y en estos la frecuencia de muerte SIDA relacionada fue mayor.

N.A. Merrinan³⁹ en un estudio en la Universidad de Pensilvania, comparó tres grupos de pacientes (coinfectados, monoinfectados con VIH y con VHC) y describió un aumento en la mortalidad de los coinfectados de la raza blanca (31 % vs. 15 %, p= 0,011), lo cual no pudo explicar y no hubo diferencias entre los grupos en cuanto al conteo de CD4⁺, carga viral y uso de HAART.

Por el contrario, existen estudios que reportan resultados diferentes a los comentados con anterioridad. Un ejemplo de esto es un estudio realizado entre 1997 y 2001 por KB Anderson y otros en la época de la HAART, donde se encontró un incremento en la mortalidad relacionada con el SIDA en los expuestos,¹⁵ y LI Backus y colaboradores, en un estudio que involucró a 12 216 pacientes tratados con HAART, describieron a la HVC como un factor de riesgo independiente asociado a la mortalidad.⁴⁰

Cuando son analizados los valores medios de CD4⁺ según el tiempo de VIH, no existen diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes, aunque cuando se analizan por separado los niveles de CD4⁺ a los dos años en los pacientes con menos de 5 años de VIH y los que tenían entre 5 y 10 años con este virus, en ambos grupos los expuestos presentaron mayor nivel medio de CD4⁺ que los pacientes no expuestos.

Hay autores que no reportan una influencia negativa de la HVC sobre el conteo de CD4⁺ en los pacientes infectados por el VIH.⁴¹ Otros reportan lo contrario, y la explicación a estos resultados dispares no es concluyente, pero se ha incriminado al genotipo del VHC. Esto fue reportado en un estudio de 207 pacientes hemofílicos expuestos con VIH/VHC con el genotipo 1 y donde se asoció con mayor carga de ARN-VHC, menor conteo de CD4⁺ y un riesgo de SIDA incrementado cuando se les comparó con los genotipos diferentes al 1.^42,36

Por los resultados del presente estudio se concluye que el daño tisular reflejado por un aumento del nivel de transaminasas (TGO y TGP) y de LDH es más elevado en los pacientes infectados con HVC (p<0,05), la infección por el VHC se correlaciona de forma directa con el tiempo de infección con el VIH y la coinfección por el VHC no se relaciona con un mayor deterioro inmunológico (conteos de CD4 más bajos) ni con un aumento de la frecuencia del SIDA. ]]>

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