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ARTÍCULO ORIGINAL
Progresión del deterioro metabólico en familiares de primer y segundo grados
de diabéticos tipo 2
Progression of metabolic deterioration in first and second degree relatives of type-2 diabetic patients
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Dra. Maylin Alonso Martínez,I Dra. Loida Torres Pérez,I Dr. Cs. José Emilio Fernández-Britto Rodríguez,I Dra. Odalys González Sotolongo,I Dr. C. Ángel Arpa GámezII
I Centro de Investigaciones y Referencia en Aterosclerosis de La Habana (CIRAH). La Habana, Cuba.
II Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana, Cuba.
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RESUMEN
Introducción: el comienzo de la diabetes mellitus tipo 2 precede en varios años el diagnóstico clínico, y está relacionado con algunos factores de riesgo aterogénicos y con la historia familiar de la enfermedad.
Objetivo: identificar la presencia y evolución de dichos factores y las alteraciones del metabolismo glucídico en familiares de pacientes diabéticos.
Métodos: estudio de cohorte en 113 sujetos, familiares de primer y de segundo grado de pacientes que padecen diabetes tipo 2 y que no presentaban alteraciones conocidas del metabolismo glucídico. Se midió semestralmente la tensión arterial, índice de masa corporal, lipidograma, glucemias (ayunas y posprandial), insulinemia e insulinorresistencia.
Resultados: se encontraron valores medios elevados de índice de masa corporal, tensión arterial y lípidos, los cuales se incrementaron de forma evolutiva. Se diagnosticaron 90 nuevos pacientes con alteraciones de este metabolismo y se observó un deterioro progresivo del metabolismo glucídico, la insulinorresistencia y la insulinosecreción.
Conclusiones: los familiares de primer y de segundo grado de pacientes diabéticos tipo 2 tienen una alta prevalencia de factores de riesgo aterogénicos, y evolucionan hacia el deterioro progresivo de estos y de la homeostasis glucídica.
Palabras clave: diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina, hipertensión arterial, dislipidemias, obesidad, prueba de tolerancia a la glucosa.
Introduction: the onset of type-2 diabetes mellitus proceeds several years from the clinical diagnosis and it is associated with atherogenic risk factors and family history of this disease.
Objective: to identify the presence and evolution of such factors, and carbohydrate metabolism disorders in relatives of diabetic patients.
Methods: a cohort study in 113 subjects, first-and second-degree relatives of patients who have type-2 diabetes and who had no known disorders of glucose metabolism. Twice a year, blood pressure, body mass index, lipid profile, blood glucose (fasting and postprandial), insulin and insulin resistance were measured.
Results: high mean values were found for body mass index, blood pressure and lipids, which increased in an evolutionary form. 90 new patients were diagnosed with disorders of this metabolism and a progressive deterioration of glucose metabolism; insulin resistance and insulin secretion were showed.
Conclusions: the first-and second-degree relatives of patients with type-2 diabetes have a high prevalence of atherogenic risk factors, and they evolve into progressive deterioration of these factors and glucose homeostasis.
Key words: type-2 diabetes mellitus, insulin resistance, hypertension, dyslipidemia, obesity, glucose tolerance test.
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INTRODUCCIÓN
La aterosclerosis es una enfermedad de origen multifactorial, con gran dependencia genética y susceptible de agravarse según el estilo de vida y la influencia del medioambiente.1 Los llamados factores de riesgo aterogénico (FRA) actúan en el incremento de su progresión y gravedad, dentro de las cuales se citan clásicamente las dislipidemias, la hipertensión arterial (HTA), la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad.1
La prevalencia de DM2 muestra un incremento proporcional al envejecimiento de la población y al mayor tiempo de exposición a los FRA antes mencionados. Constituye del 90 al 95 % de los casos diagnosticados como diabetes.2 Si bien el factor genético responsable no está muy definido, es reconocida esta fuerte predisposición.3 En el caso de individuos genéticamente predispuestos, la obesidad y el sedentarismo conducen a la insulinorresistencia,4 estado que precede la presentación clínica de la DM2 y que suele acompañarse de otros FRA, como la dislipidemia y la HTA.
El reconocimiento temprano de este tipo de diabetes es fundamental para prevenir las complicaciones microvasculares y macrovasculares que caracterizan esta enfermedad.5 Es posible que familiares de pacientes con DM2, ya padezcan la enfermedad en una etapa subclínica y/o posean FRA, por lo que es importante el pesquisaje activo de estas personas aparentemente sanas -predispuestas desde el punto de vista genético a padecer este tipo de diabetes- para realizar las acciones de salud correspondientes. Esto constituyó el propósito de este trabajo.
]]> MÉTODOS
Se conformó una cohorte de 113 sujetos con edades entre 30 y 60 años, familiares de primer y segundo grado de pacientes con diagnóstico de DM2; y que no presentasen alteraciones conocidas del metabolismo glucídico. Estos 113 familiares estaban distribuidos en 61 núcleos familiares donde residían 76 pacientes con DM2.
Cada 6 meses se midieron las variables tensión arterial sistólica (TAS) y diastólica (TAD), índice de masa corporal (IMC), prueba de tolerancia a la glucosa (PTG), insulinemia, IR [calculada según la razón insulínica de Mathews (HOMA)]6 y considerada como tal cuando el índice es superior a 3,2 y lipidograma que constó de colesterol total (CT), triglicéridos (Tg); HDL-colesterol (HDL-c) y LDL-colesterol (LDL-c). Las personas se siguieron durante 30 meses y a aquellos en los que se detectaron alteraciones clínicas o humorales, se remitieron a sus médicos de familia.
Todos los sujetos expresaron su consentimiento para participar en la investigación.
Las variables cualitativas se describieron en frecuencias absoluta y relativa; para la búsqueda de su asociación, se utilizó el estadígrafo Ji cuadrado, con nivel de significación del 95 %. Las variables cuantitativas se representan en media y desviación estándar. Para la comparación de medias, se utilizó la prueba t de Student. Se aceptó un nivel de significación de a= 0,05.
RESULTADOS
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En la población estudiada había 59 (52,3 %) hombres y 54 (47,7 %) mujeres.En ambos sexos predominaron las edades entre 40 y 49 años, con 61 sujetos (54 %), seguidos del grupo de edades de 50 a 60 años con 30 familiares (26,6 %) y el grupo de 30 a 39 años, con 22 (19,4 %).
El vínculo familiar más frecuente fue el de los hijos de pacientes con diagnóstico de DM2, que sumaron 54 (47,8 %), les siguieron los nietos que alcanzaron la cifra de 35 (31 %) y a continuación los hermanos con 18 casos (16 %). Con vínculo materno y paterno solo se presentaron 3 familiares.
Al inicio de la investigación, la población estudiada presentó una media para la TAS de 125 mmHg (DE: 14,2) y para la TAD de 83 mmHg (DE: 14,1). A los 30 meses de observación, se terminó con medias de 130 mmHg (DE: 12,32) para la TAS y de 87 mmHg (DE: 9,65) para la TAD. Solo esta última mostró significación estadística (p= 0,04).
Al inicio, el IMC presentó una media general de 26,4 (DE: 5,3), valores equivalentes a sobrepeso y al final de la investigación ascendió a 28,6 (DE: 4,8), aunque esta diferencia no fue significativa (p= 0,07) (tabla 1).
El estudio inicial de los lípidos reveló valores medios considerados fuera de los límites de la normalidad en todas sus fracciones. El colesterol tuvo una media de 6,5 mmol/L (DE: 1,76); las LDL-c, 4,45 mmol/L (DE: 1,75); la HDL-c, 0,9 mmol/L (DE: 0,39) y los triglicéridos 1,92 mmol/L (DE: 0,9). Evolutivamente hubo un incremento en las concentraciones de todas las fracciones lipídicas, excepto en las de HDL-c que disminuyeron. Las diferencias solo fueron significativas (p= 0,04) en las LDL-c y los triglicéridos (tabla 2). ]]>
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Los valores medios de las glucemias en ayunas aumentaron en la población de 6,1 mmol/L (DE: 2,6) a 6,8 mmol/L (DE: 0,9); y a las 2 h de la sobrecarga con dextrosa, se incrementaron de 7,5 mmol/L (DE: 4,0) a 8,4 mmol/L (DE: 1,4). Esta última, aunque sin diferencias significativas, mostró un aumento clínicamente relevante (tabla 3).
Al analizar el comportamiento del metabolismo glucídico al inicio del estudio, se observó que el 62,9 % de los sujetos presentaba algún trastorno de este. Incluso, se diagnosticaron 18 familiares como diabéticos (16 %).
Luego de los 30 meses de seguimiento, todos los porcentajes de sujetos con glucemia basal alterada y tolerancia a la glucosa alterada se incrementaron y, además, se añadieron 11 casos a los diagnosticados como diabéticos. -Debe señalarse que la cifra de 29 diabéticos implica los 18 diagnosticados al inicio más 11 nuevos casos diagnosticados en el transcurso de la investigación, ya que una vez realizado el diagnóstico de diabetes, éticamente es inadmisible repetir la PTG-. Al concluir el estudio, solo el 20,3 % de los familiares no tenía ningún trastorno del metabolismo glucídico (tabla 4).
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La media general de la insulinemia en ayunas en la población disminuyó al inicio de 9,8 µU/mL (DE: 7,1) a 6,5 µU/mL (DE: 4,83) y al final, para una p= 0,002. La frecuencia de sujetos con hiperinsulinemia se comprobó en 62 familiares (54,9 %) al comienzo y se mantuvo sin mucha variación. Finalizó con 66 (58,4 %), es decir, con 4 casos más.
La media general para el índice de HOMA fue de 2,4 (DE: 2,3) al inicio y aumentó a 3,52 (DE: 1,56) al final, con una p= 0,01. En tanto la IR se detectó en 60 familiares (53,1 %) al inicio y al alcanzar los 30 meses la cifra aumentó a 68 (60,1 %), aunque sin significación estadística en esta diferencia (tabla 5).
DISCUSIÓN
En la patogenia de la DM2 se considera la participación de factores genéticos y ambientales. Un grupo de hechos científicos demuestra que la posibilidad de padecer DM2 se duplica cuando un individuo tiene un familiar diabético, posibilidad que aumenta adicionalmente cuando existen dos parientes o más.7 Se plantea que por cada paciente diabético existe un promedio de 5,3 familiares directos propensos a presentar la enfermedad, quienes transitan en un primer estadio con una tolerancia normal a la glucosa (TNG), pero con IR e hiperinsulinemia de ayuno (proceso por lo general silencioso).8 A esto se suma la influencia que ejercen los factores socioambientales y de riesgo aterogénico que la preceden durante años, como la obesidad, la hipertensión arterial (HTA) y la dislipidemia.
La HTA es una entidad frecuentemente asociada a la DM2. Al inicio, se considera la hiperinsulinemia -secundaria a la IR- responsable de esta asociación,9 aunque publicaciones más recientes no parecen confirmar tal hipótesis.10 No obstante, el incremento progresivo observado en este estudio en las cifras de tensión, en especial las diastólicas, aparejado al deterioro también progresivo del metabolismo glucídico, aporta seguridad a favor de una interrelación patogénica entre ambos procesos.
El IMC (equivalente de la acumulación de grasa) también sufrió un incremento evolutivo, aunque no significativo. Se presume que el corto tiempo de observación es la causa de esta no significación. Se ha reconocido en otros estudios que el incremento de peso es la variable independiente que más tiene que ver con la evolución de un sujeto hacia la DM2,11 aunque algunos lo relacionan mejor con la circunferencia abdominal.12 El papel del tejido adiposo en los complejos mecanismos fisiopatológicos que llevan a la IR, la dislipidemia, la hipertensión y el riesgo aterogénico, ha cobrado más fuerzas en los últimos años con el concepto de la "adiposopatía".13-15 ]]>
En cuanto al comportamiento del perfil lipídico, su deterioro evolutivo demuestra el trastorno metabólico que viene produciéndose en estos individuos predispuestos desde el punto vista genético. Este fenómeno podría tener una doble explicación: por un lado pudiera ser consecuencia de la IR que presumiblemente padecen estas personas y, por otro, pudiera ser manifestación de los malos hábitos alimentarios responsables de la progresión del trastorno metabólico.El fenotipo dislipidémico más asociado al trastorno metabólico, que caracteriza la progresión hacia la DM2, lo constituyen la hipertrigliceridemia, con HDL bajo, y LDL pequeñas y densas, que se observa frecuentemente vinculado al síndrome metabólico.16
El incremento significativo en los valores medios de triglicéridos al inicio y al final del estudio, y el aumento de las personas con hipertrigliceridemia son manifestación de la importancia de esta fracción lipídica en la IR que lleva a la DM2. Esto ha sido reiteradamente señalado, e incluso se ha caracterizado la llamada "cintura hipertrigliceridémica" como elemento de riesgo para la DM2 y la aterosclerosis.17,18 En cuanto a las LDL, su alteración es más bien cualitativa que cuantitativa, con predominio de las llamadas "LDL pequeñas y densas", las cuales tienen un gran potencial aterogénico.19
El incremento en los valores medios de glucemia, tanto en ayunas como tras 2 h de sobrecarga glucídica, es una prueba del deterioro progresivo de la homeostasis hidrocarbonada que sufren estos individuos. De nuevo la no significación de estas diferencias podría deberse al corto periodo de observación.
Estos resultados se explican en diversos estudios publicados y tienen que ver con los cambios progresivos que ocurren en la insulinosecreción, genéticamente condicionados, los cuales no logran mantener la hiperinsulinemia compensadora que permite sostener un control glucémico adecuado.20,21 Recién se publicó una revisión del tema.22
Es interesante observar el número de individuos presumiblemente asintomáticos a quienes se les diagnosticó DM2 al inicio del estudio mediante PTG. Esta cifra se incrementó de manera progresiva. Ya este fenómeno ha sido estudiado. Algunos registran hasta 3 % de diabéticos no diagnosticados, cifra que se eleva al 26,9 % para la glucemia basal alterada.23 Se han creado diversos sistemas de criterios para predecir la incidencia de DM2, pero los resultados son muy diversos.24
De forma paralela al deterioro del control glucémico, se observó una tendencia al empeoramiento de la IR y la insulinosecreción. Estos complejos cambios son el sustrato fisiopatológico fundamental que explican la progresión de los sujetos desde la normalidad hasta la DM2. González Suárez,25 publica un estudio en que evalúa estos acontecimientos. Sigue siendo motivo de controversia el precisar cuál de las dos alteraciones desempeña el papel primario y, además, en cuál predomina el componente genético o ambiental.
También es interesante señalar el carácter progresivo de todas las alteraciones clínicas y metabólicas observadas en esta investigación, sin que la atención primaria de salud haya podido incidir de manera efectiva sobre estas, lo cual permite su evolución inexorable hacia la diabetes clínica y sus consiguientes complicaciones.
Los familiares de primer y segundo grados de pacientes con DM2 muestran una alta frecuencia de factores de riesgo asociados, como obesidad, dislipidemias e hipertensión arterial, los cuales tienen una tendencia a su progresión, aparejada a la alteración del metabolismo glucídico, la insulinemia y el deterioro de la insulinosecreción.
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