]]> Gilda T. Toraño Peraza^I; Rafael Llanes Caballero^II; Lisania M. Pías Solis^III; Miriam Abreu Capote^IV; Marlén Valcárcel Sánchez^V

^ILicenciada en Microbiología. Doctora en Ciencias de la Salud. Investigadora Auxiliar. Laboratorio Nacional de Referencia para Neumococo, Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" (IPK). Ciudad de La Habana, Cuba.
^IIEspecialista de II Grado en Microbiología. Investigador Auxiliar. IPK. Ciudad de La Habana, Cuba.
^IIIMédico Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. IPK. Ciudad de La Habana, Cuba.
^IVTécnico del Laboratorio Nacional de Referencia para Neumococo. IPK. Ciudad de La Habana, Cuba.
^VEspecialista de I Grado en Epidemiología. Máster en Enfermedades Infecciosas. Ministerio de Salud Pública. Ciudad de La Habana, Cuba.

RESUMEN

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae, serogrupos, serotipos, resistencia a la penicilina.

INTRODUCTION: since 2006 in Cuba, there has been difficult to determine the actual incidente of bacterial meningitis and other invasive diseases caused by Streptococcus pneumoniae, as a result of the low percentage of isolation and identification of this agent in the domestic microbiology lab network.
OBJECTIVE: to warn of the need of revitalizing the active surveillance of invasive, epidemiological and microbiological pneumoccocic diseases, mainly meningitis and pneumoniae in the phase prior to vaccination.
METHODS: a comparison was made on the circulation of capsulary serogroups/serotypes and the invasive infection-causing S. pneumoniae isolates susceptibility to penicilline in two periods: 1994-2006 and 2007-2009. ]]> RESULTS: the most frequent serogroups were 3, 6, 7, 9, 14, 17, 18, 19, 20 and 23; however, in the second period, it was observed that others not contained in the available conjugate vaccines (serogrup 15) and associated to antimicrobial resistance (serotype 5) were circulating. On the other hand, increased resistance to penicilline was evident.
CONCLUSIONS: it is required to study a more representative number of isolates in order to assure high effectiveness with the incorporation of some S. pneumoniae conjugate vaccines in the Cuban infant vaccination schedule. This will also allow duly assessing increased resistance to penicilline and adopting therapeutical guidelines suited to the Cuban setting.

Key words: Streptococcus pneumoniae, serogroups, serotypes, penicilline resistance.

Las infecciones por Streptococcus pneumoniae son la primera causa de muerte por enfermedades inmunoprevenibles en los niños menores de 5 años y causan alrededor de un millón de fallecimientos anuales en la infancia, lo que representa la mitad de la mortalidad en todas las edades, de acuerdo con estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS).¹ Sin embargo, los estudios epidemiológicos indican que los adultos, especialmente los mayores de 65 años, también son afectados por la enfermedad neumocócica invasiva (ENI).²

La complejidad de la prevención de estas infecciones se debe a que resulta prácticamente imposible la inclusión en una misma vacuna, de los 91 serotipos diferentes descritos para S. pneumoniae.³ La vacuna 23-valente polisacarídica antineumocócica (PPV; Pnu-Imune 23), que contiene los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F, es la única opción de protección contra la ENI en los adultos mayores de 65 años.⁴

Existen asimismo, vacunas conjugadas que se comercializan para su utilización en la población pediátrica: la vacuna heptavalente (VNC7v, Prevenar®, Wyeth Lederle Vaccines S.A), que se administra a niños menores de 5 años de edad y contiene antígenos frente a los serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F, y la vacuna Synflorix (GlaxoSmithKline), autorizada recientemente en Europa, para su uso en niños entre 6 semanas y 2 años de edad. Esta nueva vacuna antineumocócica decavalente, indicada para la inmunización activa frente a la ENI y la otitis media aguda, confiere protección para 3 serotipos adicionales, cada vez más prevalentes: 1, 5 y 7F.^4,5 Otras vacunas conjugadas aún sujetas a estudios clínicos, incluyen otros serotipos y nuevas vacunas antineumocócicas de proteínas comunes: adhesina de superficie y la neumolisina, se encuentran en fase de desarrollo⁶. ]]> No existe en la actualidad una solución idónea para proteger a todos los individuos susceptibles a las infecciones neumocócicas, por lo que además de continuar los estudios de investigación y desarrollo de vacunas, es imprescindible monitorear la ENI para detectar cambios en los patrones epidemiológicos. En este sentido, resulta fundamental la vigilancia por el laboratorio de los serotipos de S. pneumoniae circulantes en cada área geográfica, puesto que el principio de la vacunación es la inducción de respuesta tipo específica dirigida a cada uno de los antígenos capsulares.⁶

Por otra parte, el creciente aumento de aislamientos de S. pneumoniae resistentes a penicilina, cefalosporinas de tercera generación y a otros grupos de antimicrobianos, complica el control empírico de las infecciones neumocócicas, en especial de la ENI. En Cuba, como en otros países, se observa una tendencia al tratamiento con cefalosporinas de tercera generación, lo que incrementa los costos médicos. Así mismo, la emergencia paralela de la resistencia a las cefalosporinas, induce a la utilización de la vancomicina como un antibiótico complementario para el control inicial de estas infecciones.⁷

Entre los factores de riesgo que se asocian con la resistencia a la peniclina en S. pneumoniæ se incluyen las edades extremas de la vida, el uso previo de antibióticos, la asistencia a jardines o círculos infantiles, las hospitalizaciones, las infecciones nosocomiales y las infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana.⁸ Incluso la vacunación con la VNC7v provoca un cambio significativo en la distribución de serotipos, que se acompaña de un incremento de la resistencia fundamentalmente entre los serotipos no vacunales.^8,9

En Cuba, la vacunación contra S. pneumoniae no se ha incluido aún en el Programa Nacional de Inmunización y se desconocen los serotipos específicos asociados con la resistencia a la peniclina. Sin embargo, desde 1994, con el fin de conocer los serotipos y monitorear la evolución de la resistencia a los antimicrobianos empleados en el tratamiento de las meningitis, en el Laboratorio Nacional de Referencia para Neumococo en el Instituto "Pedro Kourí" (LNRN-IPK), se estudian todos los aislamientos recibidos desde las diferentes regiones del país. Para garantizar que los resultados de esta vigilancia fueran representativos de la situación nacional, en 1999 se estableció, en el contexto del Programa Nacional de Prevención y Control de Síndromes Neurológicos Infecciosos (SNI), que 100 % de todos los agentes bacterianos aislados de estas infecciones, entre ellos S. pneumoniae, debían remitirse al IPK.¹⁰

Por este concepto, en el período de tiempo comprendido entre 2000 y 2005, se recibieron en el IPK, 1 332 aislamientos de S. pneumoniae, recuperados fundamentalmente de pacientes con meningitis y en menor cuantía de neumonías. El estudio de estos permitió demostrar que los grupos de edad más afectados por la ENI fueron los pacientes menores de 6 años (627 aislamientos de meningitis bacterianas y 215 de neumonía) y los mayores de 65 años (255 aislamientos de meningitis y 47 de neumonía), y que los serotipos fundamentalmente responsables fueron: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F y 23F. Estos representaron en conjunto 86 % de los aislamientos procedentes de infecciones en niños menores de 6 años y se corresponden en gran medida con los contenidos en la formulación de las vacunas conjugadas heptavalentes y decavalentes. También se puso de manifiesto baja resistencia a la penicilina y a la ceftriaxona (< 13 %), que sitúa a Cuba entre los países de Latinoamérica con los indicadores más bajos de susceptibilidad disminuida y resistencia a la penicilina.¹¹

Sin embargo, a partir de 2006, ha sido difícil establecer la incidencia real de las meningitis por neumococo en Cuba, como consecuencia del bajo porcentaje de recuperación e identificación de los agentes responsables de SNI en la red de laboratorios de microbiología del país.¹² El número de aislamientos recibidos y estudiados en el LNRN-IPK hasta junio de 2009 ha sido escaso (84 aislamientos) y los resultados de la determinación de los serotipos y la susceptibilidad antimicrobiana de estos, no permiten inferir con seguridad cambios en los patrones epidemiológicos de S. pneumoniae.

No obstante, el estudio de los aislamientos recibidos hizo posible demostrar que continuaban circulando en el país como agentes responsables de ENI, los serogrupos: 3, 6, 7, 9, 14, 17, 18, 19, 20 y 23; los que coinciden con los reportados en la vigilancia de 2000-2005.^11,13 Se constató además la circulación de otros, no encontrados o poco frecuentes en las etapas anteriores, por lo que surge la preocupación de que al estudiar un número más representativo de aislamientos, la proporción de los serogrupos/serotipos circulantes responsables de ENI, no se ajuste a la composición de las vacunas conjugadas disponibles comercialmente. La recomendación de su inclusión en el calendario de vacunación infantil en Cuba, podría conducir a una pobre efectividad y al reemplazo de serotipos.^1,6

Este es el caso del serogrupo 15, que se halló fundamentalmente entre los aislamientos recibidos de las provincias centrales del país y a cuya circulación puede atribuirse especial importancia, puesto que no está contenido en las vacunas conjugadas heptavalentes y decavalentes.^4,5 Otro ejemplo es el serotipo 5, cuya circulación aunque poco frecuente, en correspondencia con el número de aislamientos estudiados, deberá monitorearse con mucha atención, porque en Latinoamérica se reporta una amplia diseminación de un clon de este serotipo (Clon Colombia5 ST289), responsable de infecciones invasivas en la región, al cual se asocia una alta resistencia a trimetoprim-sulfametoxazol.¹⁴

El análisis de los resultados de las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos estudiados a partir de 2006, pese a su escaso número, reveló un aumento de la resistencia a la penicilina (75 %), que pudiera explicarse por la proliferación de algunos clones de serotipos altamente resistentes, importados desde otros países de la región.¹⁴ Al mismo tiempo, este fenómeno pudiera responder al reciente cambio en los criterios de interpretación del Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI) para S. pneumoniae, que fueron los adoptados para el análisis de los resultados en esta última etapa.^15,16

De acuerdo con los parámetros recomendados por el CLSI hasta 2007, se consideraba resistente un aislamiento con una concentración mínima inhibitoria (CMI) para la penicilina ³ 2 mg/mL y con sensibilidad intermedia, aquellos aislamientos con CMI entre 0,125 y 1 mg/mL. No se hacían para ello, distinciones entre los aislamientos procedentes de meningitis o de infecciones extrameníngeas.¹⁵ A partir de 2008, para los aislamientos de neumococos recuperados de meningitis, se suprime la categoría de susceptibilidad intermedia y para definir un aislamiento como resistente a la penicilina, basta obtener para esta droga una CMI ³ 0,125 mg/mL.¹⁶ ]]> Sin embargo, para los aislamientos que no proceden de casos de meningitis, los valores de corte son superiores: se considera susceptibilidad disminuida a la penicilina si la CMI es £ 4 mg/mL y resistente si es ³ 8 mg/mL.¹⁶ Estos cambios son una consecuencia de la drástica reducción de la resistencia a la penicilina, descrita al nivel mundial entre los aislamientos de S. pneumoniae no recuperados de meningitis, lo que nuevamente hace que esta droga sea un antimicrobiano a tener en cuenta para el tratamiento de pacientes con neumonía neumocócica. La concentración de la penicilina en el suero o los tejidos pulmonares, tras dosis elevadas administradas por vía endovenosa, superan las CMI de las cepas resistentes de S. pneumoniae.⁸ Es evidente entonces, la necesidad de conocer el diagnóstico clínico para hacer una interpretación correcta de la prueba de susceptibilidad antimicrobiana por el método de la CMI.

Para dilucidar si esta "señal" de aparente evolución hacia la resistencia a la penicilina en Cuba, obedece a una u otra causa y para adoptar guías de tratamiento adecuadas en el medio cubano, se impone el estudio de un mayor número de aislamientos de S. pneumoniae responsables tanto de infecciones meníngeas como extrameníngeas.

En resumen, para impedir que la epidemiología de la enfermedad neumocócica en Cuba se convierta en una gran desconocida, la presente comunicación tiene la intención de alertar sobre la necesidad de revitalizar la vigilancia activa de la ENI, epidemiológica y microbiológica, fundamentalmente las meningitis y neumonías, en la etapa previa a la vacunación. Esto exige la remisión al LNRN-IPK de todos los aislamientos de S. pneumoniae recuperados de estas infecciones. Solo así se podrán monitorear posibles cambios en lo referente a la circulación de serotipos, obtener regularmente información sobre los perfiles de resistencia e informar sobre variaciones epidémicas.

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Recibido: 10 de septiembre de 2009.
Aprobado: 21 de enero de 2010. ]]>  

Lic. Gilda T. Toraño Peraza. Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí". Autopista Novia del Mediodía. Km 6 ½, AP 601, Marianao 13, Ciudad de La Habana, Cuba. Fax: +53-7-204-6051. Correo electrónico: gilda@ipk.sld.cu ]]> 1 2007 82 93-104 2 2004 4th 528-9 3 2007 45 1225-33 4 2006 82 S67-74 5 Portal Iberoamericano de Marketing Farmacéutico Abri l 20 6 2006 43 680-2 7 2007 25 7 7 446-66 8 1995 20 1195-200 9 2007 26 123-8 10 MINSAP^dDirección Nacional de Epidemiología 1999 11 2007 12 2008 18 26 26 201 13 2008 14 2009 25 4 4 337-43 15 Clinical and Laboratory Standards Institute 2007 16 Clinical and Laboratory Standards Institute 2008