Descriptores DeCS: ANEMIA APLASTICA.
Este trastorno fue descrito por Paul Ehrlich en 18881 y en 1904 Chauffard lo denominó con el término de anemia aplástica (AA).2
La incidencia es de 2 a 6 por millón de personas.3,4 La edad de comienzo está entre los 20 y 25 años y se describe fundamentalmente en 2 etapas de la vida: la adolescencia, el adulto joven y los ancianos. No existe diferencia entre los sexos.5
I Ausencia o defecto de los precursores hematopoyéticos.
Con el trasplante de médula ósea singénico se logra una recuperación hematopoyética completa en el 50 % de los enfermos, con la simple infusión de un número adecuado de células de médula ósea nor-males,16 el aumento de las alteraciones nucleares en algunos pacientes, la existencia de alteraciones cromosómicas y el defecto en las 3 líneas celulares en el síndrome de hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)/aplasia. Estos resultados sugieren una alteración de las células precursoras.17,18
El número de células CD34+ y otros precursores hematopoyéticos disminuyen,19,20 así como su capacidad funcional, lo que se demuestra en cultivos de médula ósea con y sin factores de crecimiento.8,11,21
Muchos enfermos tratados con inmunosupresión (IS) recobran aparentemente la función medular, pero persiste pancitopenia moderada con cambios dismielopoyéticos en la MO. Además la síntesis de ADN que está disminuida durante la fase aguda de la enfermedad, se mantiene baja después del tratamiento IS.22 Estos resultados reflejan trastornos de la función celular y sugieren un defecto en la proliferación que persiste después del trata-miento. La naturaleza de esta alteración no es bien conocida.23
La existencia de una hematopoyesis clonal en la AA se plantea sobre la base de 3 observaciones clínicas: el síndrome HPN/aplasia, las enfermedades clonales tardías y las evidencias en análisis moleculares de clonicidad al diagnóstico de la enfermedad, lo que demuestra un patrón clonal de inactivación del cromosoma X con reordenamiento genético de los inmunorreceptores de tipo policlonal24 y oligoclonal de las células T.25
Algunos autores niegan la existencia de células premalignas al inicio de la enfermedad,10 otros consideran la AA como un trastorno premaligno,26,27 y sugieren que existe una alteración al nivel medular que en dependencia del grado del daño celular previo, la intensidad de los mecanismos inmunes, la resistencia de las células a los agentes agresores y la edad del paciente, puede evolucionar hacia una AA, HPN, leucemia aguda o un síndrome mielo-diaplástico (SMD).18,28 ]]>
II Afectación del microambiente medular.Una alteración en el microambiente pudiera ser responsable de una deficiente replicación celular en la MO, aunque su papel como único mecanismo fisiopatológico es poco probable.
Algunos autores encuentran una dis-minución de la capacidad de proliferación de las células estromales,12 lo que no se confirma en otros estudios.10
En ratones con AA y daño del microambiente medular no hay corrección por trasplante de médula ósea (TMO), pero sus células son capaces de restaurar la hematopoyesis cuando se infunden a ratones irradiados. Esto se atribuye a una deficiencia en la producción del ligando del c-Kit por el estroma. Aunque esta alteración no ha sido descrita en el humano, sí se han detectado otras alteraciones del microambiente en estos pacientes.9
Los niveles séricos de los factores estimuladores de colonias están generalmente elevados en la AA, como res-puesta biológica a la pancitopenia.9,29,30 Se ha descrito una disminución de la inter-leucina 1 y el factor de crecimiento de las células progenitoras multipotentes (CPM).5 La disminución aislada de estos factores no está reconocida como causa única de la enfermedad, sin embargo, una menor producción de éstos puede ser un problema añadido al defecto de base.31 Se han asociado niveles elevados de los factores con manifestaciones clínicas leves o moderadas,32 y disminuidos en pacientes que responden lentamente a la inmuno-supresión (IS).5
III Reacción inmune contra el tejido hematopoyético
Para la mayoría de los autores, la destrucción de la hematopoyesis por el sistema inmune desempeña un papel central en la fisiopatología de la AA. Esta hipótesis se sustenta en la respuesta de los pacientes a suero antilinfocítico, la supresión in vitro de la proliferación celular en MO normal por células de enfermos y la necesidad de inmunosupresión previa a la realización del TMO singénico.33,34
Para tratar de definir los mecanismos inmunes que ocurren en esta patología se han realizados varios estudios, pero la ausencia de un modelo animal, el escaso número de células sensibles al ataque inmune y la heterogeneidad de la enfermedad han impedido alcanzar conclusiones definitivas.
Se han descrito múltiples mecanismos inmunológicos en la AA: alteraciones de los linfocitos T9,25 con producción de gamma interferón y factor de necrosis tumoral que actúan sobre la mitosis, aumentan la expresión del antígeno Fas en las células CD34+ y la apoptosis en las células hematopoyéticas;35,36 depresión de las colonias hematopoyéticas en MO normal por células mononucleares de sangre periférica y MO de pacientes con AA;10 proliferación limitada en número de células T en pacientes dependientes de la ciclosporina A (CsA), que indica la presencia de algún estímulo antigénico en la MO; observación de un clon de células CD34+ capaces de destruir células hematopoyéticas autólogas, existencia de inmunocomplejos;23 inhibición de la formación de colonias hematopoyéticas mediadas por monocitos macrófagos12 y en casos raros la producción por linfocitos B de anticuerpos inhibidores de la actividad medular.37
Como en muchos otros trastornos inmunes se ha observado una predisposición genética unida a los antígenos de histocompatibilidad (HLA) clase II,12 fundamentalmente el HLA-DR2.38 Se ha demostrado una mayor frecuencia del alelo DRB1*1501 en el genotipo que determina el HLA-DR2, lo cual pudiera estar asociado con la susceptibilidad inmune en la aplasia.34 ]]>
Aunque los mecanismos por los cuales un agente químico o biológico alteran la inmunidad no están bien definidos, la asociación con drogas se ha inferido por estudios epidemiológicos, nunca por análisis de laboratorio sistemáticos, y es poco probable que una célula o citocina aislada sea la única causa de la enferme-dad.8,23En la actualidad, un grupo de investigadores sugiere la utilización de métodos no invasivos, como la resonancia magnética, para la clasificación y cuantificación del contenido medular.39
La observación de eritroblastos circulantes en sangre periférica puede hacer suponer un error diagnóstico, sin embargo, se han descrito pacientes con AA típica y eritroblastos circulantes con buena respuesta a los tratamientos específicos.40
Se describen factores de mal pronóstico, tales como: hemorragias y rápido deterioro clínico al inicio de la enfermedad, mayor intervalo de tiempo entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico, sexo masculino, más del 70 % de células no mieloides en médula ósea, reticulocitopenia, neutropenia y trombocitopenia severas y menos del 11 % de utilización del hierro en el estudio ferrocinético.41 En algunos estudios la edad, la etiología, las cifras de hemoglobina y la celularidad de la MO no tienen valor pronóstico aislado.42
Aunque existen varias formas de clasificar la severidad de la enfermedad,43 internacionalmente son aceptados los criterios de Camitta44 que definen como AA severa: 1. MO con menos del 25 % de la celularidad normal o menos del 50 % de celularidad con menos del 30 % de tejido hematopoyético y 2. al menos 2 de los 3 estudios periféricos siguientes: número abso-luto de neutrófilos menor de 500/m L, plaquetas menores que 20,000/m L y anemia con porcentaje de reticulocitos corregido menor de 1 %. La neutropenia severa (menor de 200/m L) determina un subgrupo muy severo de peor pronóstico.
Dentro de la AA merece una consideración especial la forma congénita o anemia de Fanconi. Clínicamente se asocia con zonas de hiperpigmentación de la piel (manchas café con leche), baja talla corporal, anormalidades esqueléticas como: ausencia del pulgar, ausencia o hipoplasia del primer metacarpiano, pulgares con 3 falanges, disminución del número de puntos de osificación, ausencia del radio de un brazo o de ambos, atrofia hipotenar y otras. Malformaciones renales: agenesia renal y riñón en herradura; alteraciones del sistema nervioso, microcefalia, microoftalmia, retraso mental, ptosis parpebral, estenosis del conducto lagrimal, sordera, estravismo, nistagmo e hiperreflexia. También se ha descrito hipogenitalismo y atrofia del bazo. Su diagnóstico se realiza entre los 6 y 8 años de edad, aunque puede aparecer en etapas posteriores de la vida; en el adulto puede ser difícil si no presenta malformaciones congénitas o antecedentes familiares de la enfermedad.45
El diagnóstico definitivo se realiza por la hipersensibilidad celular a agentes clastogénicos como el diepoxibutano y la mitomicina C46 y la presencia de anormalidades cromosómicas47 descritas al menos en 5 genes y definidas por los grupos de complementación A, B, C, D y E,48 de los cuales el C ya fue clonado en el cromosoma 9q. Estu-dios preliminares sugieren que el genotipo de este grupo afecta el fenotipo de la enfermedad y que tiene valor pronóstico.49
La HPN en ocasiones se presenta en formas aplásicas, sobre todo en el niño pequeño. Alrededor del 50 % de las aplasias tiene una prueba de Hams positiva y en algunos pacientes los precursores hematopoyéticos son anormalmente sensibles a la lisis mediada por complemento.9 Del 9 al 13 % de las aplasias evolucionan a la HPN y el 58 % de las HPN pueden desarrollar una aplasia.50,51 Se ha demostrado la ausencia de la fosfatidilinositol glicosilada (FIG) en pacientes con AA51 típica51 y déficit de la glicoproteína 1 en monocitos, granulocitos, eritrocitos y plaquetas en ambas patologías.52 Esta relación se conoce como síndrome HPN/aplasia y se describe una disminución in vitro del número y función de las células progenitoras que afecta por igual a clones celulares normales y deficientes de FIG.53
La base bioquímica del fallo medular en la HPN es desconocida; algunas observaciones sugieren que los clones deficientes de FIG están presentes normalmente en las células hematopoyéticas y se expresan si son estimulados. Con algunas moléculas de adhesión a los linfocitos también se unen a la FIG, es posible que las células deficientes escapen del ataque inmune.10
La introducción de las transfusiones de plaquetas y el desarrollo de nuevos antibióticos como medidas de soporte en el tratamiento, modificaron considerablemente la historia natural de la enfermedad. ]]>
Las infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos pueden ser rápidamente fatales y ante la sospecha de infección está indicado el uso de antibióticos de amplio espectro por vía parenteral. La infección por Pneumocistis carinii y/o hongos especialmente candidas y aspergillus debe ser considerada. Las sepsis por virus son raras.16Las hemorragias no son muy frecuentes y los enfermos toleran valores bajos de plaquetas sin sintomatología grave. No existen evidencias de que el uso profiláctico de plaquetas sea superior a utilizarlas sólo cuando existen manifestaciones hemorrágicas. La hemoglobina debe mantenerse alrededor de 70 g/L y se recomienda el uso de agentes quelantes del hierro en los enfermos politransfundidos. En los pacientes candidatos a TMO debe evitarse el uso de transfusiones, porque aumenta el riesgo de rechazo al injerto y nunca deben utilizarse hemoderivados de pacientes cercanos para evitar la sensibilidad a antígenos del donante de MO.42
Según los conocimientos actuales de la fisiopatología de la enfermedad, el tratamiento para restaurar la hematopoyesis normal debe estar dirigido a la reposición de las células progenitoras mediante el TMO o a la supresión del proceso inmunológico.
El TMO de donantes no familiares fenotípicamente idénticos, precedidos de RA intensivos es útil en niños y adultos jóvenes sin donante familiar que no respondan a la IS convencional.59 El trasplante de donantes parcialmente compatibles se ha realizado poco, con resultados no satisfactorios.33 Actualmente se emplean otras fuentes alternativas como las células progenitoras de la sangre periférica60 y del cordón umbilical.61
Los inmunosupresores más utilizados son inmunoglobulinas purificadas de plasma de animales inmunizados con timocitos de niños en el caso de la gammaglobulina antitimocítica (GAT) y linfocitos del conducto torácico para la gammaglobulina antilinfocítica (GAL). Ambas producen lisis de los linfocitos T del humano, aunque también actúan sobre los linfocitos B, las células asesinas naturales, monocitos, células de adhesión y se ha comunicado que estimulan la proliferación de las células T in vitro y promueven la secreción de algunos factores de crecimiento. La combinación de varios mecanismos de acción podría ayudar a explicar los mejores resultados obtenidos en relación con otros inmunosupresores específicos contra las células T y las respuestas tardías al tratamiento.54,59,64 La administración de gammaglobulinas se puede acompañar de aumento transitorio de las enzimas hepáticas,65 manifestaciones tóxicas de tipo anafilácticas y más frecuentemente de enfermedad del suero. Estas 2 últimas complicaciones pueden ser atenuadas con la asociación de corticosteroides.
La CsA es otro inmunosupresor que actúa por inhibición de la producción de citocinas por los linfocitos T y bloquea la inducción de los receptores de la interleucina 2, evitando la activación de las células T.66 Con su uso se describen resultados contradictorios, algunos comunican hasta el 50 % de remisión inicial sin diferencias significativas con la GAL y otros respuestas ocasionales.67 El tratamiento con esta droga requiere el monitoreo y ajuste de la dosis según los niveles de creatinina.
Actualmente se utilizan protocolos de IS intensiva, donde se combinan drogas con diferentes mecanismos de acción; se obtienen respuestas más rápidas y completas del 60 al 80 % de los pacientes y menor índice de recaídas.58,60 En un estudio se plantea que el uso de GAL y CsA demora la recaída, pero no disminuye su frecuencia y la aparición de enfermedades clonales es mayor que cuando se utiliza solamente la GAL.68 El seguimiento evolutivo ha demostrado que no existe meseta, con un 15 a 30 % de recidivas.57 Aunque más del 50 % de los enfermos responden a otro ciclo de tratamiento, tienen menor supervivencia que los que no recaen.62,68
Nuevos inmunosupresores se han incorporado en la actualidad, como la ciclofosfamida, el receptor de moléculas de citocinas solubles y los anticuerpos monoclonales contra los linfocitos T con resultados esperanzadores.31,69-71
La asociación de dosis variables de corticosteroides con otros inmunosupresores también es contradictoria. Algunos trabajos describen buenos resultados en la respuesta inicial, no así en la sobrevida total,63,74,75 y otros lo contradicen.38,66 Es importante destacar que los corticosteroides aún en dosis bajas producen toxicidad significativa.
El uso de estos factores como único tratamiento inicial no es recomendable, porque los resultados no son adecuados y porque la demora en la administración de IS ó TMO disminuye las posibilidades de respuesta del paciente.5,81 Están indicados para acelerar la recuperación de los neutrófilos después del trasplante, durante la IS para estimular temporalmente la producción de los granulocitos5,82,83 y en el paciente neutropénico crónico que no responde a la terapia convencional.84 ]]>
El TMO, al lograr el remplazo total de las células progenitoras, es el tratamiento curativo de elección de la AA en el paciente joven que tiene un donante HLA idéntico y condiciones físicas adecuadas. Sin embargo, las complicaciones tempranas durante el proceder y tardías como la EICH crónica, esterilidad, disfunciones endocrinas y enfermedades malignas, aumentan la morbiletalidad de éste.La IS no logra restaurar la hematopoyesis totalmente, pero desaparecen los requerimientos de transfusiones y disminuye el riesgo de infecciones y sangramientos. Las manifestaciones tóxicas son menos severas y mejor toleradas por enfermos en malas condiciones generales, pero más de un tercio de los pacientes tienen recaídas y tiene el gran inconveniente de la mayor frecuencia de enfermedades malignas tardías.85,86
Los estudios realizados son contradictorios al comparar la sobrevida global con estos tratamientos.31,50,87 Algunas consideraciones sí parecen bien definidas: los niños, adolescentes y adultos jóvenes deben ser trasplantados, los pacientes sin donantes o mayores de 40 a 45 años deben ser tratados con IS y los pacientes de alto riesgo, con neutropenia severa, deben recibir tratamiento inmunosupresor intensivo.5,31,41,57
El desarrollo de nuevos métodos de laboratorio y terapéuticos y el descubrimiento de similitudes entre la AA y otras enfermedades mediadas por células T han llevado a comprender mejor los mecanismos capaces de producir fallo de la función medular y avanzar en el conocimiento y tratamiento de esta patología. Los progresos futuros dependen de la realización de estudios multicéntricos prospectivos, por lo que los pacientes con AA deben ser referidos a hospitales especializados con experiencia en esta enfermedad.
Subject headings: ANEMIA, APLASTIC.
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Dr. Sergio Machín García. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfono (537)578268. Fax (537)338979. e-mail:ihidir@hemato.sld.cu ]]>