INFORME CORTO
Efectos adversos del tratamiento con interferón alfa-2b humano recombinante y rivabirina en pacientes con hepatitis crónica C
Adverse effects of treatment with the recombinant human type 2b alpha Interferon and rivabirine in patients presenting with chronic hepatitis C
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Dr. C. Agustín Mulet PérezI; Dr. Menelio Pullés LabadiéII; Dra. Martha Gámez EscalonaIII; Dr. Agustín Mulet GámezIV; Dr. Oscar Díaz SantosV; Dra. C. Mirtha Infante VelázquezVI
IDoctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular. Hospital Universitario Provincial "Vladimir Ilich Lenin". Holguín, Cuba.
IIEspecialista de I Grado en Gastroenterología. Instructor. Hospital Universitario Provincial "Vladimir Ilich Lenin". Holguín, Cuba.
IIIEspecialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesora Auxiliar de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Provincial "Vladimir Ilich Lenin". Holguín, Cuba.
IVEspecialista de I Grado en Medicina General Integral. Instructor. Hospital Universitario Provincial "Vladimir Ilich Lenin". Holguín, Cuba.
VEspecialista de I Grado en Anestesiología y Reanimación. Asistente. Hospital Universitario Provincial "Vladimir Ilich Lenin". Holguín, Cuba.
VIDoctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesora Auxiliar. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana, Cuba. ]]>
RESUMEN
INTRODUCCIÓN: el tratamiento de la hepatitis crónica C continúa siendo un reto. La combinación que mejores resultados ha demostrado, es la de interferón con ribavirina, pero puede originar efectos adversos con dificultades para la adherencia al tratamiento que en ocasiones, incluso, obligan a suspenderlo.
OBJETIVO: identificar las reacciones adversas del tratamiento de la combinación de interferón con ribavirina.
MÉTODOS: se realizó un estudio de una serie de 13 pacientes con hepatitis crónica C, atendidos durante los años 2006 y 2007 en consulta especializada del Hospital Universitario "Vladimir Ilich Lenin" tratados con interferón alfa-2b humano recombinante y ribavirina (Heberviron).
RESULTADOS: la fiebre, cefalea, escalofríos, astenia, mialgias y artralgias fueron los efectos adversos más frecuentes, así como síntomas digestivos: anorexia, náuseas, epigastralgia; psíquicos: depresión; hematológicos: anemia y leucopenia. Se observó hipotiroidismo asociado a un cuadro reumatoide en una paciente en la que fue necesario suspender el tratamiento, así como en uno con trombopenia y otro con leucopenia.
CONCLUSIONES: al indicar tratamiento con Heberviron al paciente con hepatitis crónica C, hay que tener presente, la frecuencia y magnitud de los efectos secundarios, pues pueden interferir con la adherencia y la respuesta al tratamiento, y ocasionar un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes.
Palabras clave: Hepatitis crónica C, tratamiento con interferón y ribavirina, Heberviron, efectos adversos.
ABSTRACT
INTRODUCTION: The treatment of chronic hepatitis C is still a challenge. The combination with the better results is that of interferon with ribavirin, but it may to create adverse effects including difficulties to follow the treatment which on occasions, even to oblige us to suspend it.
OBJECTIVE: To identify the adverse reactions to treatment with the combination of interferon and ribavirin.
METHODS: A study was conducted in 13 patients presenting with chronic hepatitis C seen during 2006 and 2007 in the specialized consultation of the "Vladimir Ilich Lenin" University Hospital treated with human recombinant alpha-2b interferon (Heberviron).
RESULTS: Fever, headache, chills, asthenia, myalgias and arthralgias were the more frequent adverse effects, as well as digestive symptoms: anorexia, nauseas, epigastralgia and the psychic type: depression, and hematologic type: anemia and leukopenia. Also, there was a hypothyroidism associated with a rheumatoid picture in a patient being necessary to suspend the treatment, as well as in another presenting with thrombopenia and another one with leukopenia.
CONCLUSIONS: Prescribing the treatment with Heberviron in the patient with chronic hepatitis C, we must to take into account the frequency and magnitude of side effects, since it may be to interfere with fulfilment of and with the response to treatment and also to create a negative impact in the quality of life of patients.
Key words: Chronic hepatitis C, treatment with interferon and ribavirin, Heberviron, adverse effects.
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INTRODUCCIÓN
El tratamiento de la hepatitis crónica C continúa siendo un reto para la comunidad científica internacional. A pesar de las diversas propuestas de medicamentos antivirales no se ha logrado un fármaco que reúna una alta efectividad y escasos efectos secundarios. La combinación terapéutica que mejores resultados ha demostrado hasta la fecha, en comparación a la monoterapia con el interferón, es la combinación de interferón (de elección el pegilado o peginterferón) con ribavirina empleada a dosis dependientes del peso corporal.1
En Cuba se produce y se emplea el Heberviron,2 presentación comercial que en un mismo juego trae 3 bulbos de interferón de 3 000 000 UI y 42 tabletas de ribavirina de 200 mg que son suficientes para el tratamiento de una semana a razón de un bulbo por vía subcutánea o intramuscular 3 veces por semana, en días alternos, y ribavirina en dosis de 1 200 a 1 300 mg. El tratamiento estándar se extiende 48 semanas.
Uno de los principales problemas que trae consigo este tratamiento son los efectos adversos que originan dificultades en la adherencia al tratamiento y en ocasiones, incluso, obligan a suspenderlo.3
Esta investigación tiene la finalidad de identificar los principales efectos adversos de este tratamiento en pacientes con hepatitis crónica C.
MÉTODOS
Se realizó un estudio de serie de casos de 13 pacientes con hepatitis crónica C atendidos durante el 2006 y 2007 en la consulta especializada del Hospital Universitario "Vladimir Ilich Lenin" y tratados con Interferón alfa-2b humano recombinante y ribavirina (Heberviron), con las dosis de esta última, en dependencia del peso corporal. Se revisaron las historias clínicas ambulatorias para extraer el dato primario. ]]>
Se tomaron los efectos adversos generales, alteraciones hematológicas, y efectos adversos de otros sistemas: digestivos, psicosexuales, cardiovasculares y endocrino-autoinmunes.Se confeccionaron tablas de distribución de frecuencias y porcentajes.
RESULTADOS
Los efectos adversos de tipo general, clasificados como muy probables, es decir, la fiebre con escalofríos, cefalea, artralgias y mialgias fueron de tipo leve a moderados y se controlaron mediante tratamiento sintomático de analgésicos y psicoterapia de apoyo (tabla 1).
En las alteraciones hematológicas, también clasificadas como muy probables, tanto de las cuantitativas como de las cualitativas, predominó la anemia (menor de 120 g/L). Le siguió la leucopenia (menor de 4 x 109), uno de los efectos más importantes de la combinación utilizada, aunque ambos medicamentos la pueden originar por separado. En una paciente la leucopenia se clasificó como efecto adverso grave y motivó la suspensión del tratamiento (tabla 2).
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La trombopenia solo se observó en 2 pacientes, en uno fue leve y reversible aun cuando se continuó el tratamiento; en el otro, con una cirrosis hepática por virus C, la magnitud de la trombopenia hizo necesaria la suspensión del tratamiento. En ambos pacientes estas reacciones adversas fueron reversibles. La monocitosis se observó en un solo paciente y fue reversible también.Las alteraciones morfológicas cualitativas encontradas en el estudio de la sangre periférica (anisocitosis, poiquilocitosis, macrocitosis y macroplaquetas) también fueron reversibles.
En la tabla 3 se aprecia un grupo de efectos adversos por sistemas. Las manifestaciones digestivas fueron muy vinculadas por los pacientes, a la ingestión de las tabletas de ribavirina y al día de administración del interferón. Fueron de leves a moderadas y se controlaron con tratamiento sintomático.
La depresión fue de carácter leve y moderado y pudo ser controlada con tratamiento y psicoterapia de apoyo. En una misma paciente se presentó una afección tiroidea que se manifestó como un hipotiroidismo con síntomas típicos, TSH elevada y un cuadro reumatoideo con factor reumatoideo positivo, fue necesario suspender el tratamiento. Es importante señalar que las manifestaciones reumatoides han ido regresando sin tratamiento específico. El hipotiroidismo requirió tratamiento con levotiroxina sódica.
DISCUSIÓN
La hepatitis crónica C constituye la causa fundamental de hepatopatía crónica, incluyendo cirrosis hepática y hepatocarcinoma. Es también la principal indicación de trasplante hepático.4,5
A pesar de la búsqueda y ensayo de otras opciones terapéuticas, el tratamiento actual es la administración combinada de interferón y ribavirina.6,7 ]]>
Se ha reportado que hasta un 10 % de los pacientes a quienes se les ha indicado a tratamiento, presentan un grupo de efectos secundarios y reacciones adversas de diferentes intensidad y gravedad.3La fatiga, astenia, anorexia, cefalea y fiebre así como las mialgias y las artralgias son los síntomas generales más referidos en la literatura, con una frecuencia aproximada del 30-56 %. Habitualmente se presentan al principio del tratamiento, luego, y de forma progresiva, existe una adaptación del organismo a dichos síntomas de modo que muchos de los pacientes dejan de referirlos entre la 2ª y 4ª semanas de tratamiento.3 Los principales efectos adversos encontrados, de tipo general, se corresponden con los reportados para la terapia combinada, en particular la fiebre con escalofríos, la cefalea, las artralgias y las mialgias.2
En las alteraciones hematológicas, también clasificadas como muy probables, entre las cuantitativas la anemia es reportada como consecuencia de la ribavirina, aunque en menor cuantía también es señalada en la monoterapia con interferón. Se produce por diferentes mecanismos. La ribavirina ejerce su acción de manera directa sobre la membrana eritrocitaria ocasionando hemólisis.8 Por su parte el interferón actúa sobre la médula ósea interfiriendo sobre la hematopoyesis. Se plantea que los pacientes con una mayor predisposición a sufrir anemia serían las mujeres y aquellos con niveles bajos de hemoglobina al inicio del tratamiento, así como los que desde la etapa inicial del tratamiento se produce una disminución del aclaración renal de la creatinina.
En las alteraciones cualitativas la monocitosis es descrita en otros estudios con una mayor frecuencia. De forma habitual estas alteraciones son reversibles.3,9,10
Los síntomas digestivos que se reportan con mayor frecuencia son las náuseas, los vómitos, las diarreas y con menor frecuencia el dolor abdominal.3
En la esfera neuropsíquica, la irritabilidad, el insomnio y sobre todo la depresión son señaladas. Aunque los estudios realizados son preliminares, parece ser que el alfa-interferón afecta de manera directa al sistema nervioso central, actúa sobre las vías neuroendocrinas y determinados neurotransmisores. El interferón puede inducir diferentes citoquinas: IL-1, IL-2, IL-6 y tumor necrosis-alfa (TNF-alfa), sustancias que intervienen en la aparición de sintomatología neuropsiquiátrica.
El interferón alfa y la ACTH están antigénica y estructuralmente relacionados, por lo tanto el interferón aumentaría los niveles de cortisol. Este podría ser un mecanismo de explicación de la depresión inducida por IFN, pues la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-suprarenal está amentada durante la depresión.3,11
Con respecto a la paciente que presentó una afección tiroidea, manifestada como un hipotiroidismo con síntomas típicos y con TSH elevada, así como un cuadro reumatoide con factor reumatoideo positivo, es un hecho conocido que el empleo de diversas preparaciones con interferón ha sido asociado a un incremento de afecciones autoinmunes como tiroiditis y conectivopatías. Aunque en un inicio se consideraba una contraindicación formal la existencia de una disfunción tiroidea, ya no es así. Se recomienda realizar el tratamiento siempre y cuando la afección tiroidea está controlada.
En la esfera endocrina se han reportado la aparición de afecciones tiroideas e incluso diabetes mellitus con el empleo del interferón por la acción de este en la esfera neuroendocrina ya comentada.3
Se concluye que es importante tener presente, al indicar el tratamiento combinado de interferón y ribavirina a un paciente con hepatitis crónica C, la frecuencia y magnitud de los efectos secundarios. Ellos pueden interferir con la adherencia al tratamiento y la respuesta a este, y ocasionar un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes. ]]>
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Isselbacher Kurt J. Chronic Hepatitis C: A Reassessment of Long-Term Treatment Access Medicine from McGraw-Hill. 2008. [Internet] [cited 2010 May 7]. Available from: http://www.medscape.com/viewarticle/585214
2. MINSAP. Centro para el desarrollo de la Farmacoepidemiología. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2006.
3. Roget M. Efectos secundarios del tratamiento con interferón y ribavirina Enf Emerg. 2003;5(3):181-189.
4. Hartl G. Health Communications and Public Relations. Hepatitis C: 170 million infected worldwide and still no vaccine. Press Release WHO Geneva. 1998 [Internet]. [cited 2005 May 1]. Available from: http://www.who.int/inf-pr-1998/en/pr98-36.html
5. Aruz E. Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis C. En: Colectivo de autores. Sociedad Cubana de Hepatología. Hepatología 2006. La Habana: Editorial CIMEQ; 2006. p.15-28.
6. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of hepatitis C. A national clinical guideline. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network; 2006.
7. Hashem B, Serag El. Burden of Hepatitis C Infection: Realities and Challenges Medscape Gastroenterology. 2008. Available from: http://cme.medscape.com/viewarticle/584515
8. Saito H, Tada S, Ebinuma H, Ishii H, Kashiwazaki K, Takahashi M, et al. Role of erythrocytes as a reservoir for ribavirin and relationship with adverse reactions in the early phase of interferon combination therapy for chronic hepatitis C virus infections. J Clin Microbiol. 2006;44(10):3562-8.
9. Chao-Hung Hung, Chuan-Mo Lee, Sheng-Nan Lu, Jing-Houng Wang, Chien-Hung Chen, Tsung-Hui Hu, et al. Anemia Associated With Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis C: Incidence, Risk Factors, and Impact on Treatment Response. Liver Int [Internet] 2006 [cited 2010 May 7]; 26(9):1079-86. Available from: http://www.medscape.com/medline/abstract
10. Bagheri H, Pharm D, Atoussa F, Barange K, Lapeyre-Mestre M, Payen JL, et al. Follow-up of Adverse Drug Reactions From Peginterferon Alfa-2b-Ribavirin. Ther Pharmacother. 2004;24(11):1546-53.
11. Martín-Santos R, Díez-Quevedo C, Castellví P, Navinés R, Miquel M, Masnou H, et al. De Novo Depression and Anxiety Disorders and Influence on Adherence During Peginterferon-Alpha-2a and Ribavirin Treatment in Patients With Hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther [Internet]. 2008 [cited 2010 May 7]; 27(3):257-265. Available from: http://www.medscape.com/viewarticle/568564
Recibido: 3 de septiembre de 2010.
Aprobado: 13 de noviembre de 2010.
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Dr. C. Agustín Mulet Pérez. Hospital Universitario Provincial "Vladimir Ilich Lenin". Holguín, Cuba. Correo electrónico: agustin@cristal.hlg.sld.cu ]]>
