Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”

Comportamiento de linfoma relacionado con VIH/SIDA en el Instituto “Pedro Kourí”. 2004-2005

Dr. Fernando Miralles Alonso,¹ Dra. Lilia María Ortega González,² Dra. Lisset Oropesa González,³ Dr. Francisco Rodríguez Delgado⁴ y Dra. Virginia Capó de Paz⁵

Resumen

Se realizó un estudio descriptivo prospectivo en 20 pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ingresados en el Instituto “Pedro Kourí” con diagnóstico de linfoma. Se evaluaron todos los pacientes al inicio del diagnóstico mediante una exhaustiva historia clínica y estudios complementarios como: hemograma completo, velocidad de sedimentación globular, conteo de linfocitos T CD4+, deshidrogenasa láctica, carga viral para VIH, citología y biopsia. De los pacientes, 85 % presentaba conteo de CD4+ por debajo de 350 células/mm³ en el momento del diagnóstico, sin embargo, solo 55 % ofrecía cargas virales por encima de 50 000 copiasp/mL. Histológicamente el subtipo que predominó fue el de células grandes difusas y la localización más frecuente extraganglionar en 70 % de los casos. Llamó la atención la asociación existente entre niveles elevados de deshidrogenasa láctica y localización extranodal del tumor. Se encontró relación estadísticamente significativa (p< 0,05) entre el estado de inmunodepresión dado por valores de CD4+ inferiores a 350 células/mm³ y estadios avanzados (estadios III y IV) de la enfermedad tumoral.

Palabras clave: Linfoma relacionado con VIH/SIDA, CD4+.

Ya hace más de 2 décadas, la comunidad médica no conocía de la existencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En la fecha actual esta se ha convertido en la principal causa de muerte de adultos jóvenes, teniendo además una repercusión impresionante en la salud al nivel mundial;^1-3 en su inicio las definiciones incluían ciertas infecciones oportunistas (IO), el sarcoma de Kaposi (SK) y linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC). El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta hace una revisión de la definición del SIDA en el período de 1985 a 1987 para incluir a pacientes con el diagnóstico de linfoma no Hogdkin (LNH) de células B agresivos. La incidencia de LNH ascendió en un desarrollo casi paralelo con la epidemia del SIDA y se diagnosticó en 2 a 3 % de los casos recién identificados.^4-8

El número de personas con SIDA diagnosticadas con LNH fue en rápido aumento hasta 1995, año en que resulta disponible el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA). En general, el entorno clínico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA son muy diferentes de los pacientes sin VIH con linfoma.^9-17 En aproximadamente 90 % de los casos se demuestra la presencia de productos de la infección por virus Epstein Barr (VEB), como son la proteína de membrana del virus -LMP1.^18-20 La inmunodeficiencia y las citopenias, comunes en estos pacientes en el momento de la presentación inicial, son exacerbadas con la administración de la quimioterapia. En consecuencia, el manejo de la malignidad aumenta el riesgo de IO que, a su vez, comprometen aún más el uso de tratamiento adecuado.

Los objetivos de este estudio fueron: describir el comportamiento de los pacientes VIH/SIDA con diagnóstico de linfoma según variables demográficas, exámenes citoquímicos y hematológicos realizados; identificar los tipos histológicos y las localizaciones más frecuentes del linfoma en pacientes VIH/SIDA; y determinar la relación entre conteo de linfocitos T CD4+ y la carga viral con la estadificación del linfoma en pacientes VIH/SIDA.

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo prospectivo, de 20 pacientes ingresados en el Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí” con diagnóstico de linfoma, en el período de 1 año, desde enero hasta diciembre de 2004; se escogieron todos los casos diagnosticados como linfoma (Hodgkin y no Hodgkin) en pacientes seropositivos al VIH o con SIDA.

Técnicas y procedimientos

Resultados

La mayor parte del universo de trabajo estaba constituida por hombres 18 (90 %). La distribución de acuerdo con el color de la piel se caracterizó por un predominio del color blanco con 16 pacientes (80 %). La vía de transmisión fue por contacto sexual, con predominio de tipo homosexual 15 pacientes para 75 %, bisexual en 15 % de los casos y heterosexual en 2 casos para 10 %. El diagnóstico de linfoma relacionado con infección por VIH fue más frecuente en las edades comprendidas entre 26 y 35 años. Del total de los pacientes incluidos en el estudio, 45 % (9 casos) llevaba tratamiento con TARGA cuando se detectó el linfoma.

El conteo de linfocitos T CD4+ en el momento del diagnóstico de linfoma estuvo por debajo de 200 células/mm³ en 12 pacientes (60 %), entre 201 y 350 células/mm³ en 5 casos (25 %), en el grupo entre 351-500 células/mm³ hubo 2 casos (10 %) y un solo caso con conteo de CD4 superior a 500 células/mm³ (tabla 1).

Tabla 1. Distribución de pacientes con linfoma asociado a VIH, según conteo de linfocitos T CD4. IPK-2005

En relación con la carga viral se obtuvieron cifras superiores a 50 000 cp/mL en más de la mitad de los casos, es decir, en 11 pacientes para 55 %, entre 20 001-50 000 cp/mL solo 2 casos (10 %) y menos de 20 000 cp/mL en 7 de estos (35 %).

La LDH estuvo por encima de los valores normales en 16 casos para 80 %. La VSG estuvo acelerada en 85 % de la muestra, 17 casos y 55 % de los pacientes presentó cifras de hemoglobina (Hb) por debajo de lo normal (tabla 2).

Tabla 2. Distribución de pacientes con LNH asociado a VIH, según exámenes hematológicos y citoquímicos. IPK-2005

Características patológicas macroscópicas

La mayoría de los pacientes (14 casos, 70 %) tenían localización extraganglionar del linfoma; se observó localización ganglionar (cervical, mediastinal, axilar e inguinal), en 4 casos (20 %) y al nivel visceral solamente 2 casos (10 %).

Se determinó la relación entre los valores de LDH y localización del linfoma, y se observó que 80 % de los pacientes (16 casos) tenía elevación de la LDH y de ellos, 12 presentaron localización extranodal, 3 casos localización nodal y uno visceral (tabla 3).

Tabla 3. Relación entre LDH y localización del linfoma en pacientes VIH/ SIDA. IPK-2005

Histología

Se presentaron 14 casos (70 %) como linfomas agresivos sobre la base de células B subtipo de células grandes difusas, Linfoma Hodgkin 4 casos (20 %), 1 caso con linfoma inmunoblástico de células B y un caso con linfoma de células pequeñas no hendidas, de Burkitt, respectivamente (tabla 4).

Tabla 4. Distribución de pacientes con linfoma asociado a VIH, según tipo histológico. IPK-2005

El conteo de linfocitos CD4+ se relacionó de forma significativa con la estadificación de la enfermedad (estadio A incluye estadio clínico I y II, y estadio B incluye estadio clínico III y IV), demostrándose que a mayor deterioro del sistema inmunológico (CD4+ menor que 350 células/mm³) es más frecuente el diagnóstico de linfoma en estadio avanzado, para un nivel de significación de 95 % (tabla 5).

Tabla 5. Relación entre el conteo de linfocitos T CD4 y la estadiación del linfoma en pacientes VIH/SIDA. IPK-2005

p< 0,05

Discusión

Los pacientes infectados con VIH tienen un alto riesgo para desarrollar linfomas cuando se compara con la población general.^1,2,5 Este estudio se caracterizó desde el punto de vista epidemiológico por una mayor frecuencia en hombres de color de piel blanca, adulto joven y de conducta homosexual, distribución similar a lo descrito en la literatura general,^5,6 lo que se explica por la mayor incidencia de pacientes VIH con dichas características y conducta sexual.

Antes del diagnóstico LRS, 45 % de los pacientes recibían TARGA, mientras que el resto resultó inicio clínico de SIDA con el diagnóstico del linfoma; resultados similares se obtuvieron en estudios realizados por Mocroft y otros.¹⁴ No existen dudas de que el desarrollo de esta pandemia sufrió modificaciones con la introducción de la TARGA, el cual logró una disminución de las IO y constituyó un impacto sobre la incidencia de LPSNC y otros tumores.^9-15 Sin embargo, iguales resultados no han sido documentados en casos de LNH sistémico, ni de LH , quizá porque el proceso de linfomagénesis que se pone en marcha en situación de inmunodepresión tiene un período de latencia prolongado y no se detiene necesariamente tras el inicio del tratamiento.^16,17 Factores como la falta de adherencia al tratamiento y la aparición de resistencia a drogas antirretrovirales deben ser considerados para determinar la verdadera repercusión de la TARGA en la genesis de estos tumores.⁹

En relación con los linfocitos T CD4+ se observó marcada disminución del conteo de CD4+, la mayoría de los autores han publicado la presencia de deterioro inmunológico, dado por depresión de linfocitos CD4+ en pacientes VIH/SIDA que desarrollan linfoma.^3,7,18 Estas observaciones sugieren que la inmunosupresión es un factor desencadenante de procesos malignos en pacientes VIH/SIDA.

De los pacientes, 55 % presentó cifras de carga viral por encima de 50 000 cp/mL, lo que presupone que esta variable no constituye un marcador de predicción para el desarrollo de linfoma en pacientes infectados por VIH. Sus limitaciones como predictor se justifican a través de 2 elementos fundamentales: 1. El VIH-1 circulante en sangre está por debajo de 2 % del total existente en todo el organismo, el resto está en los tejidos linfáticos y otros tejidos; 2. Las cepas de VIH en diferentes lugares del mundo están en continuo cambio y recombinándose unas con otras, por tal razón las tecnologías utilizadas para determinar carga viral no consiguen detectar nuevos genotipos.¹⁴

En la mayoría de los casos se presentaron cifras de LDH elevadas, iguales resultados fueron encontrados en la bibliografía consultada;^21,22 autores como Vaccher and Tirelli²³ establecen que esta enzima sirve como marcador pronóstico de la enfermedad, porque existe una conexión entre esta y el grado de inmunosupresión del paciente.^13,14,23 Si se tiene en cuenta que esta enzima es un indicador muy sensible del estado del metabolismo celular, además está presente en casi todos los tejidos del cuerpo y su elevación responde a daño celular, se infiere que los niveles altos de LDH provienen de la fabricación de la enzima por las células tumorales y su valor está directamente relacionado con la capacidad proliferativa del linfoma. La VSG y el hemograma resultaron alterados en más de 50 % de los pacientes, lo que tiene congruencia con lo observado en toda la literatura referente a LRS.^1-5,21 La disminución de la hemoglobina fue una de las primeras variables con significación pronóstica en relación con la supervivencia de los pacientes con linfoma; aunque con el tiempo su importancia ha ido decreciendo, sin embargo, confiere mal pronóstico en aquellos casos de linfoma con afectación comprobada de la médula ósea.

El linfoma presentó una localización extraganglionar en 70 % de los pacientes, lo que coincide con los registros revisados.^7,21-24 Kaplan y otros⁷ al igual que Levine y otros,²⁵ encontraron que la participación extranodal está relacionada con una disminución de la supervivencia en pacientes con diagnóstico de linfoma y SIDA estudiados por ellos.

Histológicamente existió predominio de linfoma no Hodgkin, subtipo células B grandes difusas; iguales resultados se recopilan en otros ensayos.^6,21,22 En el caso de los linfomas Hodgkin se observó un predominio del subtipo celularidad mixta; Levine y otros,²⁵ refieren que el linfoma de Hodgkin constituye una de las enfermedades oportunistas más frecuentes en estos pacientes, sin embargo, hasta la fecha no se reconoce como enfermedad marcadora de SIDA. Spina y Vaccher²² describen un comportamiento agresivo de este tipo de tumor y pobre respuesta al tratamiento, si se compara con los pacientes no VIH. El subtipo histológico constituye el factor individual más importante en los LNH relacionados con SIDA. El patrón arquitectónico difuso formado mayoritariamente por células grandes, tiene un pronóstico desfavorable, por lo que en opinión de los autores del presente trabajo, el predominio de este subtipo histológico guardó estrecha asociación con la evolución y mortalidad de los pacientes.

Se pudo demostrar una relación estadísticamente significativa (p< 0,05) entre el grado de inmunodepresión del paciente y el estadio de evolución del tumor en el momento del diagnóstico, esta relación la describen también otros autores como Kaplan y otros,⁷ quienes reportan además que estos factores tienen valor pronóstico en la supervivencia del paciente y en la respuesta al tratamiento oncológico.

Behaviour of HIV/AIDS-related lymphoma in “Pedro Kourí” Institute. 2004-2005

Summary

A prospective and descriptive study of 20 patients infected with HIV and admitted to “Pedro Kourí” Institute of Tropical Disease after a diagnosis of lymphoma was conducted. They were all evaluated at the onset of diagnosis by a thorough medical record exam and supportive studies such as complete blood count, globular sedimentation speed, CD4+ count, lactic acid dehydrogenase, HIV viral load, cytology and biopsy. Of this number, 85% presented with CD4+ count under 350 cell/mm³ at the time of diagnosis; however, only 55% showed viral loads exceeding 50 000 copies/mL. The predominant histological subtype was large diffuse cells and the most frequent location was the extrapulmonary site in 70% of cases. It called our attention that high levels of lactic acid dehydrogenase and extrapulmonary location of tumors were related. Statistically significant association was found  (p<0.05) between immunosuppresion condition of the patients given by CD4+ count below 350 cell/mm³ and advanced staging of the tumoral disease (stages III and IV).

Key words: HIV/AIDS-related lymphoma, CD4+.

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Recibido: 7 de abril de 2006. Aprobado: 27 de agosto de 2006.
Dr. Fernando Miralles Alonso. Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí”. AP 601, CP 11300, Ciudad de La Habana. Teléf.: 2020652. Fax: 2046051. Correo electrónico: miralles@ipk.sld.cu