Descriptores DeCS: ENFERMEDAD DE HODGKIN; DEPLECION LINFOCITICA; LINFOMA NO HODGKIN/patología.
La enfermedad de Hodgkin (EH) debe su nombre al médico inglés Thomas Hodgkin, quien presentó ante la Sociedad Médico-Quirúrgica de Londres, en 1832, el histórico informe sobre "la apariencia mórbida de las glándulas absorbentes y el bazo", acompañado por láminas que mostraban las características macroscópicas de la entidad.1 A Stemberg y Reed en los albores del siglo XX les correspondió el privilegio de detallar las características de las células malignas.1 En 1947 Jackson y Parker realizaron la primera clasificación histopatológica que incluyó 3 grupos bien definidos: paragranulomas, granulomas y sarcomas.1 Años después Lukes, Butler y Hicks2 propusieron una nueva clasificación, que fue revisada y aprobada en la Conferencia de Rye, en 1966, donde se redefinieron 5 grupos: predominio linfocítico, esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocítica y no clasificados.
El diagnóstico de EH se realiza a través del estudio histológico de un ganglio linfático en más del 90 % de los pacientes y la localización más frecuente es la supradiafragmática, sobre todo en la región cervical.1,3,4
El anticuerpo monoclonal Ki-1, mostró inicialmente reacción con las células de Reed-Stemberg (CRS) y fue considerado específico de ellas. Este hecho estimuló un progresivo interés en el diagnóstico inmunohistoquímico de la EH, pero pronto quedó también demostrada su actividad en células linfoides normales y otras células neoplásicas de linfomas no hodgkinianos (LNH), con especial importancia en el linfoma anaplásico de células grandes (LACG).4-8
Los avances obtenidos en las últimas décadas en el conocimiento de la fisiopatología de la EH han sido extraordinarios,5,8,9 debido al desarrollo de otras técnicas diagnósticas de biología molecular, citogenéticas, cultivos celulares, etc.
Las características que han permitido definitivamente considerar a la EH como una neoplasia linfoide (por lo que ha sido incluida en la Revisión Europeo-Americana de los Linfomas (REAL),10 son las siguientes:
A continuación se definirán las particularidades de interés diagnóstico y clínico de cada subtipo histológico de EH, de acuerdo con la frecuencia de presentación, según la base de datos internacional sobre EH4 (tabla 1).
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| | |
| Subtipos histológicos | |
| Esclerosis nodular | ]]> 61 |
| Celularidad mixta | |
| Predominio linfocítico | |
| Depleción linfocítica | |
| No clasificados | |
Tradicionalmente se consideró la EH-EN la segunda en mejor pronóstico, a continuación de la variante predominio linfocítico (EH-PL). Es más común en mujeres que en hombres, afecta fundamentalmente a adolescentes y adultos jóvenes, con predilección por los ganglios cervicales bajos, supraclaviculares y mediastinales. En el momento del diagnóstico es frecuente que se encuentren en estadios poco avanzados de la clasificación de Ann Arbor.13,14
En los últimos años se ha reportado que no todos los pacientes evolucionan favorablemente.5,15,16 Con la finalidad de subclasificar e identificar los casos con un curso clínico potencialmente más agresivo, Mac Lennan y otros15 propusieron 2 grados de EH-EN: el grado I estuvo en correspondencia con la descripción tradicional de esta variante histológica, con las células lacunares. El grado II se caracterizó por mantener la estructura nodular del tejido linfoide y poseer células grandes, bizarras, con apariencia anaplásica, núcleos hipercromáticos y nucleolos prominentes; más del 25 % de las células neoplásicas deben tener estas características para diagnosticarse el grado II. Según este autor, la EH-EN grado II se asocia con una pobre respuesta a la terapéutica inicial, elevados niveles de recaída y disminución de la sobrevida. Tomando como fundamento estas observaciones, se recomiendan esquemas de tratamiento más agresivos que los empleados en el grado I.15,17
Strickler16 describió un cuadro histológico con células anaplásicas formando nidos que denominó "variante sincitial", que sería equivalente al grado II de Mac Lennan.
Otros autores no aceptan el valor pronóstico de la división en grados de la EH-EN, y argumentan que al aplicar tratamientos adecuados los resultados son similares en ambas condiciones.18-20
La diferenciación entre EH-EN grado II y LACG parecido al Hodgkin (Hodgkin-like) de la REAL, es difícil sólo con el estudio histológico, pues tienen en común la estructura nodular del tejido y la esclerosis; además las células malignas tienen características morfológicas muy similares en ambas entidades. La tabla 2 muestra elementos de gran ayuda en el diagnóstico diferencial. ]]>
| Elementos diagnósticos | | |
| Inmunohistoquímica | ||
| CD15 | | |
| CD30 | | |
| CD43 | | ]]> + |
| CD45 | | |
| CD86 | | |
| EMA | | |
| p80 | | |
| Citogenética | ||
| t(2;5) (p23;q35) | | ]]> Sí |
| Estudios moleculares (RT-PCR) | ||
| Proteína quimérica NPM-ALK | | |
| Reordenamiento clonal de genes de Igs | ||
| o receptor de células T | | |
| Histología | ||
| Alta proporción de elementos reactivos | ||
| en los nódulos | | |
| Difusión intrasinusoidal de las células | ||
| neoplásicas | | |
Cuando por error diagnóstico se trata un LACG como EH, la respuesta es desfavorable y la sobrevida disminuye significativamente.5,22 Por este motivo, continúan los estudios en busca de nuevos y más certeros elementos distintivos, que abarcan el campo de las citocinas y de la intervención del VEB en su fisiopatología.4
Se caracteriza por la presencia, en los cortes histológicos, de un infiltrado polimorfo constituido por histiocitos, eosinófilos, neutrófilos, células plasmáticas y numerosos linfocitos. Son comunes zonas pequeñas de necrosis distribuidas en el tejido afectado. Además de los elementos celulares benignos referidos, son imprescindibles para el diagnóstico las CRS, que pueden ser binucleadas (clásicas) o multinucleadas.14
La EH-CM representa el centro de un espectro histológico heterogéneo, que se considera comienza en la EH-PL y termina en el extremo opuesto, en la EH-depleción linfocítica (EH-DL).14
Es importante el diagnóstico diferencial con linfomas de células T periféricos (LCTP) y linfomas B de células grandes ricos en células T (LCBRCT), pues en ambas entidades las células malignas presentan características morfológicas comunes con la variante multinucleada de CRS. La demostración de clonalidad B ó T, a través del reordenamiento de genes de cadenas de inmunoglobulinas o del receptor de células T, respectivamente, y el inmunofenotipaje, son esenciales para la distinción.
El inmunofenotipo de la EH-CM es similar a la EH-EN, ambos subtipos se consideran como la EH clásica.
Clínicamente, la EH-PL se caracteriza por estadios bajos de Ann Arbor en el momento del diagnóstico y rara vez afecta al mediastino. Es más frecuente en hombres, en edades inferiores a 35 años. La respuesta al tratamiento es buena, con larga sobrevida, aunque se señalan recaídas tardías y la transformación en LNH.14
Tradicionalmente se consideraron 2 patrones histológicos: nodular y difuso. El primero es el más frecuente y se caracteriza por grandes nódulos integrados por linfocitos pequeños, usualmente mezclados con grupos de células epitelioides, con ausencia de fibrosis y necrosis. Las CRS clásicas son poco frecuentes, pero se describe una variante denominada células L&H (linfocíticas e histocíticas) también conocidas como popcorm cells (células en forma de rositas de maíz) por presentar el núcleo plegado o multilobulado, con nucleolos poco evidentes; este tipo de células se asemeja a centroblastos grandes, que en ocasiones son multilobulados.4,23 Estudiosos del tema afirman que la EH-PL sólo puede ser diagnosticada si además de las células L&H se observan CRS clásicas.24 Inmunofenotípicamente las células L&H reaccionan positivamente con los anticuerpos de estirpe B CD19, CD20, CD22 y CD79a, tienen baja expresión de CD30 y negatividad CD15.23,25,26 Aproximadamente en la mitad de los pacientes con EH-PL se demostró restricción de cadenas ligeras de inmunoglobulinas por la técnica de hibridización in situ;27 en la otra mitad, la falta de reordenamiento clonal pudo deberse a la poca sensibilidad de los métodos de laboratorio empleados en esa investigación.27 Estos resultados respaldan la teoría del origen monoclonal B de la EH-PL.23,25-27
Abdulaziz28 estudió inmunohistoquímicamente una serie de pacientes con EH-PL a través de un panel de anticuerpos monoclonales, y encontró que en los amplios infiltrados de linfocitos B pequeños, constitutivos de los grandes nódulos, estaban diseminadas cantidades variables de células T. Demostró también una extensa red de células dendríticas, propias de los folículos B del tejido linfoide, y mutaciones somáticas en genes de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas; planteó que la EH-PL es realmente un linfoma de células del centro germinal.8,10,28-30
Otro elemento interesante es la demostración de grandes cantidades del RNA mensajero del oncogen bcl-2 en células L&H, pero con expresión irregular de su proteína.31 El oncogen bcl-2 posee una función protectora contra la apoptosis celular31 y es identificado de forma pre-dominante en los linfomas foliculares.32 ]]>
En ocasiones, los cortes del ganglio afectado no solamente muestran la estructura histológica nodular, sino que se aprecian zonas con infiltrados difusos. En un escaso número de pacientes no existe estructura nodular, sino sólo el patrón difuso. En la serie del St Bartholomew's Hospital, de 50 casos con predominio linfocítico, ninguno fue difuso.33 La REAL propuso una variante provisional que se corresponde con este subtipo histológico: EH clásica rica en linfocitos.10 En esos infiltrados difusos abundan las células T y resulta difícil el diagnóstico diferencial con el LCBRCT y LCTP10 (tabla 3). En adición a las características morfológicas e inmunofenotípicas reflejadas en la tabla, debe realizarse el estudio molecular, que demuestre el reordenamiento clonal del receptor de células T en casos de LCTP.
| Elementos | | ||||
| diagnósticos | | | | | |
| Escasas/ | Escasas/ | Escasas/ | |||
| CRS clásicas | Presentes | Presentes | ausentes | ausentes | ausentes |
| Células | |||||
| lacunares | Presentes | Ausentes | Ausentes | Ausentes | Ausentes |
| L&H | Ausentes* | Ausentes* | Presentes | Ausentes* | Ausentes |
| Fenotipo de las células neoplásicas | |||||
| CD3 | ]]> - | | | | |
| CD15 | | | | | |
| CD20 | ]]> - | | | | |
| CD30 | | | | | |
| EMA | ]]> - | | | | |
| Linfocitos | |||||
| CD57+ | Pocos | Pocos | Muchos | Pocos | Pocos |
| Células | |||||
| dendríticas | Escasas* | Escasas* | Extensa | Ausentes | Ausentes |
| foliculares | red | ||||
Otra entidad que debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la EH-PL, es la transformación progresiva del centro germinal (TPCG), pues histológicamente ambas entidades tienen gran semejanza debido a sus grandes nódulos e inmunofenotípicamente comparten la positividad al CD20.23,25,34 La diferenciación es muy difícil y depende de la identificación de las células L&H y CRS en las áreas interfoliculares de la EH-PL.
La observación de que la TPCG puede preceder, estar asociada o seguir a la EH-PL, sugiere una estrecha relación entre éstas.34,35 Sin embargo, muchos casos de linfadenitis con TPCG no guardan relación con EH y pueden deberse a diferentes agentes etiológicos.
Actualmente se estudia con gran interés y de forma cooperativa la EH-PL con el objetivo de esclarecer los aspectos fisiopatológicos y definir, al evaluar un mayor número de pacientes, las características clínicas, pronósticas y terapéuticas, que permitan definitivamente considerar a este subtipo como una entidad diferente.36
HMF: CD15- CD30- CD68+/-
EH: CD15+ CD30+ CD68-
En cada uno de los subtipos histológicos de EH se enfatizan los elementos diferenciales, sin embargo, la distinción entre EH y LNH no siempre es posible. Los llamados linfomas compuestos son tumores formados por 2 variantes histológicas distintas: EH y LNH, esta última principalmente difuso de células grandes, de origen celular B.29,38,39 Ambas pueden apreciarse simultáneamente o de forma subsecuente. Wickert y otros,40 a través de técnicas de PCR realizadas en células aisladas de cada tipo de tejido linfomatoso, demostraron el origen clonal común en casos con EH-PL y linfoma B de células grandes. Esto es otro elemento que demuestra la falta de delimitación entre EH y LNH. El perfeccionamiento de los estudios moleculares aplicados a la histología, responderá las grandes interrogantes existentes en este campo de la oncohematología.
Todos los datos antes expuestos evidencian la heterogeneidad de la EH, en la forma en que es concebida en la actualidad.
Subject headings: HODGKIN DISEASES; LYMPHOCYTE DEPLETION; LYMPHOMA, NON HODGKIN/pathology.
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Dr. José René Mesa Cuervo. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Teléf: (537) 578268. Fax: (537) 338979.e mail:ihidir@hematol.sld.cu ]]>