ARTÍCULO ESPECIAL
Treinta años después de la epidemia cubana de dengue hemorrágico en 1981
Thirty years after the Cuban dengue hemorrhagic epidemic occurred in 1981
Dra. C. María G. Guzmán Tirado ]]>
Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí". La Habana, Cuba.
En 1981, Cuba reportó la primera epidemia de dengue hemorrágico en las Américas, en la cual se reportaron más de 344 203 enfermos, con 10 312 casos graves y muy graves, y 158 fallecidos. En estos 30 años con posterioridad a la epidemia, las acciones de vigilancia, control, e investigaciones realizadas han permitido que el país se mantenga libre de dengue aunque se han reportado epidemias y transmisiones que han sido interrumpidas. En este trabajo se resumen aspectos de interés relacionados con esta epidemia así como con la vigilancia de laboratorio y los resultados de algunas de las investigaciones realizadas.
Palabras clave: dengue, dengue hemorrágico, Cuba, epidemia de 1981.
Cuba reported the first dengue hemorrhagic fever in the American region in 1981. More than 344 203 cases with 10 312 severe and very severe cases and 158 fatalities were reported. Thirty years after this epidemic, the established surveillance, the control actions and the performed research studies have allowed the country to keep free of dengue, although some epidemics and waves of transmission have occurred, which have finally been eliminated. This paper summarized some interesting aspects related with this epidemic as well as with the laboratory surveillance and results of some of the main research works.
Key words: dengue, dengue hemorrhagic, Cuba, epidemic of 1981.
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INTRODUCCIÓN
Antecedentes de dengue en las Américas y en Cuba antes de 1981
El dengue, enfermedad viral febril aguda causada por cualquiera de los 4 serotipos del virus dengue (Den 1, 2, 3, 4) y transmitida al hombre por la picada del mosquito Aedes aegypti, se reconoce en la región de las Américas desde el siglo xviii; aunque epidemias de una enfermedad tipo dengue han sido reportadas tan temprano como en 1699 en Panamá. En 1780 se describe al dengue por primera vez durante una epidemia ocurrida en Filadelfia. Del período 1780 a 1800 hay poca información disponible. Durante los siglos xix y primera mitad del siglo xx la literatura recoge epidemias ocurridas principalmente en el Caribe y sur de EE. UU.1,2
A principios de los años 50, el virus dengue (Den 2) es aislado por primera vez en la región, en Trinidad Tobago en condiciones no epidémicas; este representa el primer aislamiento de dengue en la región. En el período de 1960 a 1980, la región reconoce 3 grandes epidemias: Den 3 en 1963-1964, Den 2 y Den 3 en 1968-1969 y la epidemia de Den 1 de 1977-1978. Estas epidemias caracterizadas por el cuadro benigno de la enfermedad (la fiebre del dengue, FD) afectaron principalmente a países del Caribe, Centroamérica y algunos países de Sudamérica.2,3 Este período se caracterizó por una baja endemicidad y la presencia de casos aislados de dengue hemorrágico (DH), la forma severa de la enfermedad.1
Después de 1945, en que se observa una epidemia de dengue en La Habana, no se reportaron casos clínicos sospechosos de dengue hasta la introducción del virus Den 1 durante la pandemia de 1977.4,5 Estudios serológicos realizados a inicios de los años setenta confirman la no circulación de virus dengue en ese período.6 Durante la epidemia de Den 1 de 1977 se registraron más de 400 000 casos, todos con el cuadro benigno de la enfermedad.5,7 Estudios serológicos realizados con posterioridad demostraron que 44,46 % de la población cubana se había infectado con este serotipo viral y estaba a riesgo de una infección secundaria si otro serotipo del virus dengue entraba al país.6 ]]>
LA EPIDEMIA CUBANA DE DENGUE HEMORRÁGICO DE 1981
Antecedentes: a finales de 1980, en la región de las Américas se observaba una baja circulación del virus Den 2. Por otra parte, Cuba contaba con casi la mitad de su población a riesgo de una segunda infección por otro serotipo de dengue. Finalmente, a principios de 1981 se reporta por primera vez en la región la introducción del virus Den 4 (Dominica) y la primera epidemia de DH, en este caso en Cuba.1,3,8
Datos de la epidemia: a finales de mayo de 1981 se reconoce la epidemia. Estudios epidemiológicos retrospectivos demostraron que comenzó a finales de 1980 en 3 municipios del este, centro y oeste del país; se reportaron casos en la misma semana epidemiológica en personas sin antecedentes de viajar fuera del país ni de su localidad. En total se registraron 344 203 casos con 10 312 casos graves y muy graves, y 158 fallecidos (de ellos 101 niños) (tabla).
Cuadro clínico: el DH se observó tanto en niños como en adultos.8,9 En los primeros, el cuadro clínico fue similar al reportado en el sudeste asiático.9-11 En los adultos se registró por primera vez en forma epidémica.12 El choque fue más frecuente en los niños pero más severo en los adultos. Estudios serológicos demostraron que el DH se observó en casos con infección secundaria Den1/Den 2, con una frecuencia de 1 por cada 23 infecciones secundarias en niños y en 1 por cada 79 adultos.13 El estudio de los casos permitió identificar por primera vez los signos de alarma clínicos de la enfermedad.9
Procedimiento, control y eliminación de la epidemia: como parte de las acciones para su enfrentamiento se establecieron las guías clínicas de diagnóstico y manejo clínico de los casos donde la hospitalización temprana y la hidratación apropiada desempeñaron un papel fundamental en la evolución adecuada de los enfermos. Para la mejor atención y vigilancia de los pacientes, las escuelas se habilitaron como hospitales, con una red para el traslado inmediato de los pacientes que lo requirieran a los hospitales. El personal médico fue redistribuido para una mejor atención a los pacientes. Se crearon grupos de expertos para el entrenamiento y la capacitación rápida del personal médico y paramédico. En este contexto, los estudiantes de medicina desempeñaron un papel fundamental en la vigilancia clínica (seguimiento de los parámetros clínicos y vigilancia de los signos de alarma) de los pacientes hospitalizados.
Para el control y la eliminación de la epidemia se estableció una campaña intensiva para la erradicación del vector, donde la comunidad tuvo un papel fundamental.7,14 Las acciones establecidas permitieron eliminar la epidemia en 4 meses, reportándose el último caso el 10 de octubre de 1981.
Diagnóstico del agente etiológico y vigilancia de laboratorio: los estudios serológicos a partir de sueros colectados en los primeros días de comienzo de la fiebre en pacientes con un cuadro clínico sospechoso de la enfermedad permitieron detectar niveles elevados de anticuerpos a flavivirus. Estos resultados, unidos al cuadro clínico de la enfermedad y los antecedentes epidemiológicos en la población, permitieron brindar el diagnóstico presuntivo de dengue y comunicar que se estaba en presencia de una epidemia de DH. Los estudios de aislamiento viral en muestras colectadas en la etapa aguda de la enfermedad, permitieron aislar e identificar al virus Den 2 como el agente etiológico de la epidemia en los primeros días de identificada esta.15-17
Para un mejor seguimiento y caracterización de la epidemia se estableció la vigilancia serológica que transcurrió en 3 etapas:
1. La primera hasta el 24 de julio, tuvo como objetivo identificar el agente etiológico de la epidemia y confirmar la presencia de la transmisión en las diferentes provincias. Durante esta etapa se procesaron 4 000 monosueros de pacientes. ]]>
2. Durante la segunda etapa, se trabajó en la confirmación de los casos clínicos mediante el estudio de sueros pareados con el fin de determinar la eficacia del diagnóstico. En esta etapa se procesaron 2 017 pares de sueros.3. En la tercera y última etapa se estudió 100 % de los casos sospechosos de dengue con el objetivo de certificar la eliminación de la epidemia. Durante todo el período de la epidemia se mantuvo la vigilancia virológica que permitió aislar el virus en muestras de 22 pacientes de FD, DH y fallecidos.15,17
Investigaciones realizadas en el transcurso de la epidemia: las primeras investigaciones realizadas durante y después de eliminada la epidemia permitieron a) caracterizar el cuadro clínico de DH tanto en niños como adultos con una infección confirmada por Den 2; b) caracterizar clínica, virológica y patológicamente el cuadro observado en 13 niños fallecidos por DH; c) identificar los factores de riesgo de DH en varios grupos de pacientes con una infección confirmada; d) caracterizar el agente etiológico de la enfermedad; e) establecer los criterios serológicos de infección primaria y secundaria en las condiciones de Cuba; f) introducir la nueva tecnología para el diagnóstico.9-12,15-23
PERÍODO 1982-2011
En los 30 años transcurridos después de la epidemia de DH de 1981, se ha observado a escala global el incremento del dengue y el DH, lo que se refleja en el aumento del reporte de casos, epidemias y la extensión geográfica del vector y de la transmisión de dengue. Hoy se estima que 1/3 de la población mundial vive en áreas de riesgo de infección. La enfermedad se reporta en el Sudeste asiático, Pacífico Occidental, las Américas, África y Mediterráneo Oriental. Los 4 serotipos virales se han identificado en todas estas áreas.24,25
Solo en la región de las Américas, el dengue se ha incrementado en aproximadamente 6 veces y el DH en 12 veces. En 2010 se reportaron 1 663 276 casos con 48 954 casos de DH y 1 194 fallecidos. Treinta países reportan co-circulación de 2 serotipos o más. Las epidemias se han hecho más frecuentes, se acortan los ciclos entre estas (http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_content&task=view&id=4497&Itemid=3526&limit=1&limitstart=3).26
En este contexto tan complejo, Cuba ha trabajado durante todos estos años para mantener al país libre de transmisión. Para ello cuenta con un fuerte programa de vigilancia clínico-epidemiológico con soporte de laboratorio, el cual de conjunto con el programa de control y erradicación del vector han permitido que el país se mantenga libre de endemia de dengue en un contexto regional muy complejo. Para ello la voluntad política, la participación de la comunidad y la intersectorialidad de las acciones han sido decisivas.
Diagnóstico y vigilancia: en estos 30 años además del fortalecimiento del diagnóstico, la vigilancia y las actividades de referencia, se han desarrollado investigaciones en las diferentes disciplinas relacionadas con dengue que han apoyado los programas de vigilancia y control del país pero también han brindado nuevo conocimiento para Cuba y el mundo, que es reconocida hoy como el único país que ha sido capaz de mantenerse libre de dengue y de eliminar las transmisiones cuando estas se han producido. A su vez es considerada un centro de excelencia para la capacitación del personal; en su actividad de colaboración internacional y referencia ha apoyado a un gran número de países de la región en el enfrentamiento y control del dengue. ]]>
El país trabaja en el perfeccionamiento de su vigilancia integrada (ambiental, entomológica, epidemiológica, clínica y de laboratorio) con la participación de todos los niveles del sistema de salud. La vigilancia de laboratorio está dirigida, en particular, a la identificación temprana y confirmación de la transmisión, seguimiento y caracterización de las epidemias y su agente etiológico, y a la certificación del cese de la transmisión. A partir de 1997 se estableció la vigilancia activa para la búsqueda de casos y confirmación del diagnóstico. Para ello, han sido fundamentales: el papel de la atención primaria de salud, la red de laboratorios provinciales con capacidad para el diagnóstico serológico utilizando una tecnología cubana, el UMELISA Dengue IgM (desarrollada por el Centro de Inmunoensayos, CIE), la actividad de referencia nacional (a cargo de los Laboratorios Nacionales de Referencia del Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí", IPK) y la integración activa de todos los niveles del sistema para el análisis dinámico de las situaciones epidemiológicas. Como parte de la atención integrada, la vigilancia del vector desempeña un papel decisivo, para identificar su incremento y sus sitios de cría para la toma de acciones inmediatas que permitan disminuir el riesgo, además de la vigilancia de la resistencia a insecticidas. Para el desarrollo de estas actividades se cuenta con una red de laboratorios de entomología a lo largo de todo el país, así como el laboratorio nacional de referencia de entomología en el IPK y la Dirección Nacional de Vigilancia y Lucha Antivectorial. Como parte de la vigilancia integrada, la vigilancia clínico epidemiológica, desarrollada a todos los niveles del sistema nacional de salud permite identificar tempranamente los riesgos, notificar los casos de manera oportuna, estudiar la distribución temporo-espacial de estos, así como trazar y evaluar las estrategias para su eliminación. Estas acciones están insertadas en el programa cubano de control sanitario internacional.Resultados de algunas investigaciones desarrolladas en el período:
A diferencia de lo observado en el Sudeste asiático y la mayoría de los países de la región de las Américas, las epidemias en Cuba han sido eliminadas. Con posterioridad a la epidemia de 1981, se han reportado las epidemias de 1997 (Den 2) en Santiago de Cuba y la de 2001-2002 (Den 3) que afectó principalmente a la capital.27-31 Con posterioridad a 2004 se han reportado transmisiones a partir de casos importados que han sido controladas y eliminadas. En 2006 se reportó una epidemia que también fue eliminada (http://www.paho.org/spanish/ad/dpc/cd/eid-eer-2006-oct-24.htm). En este contexto epidemiológico, las investigaciones realizadas han permitido brindar nuevo conocimiento en el campo del dengue. Algunos de los principales resultados se resumen a continuación:
1. Los estudios virológicos, inmunológicos y clínico-epidemiológicos realizados han permitido caracterizar las epidemias de 1981, 1997 y 2001-2002. Han brindado datos de importancia para su diagnóstico temprano, seguimiento y conocimiento de factores determinantes en su control y eliminación, así como en el mejor conocimiento del dengue.
2. La infección secundaria por un serotipo diferente al de la primoinfección ha sido confirmada como factor de riesgo principal en el desarrollo de DH. En el contexto de una infección secundaria, se han identificado secuencias virales de mayor riesgo de DH (Den 1/Den 2; Den 1/Den 3) y se ha observado la mayor producción de IL-10 en estos pacientes. Estudios realizados demostraron las mayores tasas de DH en niños comparados con adultos con una infección secundaria, así como la identificación de casos de DH durante las infecciones terciarias. Finalmente, los estudios sero-epidemiológicos han permitido conocer las tasas de casos de dengue y DH según tipo de infección y serotipo para las condiciones de Cuba.13,20,30-35
3. Se demostró por primera vez el mayor riesgo de DH en la medida en que el intervalo entre las infecciones es mayor. Asociada a esta observación se demostró el incremento de la especificidad de la respuesta humoral en el tiempo con disminución de los anticuerpos neutralizantes heterólogos y una respuesta de células T de memoria de reactividad cruzada aun después de 20 años de la primoinfección.36-38
4. Identificación de la raza blanca, el asma bronquial, la diabetes mellitus y la anemia de células falciformes como factores de riesgo de DH.20,23
5. Demostración de la mayor asociación de DH en individuos europoides, con una respuesta de células T de memoria más fuerte y de reactividad cruzada en blancos comparados con negros inmunes a dengue y con mayor producción de IFN alfa en individuos blancos.39-43
6. Demostración del incremento y diferentes niveles de expresión de quemokinas y citoquinas (CCL2, CCL3, TNFa, IFNg, IL-10 y TGFb) en individuos con diferentes antecedentes inmunes de dengue, lo cual sugiere que la inmunidad previa a un serotipo tiene una fuerte influencia en la respuesta inmune temprana en la reinfección.34,35,44
7. Identificación de genes de respuesta inmune asociados a severidad (HLA clase I A*31,B*15, Fc g RIIa HH131, MICA*008 y MICB*008) o protección (HLA clase II DRB1*04, DRB1*07, Fc g RIIa RR31).41,45 ]]>
8. Demostración del papel de los virus en la severidad de las epidemias cubanas con cepas y genotipos con capacidad para el desarrollo de DH. Demostración de un patrón de evolución en las proteínas no estructurales en cepas aisladas en diferentes momentos de la epidemia.46-529. Incremento de la severidad de la epidemia en la medida en que transcurre en el tiempo con posible selección de variantes virales de mayor virulencia, ya sea por escape a la neutralización (hipótesis de mutantes de escape) o por evolución viral.20,23,49,53
10. Hipótesis integral que explica el desarrollo de epidemias de DH, en los cuales las características del hospedero, el virus y las condiciones epidemiológicas desempeñan un papel fundamental.8,23,54
11. Las investigaciones dirigidas al mejor conocimiento clínico de la enfermedad han permitido caracterizarla, conocer sus complicaciones, reconocer y validar los signos de alarma clínicos y demostrar las secuelas clínicas de la infección por dengue aun 1 año después de la infección, así como su posible relación a un fenómeno de autoinmunidad.9,21,55-61
12. Los estudios dirigidos al desarrollo e implementación de métodos de diagnóstico, la caracterización de la respuesta humoral en pacientes con infección primaria o secundaria, y el estudio de la utilidad diagnóstica de diferentes muestras clínicas, han sido de importancia en la vigilancia de laboratorio (serológica, virológica y molecular) y en el mejor conocimiento de la enfermedad.62-73
13. Se han producido reactivos biológicos como anticuerpos monoclonales, estuches diagnósticos para la determinación de anticuerpos IgM a dengue mediante el sistema ultramicroanalítico (SUMA), entre otros, que han contribuido al diagnóstico serológico y a un mejor conocimiento de este agente.74-76
14. Se ha demostrado además, que la sostenibilidad de las acciones en la lucha contra Aedes aegypti, solo es posible a través de una acción consciente, sistemática, promotora y preventiva de las personas y los grupos, lo cual en el contexto cubano se ha dado en llamar "autofocal" y que se refiere al "conjunto de acciones encaminadas a detectar y eliminar posibles criaderos de mosquitos. Tiene como eje central la autoinspección que deben realizar las familias y los colectivos laborales en sus viviendas y centros, con periodicidad semanal".
15. En este período se han realizado investigaciones para la mejor implementación de la vigilancia integrada, la institucionalización de las estrategias comunitarias en la lucha contra el dengue y la evaluación de la intervención de la comunidad, así como el estudio de nuevos métodos de control.77-82
16. La estimación de los parámetros epidemiológicos de interés durante las epidemias, la estacionalidad de las poblaciones de Ae. aegypti y Ae. albopictus, las investigaciones dirigidas a conocer el peso entomológico para la transmisión de dengue, el desarrollo de métodos predictivos de la severidad de dengue, el desarrollo de modelos para el análisis de las condiciones sociales que favorecen la transmisión, así como el desarrollo de modelos para medir la evolución de la infestación de Ae. aegypti y del resultado de las intervenciones, han formado parte de las principales investigaciones realizadas en este período.78,79,83-89
17. Las investigaciones dirigidas a conocer el impacto económico del dengue han permitido conocer el costo en períodos de transmisión y de no transmisión, el costo de los programas de prevención, del control del caso clínico, los costos directos e indirectos para la familia, el costo/efectividad de las estrategias de participación de la comunidad y el costo/efectividad de las acciones vectoriales para el control de Ae. aegypti.90-93 ]]>
18. El desarrollo de un candidato vacunal cubano para el control del dengue constituye una de las principales líneas de investigación del país. Como parte de estas investigaciones se estableció un modelo para la obtención de vacunas atenuadas, se caracterizó la respuesta inmune humoral y celular inducida por las proteínas de membrana y su precursor, se estableció el modelo de monos para la evaluación de candidatos vacunales de dengue, se evaluó la capacidad inmunogénica y protectora de la proteína de envoltura del virus Den 4 expresada en Pichia pastoris. Hoy se cuenta con 2 candidatos vacunales basados en una estrategia recombinante (dominio III de la proteína de envoltura de virus dengue y capside/dominio III) que han brindado resultados satisfactorios en los estudios preclínicos.74,94-121
COLABORACIÓN INTERNACIONAL
En este período, el país ha mantenido una fuerte actividad de colaboración con países de esta y otras regiones geográficas, así como con las organizaciones internacionales más involucradas en el estudio del dengue (Organización Panamericana de la Salud [OPS], Organización Mundial de la Salud [OMS], Programa Mundial para la Investigación y Fortalecimiento en Enfermedades Tropicales [TDR], Iniciativa para una Vacuna para Dengue [DVI], y otros). Hay varios elementos que han permitido por una parte que el país aporte sus conocimientos y capacidades para el mejor control del dengue en otros países y, por otra parte, tener un mejor conocimiento de la situación mundial y de los aportes de las estrategias e investigaciones que otros países y organizaciones internacionales están realizando para el enfrentamiento del dengue; estos elementos son los siguientes: la participación en el diagnóstico, manejo clínico de pacientes, enfrentamiento y control de epidemias, las evaluaciones de los programas de control en países de la región, la coordinación de las pruebas de control de calidad, la introducción de metodologías diagnósticas y de evaluación de la resistencia a insecticidas, la capacitación del personal en las diferentes disciplinas relacionadas con el dengue, la introducción y evaluación de la nueva clasificación clínica de dengue, la participación en la implementación en la región de la estrategia de gestión integrada (EGI) que promueve la OPS, la participación en grupos de expertos internacionales (OPS, OMS, TDR, DVI entre otras), la participación en proyectos de investigación multicéntricos y la colaboración con instituciones nacionales e internacionales de gran nivel científico.
CONCLUSIONES
En estos 30 años, a diferencia de la mayoría de los países de la región, Cuba ha sido capaz de mantenerse libre de dengue como una enfermedad endémica. Las epidemias y transmisiones ocurridas han sido interrumpidas. El país ha seguido los 5 principios básicos que la OMS/OPS recomiendan para el enfrentamiento del dengue siendo la voluntad política el pilar fundamental y promotor del éxito obtenido. No obstante, la creciente complejidad de la situación epidemiológica del dengue en la región y el amplio y creciente intercambio que Cuba mantiene con países endémicos incrementan el riesgo. En este contexto, el país trabaja en el fortalecimiento y mejoramiento de sus programas. La aplicación de los resultados científicos obtenidos y la continua y creciente colaboración internacional deben desempeñar un papel fundamental para el mejor enfrentamiento del dengue.
DEDICATORIA ]]>
Este trabajo se dedica a la memoria del profesor Gustavo Kourí Flores, recientemente fallecido, quien con su labor, dedicación y enseñanzas fue un luchador incansable en la batalla contra el dengue y trabajó de manera intensa por el desarrollo de la ciencia cubana, como forma fundamental para el enfrentamiento de las enfermedades infecciosas y tropicales.
AGRADECIMIENTOS
La autora desea agradecer a todos los que trabajan día a día en los diferentes campos, disciplinas y niveles en el país para evitar la introducción del dengue, así como a la población cubana sin la cual no es posible lograr los éxitos alcanzados.
También a los doctores Gisel García, Maritza Pupo y Ángel Álvarez del Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" por sus útiles comentarios y sugerencias en la revisión del documento.
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Recibido: 14 de octubre de 2011.
Aprobado: 11 de noviembre de 2011.
María G. Guzmán Tirado. Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí". Autopista Novia del Mediodía Km 6½, AP 601, Marianao 13. La Habana, Cuba. Correo electrónico: lupe@ipk.sld.cu ]]>
