Descriptores DeCS: PENICILINAS/efectos adversos; HISTOCOMPATIBILIDAD; ALERGIA E INMUNOLOGIA.
En la actualidad, cada día es más amplio el arsenal de nuevos antibióticos disponibles para el tratamiento de los diferentes procesos infecciosos. No obstante, la penicilina y sus derivados constituyen drogas de primera línea en muchos de estos procesos.
Estos antibióticos no son relativamente tóxicos, inclusive a altas dosis; sin embargo, su uso frecuente conduce a la aparición de reacciones de hipersensibilidad que pueden definirse como aquellas donde aparece una respuesta inusual tras la administración de un medicamento o producto biológico, después de que el paciente se ha puesto en contacto con concentraciones normales de este en una o más ocasiones anteriores (contacto sensibilizante y contacto desencadenante).1
La inmensa mayoría de los medicamentos se comportan como haptenos, es decir, son capaces de desencadenar la respuesta de hipersensibilidad cuando se combina con macromoléculas, principalmente proteínas endógenas. Muchas veces no es el medicamento en sí quien se une a estas macromoléculas, sino sus metabolitos o las impurezas que estos contienen.1
Existen 4 tipos de reacciones de hipersensibilidad descritas por Coombs y Gell en 1963: tipo I o inmediata, tipo II o citotóxica dependiente de anticuerpos, tipo III o mediada por complejos inmunes y tipo IV o retardada. Tanto la penicilina como sus derivados son capaces de desencadenar todas estas reacciones, lo que habla de su gran poder reactivo.2
Además de la prueba cutánea, la medida de la respuesta proliferativa de las células T a estos medicamentos in vitro a través de la prueba de transformación linfoblástica mediante criterio morfológico o con timidina tritiada, es el método más común usado para demostrar una sensibilización previa in vivo de células T específicas.3,4
Se han realizado diferentes investigaciones acerca del fenotipo de las células T respondedoras y su patrón de citocinas, así como de la participación de enzimas mitocondriales, por ejemplo: citocrono P450 en el metabolismo de las drogas. Se conoce por estos estudios que algunos medicamentos pueden interactuar con proteínas y enzimas que potencian el metabolismo de esas drogas y alteran su inmunogenicidad, lo que influye en el desarrollo de la respuesta inmune.5,6
En este trabajo se realiza una revisión del papel del sistema inmune en el desarrollo de las reacciones de hipersensibilidad frente a la penicilina y sus derivados.
La estructura química de la penicilina es la siguiente: ]]>
Los antibióticos b-lactámicos producen efectos característicos sobre las bacterias, estos actúan sobre enzimas sintetizadoras de la pared celular de los microorganismos sensibles y provocan el engrosamiento de esta pared y su lisis posterior.7
Los metabolitos que se derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos a través de su unión de tipo covalente, con las proteínas endógenas, preferentemente por ataques a los grupos e-amino de la lisina de estas proteínas. El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil (determinante mayor) que se forma al abrirse el anillo b-lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en esta forma. Dicho ácido, conjugado con un carrier inmunogénico (poli-L-lisina), es uno de los agentes más usados en las pruebas cutáneas. Además hay otros determinantes menores, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-benzilpeniciloil. Todos estos productos se forman in vivo y pueden también encontrarse en las soluciones de penicilina preparadas para su administración.8-11
Los términos determinante mayor y menor se refieren a la frecuencia con la que aparecen los anticuerpos frente a estos haptenos y no a la intensidad de la reacción.
La mayor frecuencia de reacciones de hipersensibilidad aparece en los jóvenes y personas de mediana edad, no así en niños y ancianos, lo que está relacionado con la capacidad de respuesta del sistema inmune; la vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones es la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por vía oral.13 ]]>
Para desarrollar la reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes antigénicas, que puede ser ambiental u ocupacional. Por ejemplo: al ingerir leche o carne de animales tratados con penicilina, a través de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla. Se ha observado además que la posibilidad de experimentar reacciones adversas tiende a disminuir con el tiempo transcurrido desde la última exposición al medicamento.14,15Ha sido posible obtener clones de células T específicas a las penicilinas de individuos alérgicos a ella. Los clones aislados son heterogéneos en relación con el fenotipo, a la restricción con respecto al SPH y al patrón de citocinas liberadas después de la estimulación (tabla ).17
| Subpoblaciones de células T respondedoras variables | Clones de células CD4+ y CD8+ en niveles |
| Haplotipos del SPH | DR52 (89,4 %), DR3 (36,8 %), A2 (35%) DR4 (10 %) |
| Detección de anticuerpos frente al determinante | |
| mayor | IgM (64 %), IgG (13 %), IgM e IgG (5 %) |
| Patrón de citocinas | Concentraciones altas de I12, INF y TNF |
| Concentraciones variables de I14 e I15 | |
| Tipo de respuesta | TH1 y TH2 |
| (sin predominio característico) |
En contraste con los antígenos proteicos convencionales, la penicilina tiene la capacidad de unirse a diferentes tipos celulares independientemente del mecanismo de captura del antígeno, es decir, debido a que se comporta como un hapteno, su presentación antigénica a las células T no está restringida a una célula presentadora de antígeno clásica. Se ha sugerido que es precisamente esta presentación no clásica quien conduce a la activación de clones de células T específicas a las penicilinas, lo que da origen al cuadro clínico tan diverso de las alergias a dichas drogas y sus manifestaciones en diferentes órganos.18,19
En una investigación realizada con el fin de conocer cómo son presentados los péptidos inmunogénicos que de la droga se derivan, se aislaron células T provenientes de personas sensibles a estos medicamentos, las cuales fueron estimuladas con penicilina, oxacillín, ampicillín y antígenos solubles (tuberculina y toxoide tetánico), antígenos virales (virus de Epstein-Barr) e influenza tipo A. Los resultados de este estudio demostraron una estimulación de subpoblaciones de células T que recuerda más a una reacción frente a antígenos virales que a antígenos solubles. Estos resultados sugieren que los péptidos antigénicos son presentados a las células T como lo son las proteínas virales. Esto tiene gran importancia, ya que corrobora la semejanza en el cuadro clínico que produce el uso de estos antibióticos y las enfermedades virales. Un ejemplo de esto lo constituye el hecho de que las reacciones dermatológicas que aparecen con el uso de esos antibióticos, son similares a los síntomas en piel con que cursan las enfermedades virales.20
Numerosos datos sugieren que la penicilina y sus derivados son capaces de unirse a los antígenos del SPH, pero aún no está claro cómo ocurre dicha unión. Esta unión puede identificar un único mecanismo patogénico para las reacciones de hipersensibilidad a los_b-lactámicos, ya que existe de manera general una analogía en los haplotipos de pacientes sensibles. Estos son: DR52 (89,4 %) DR3 (36,8 %) A2 (35 %) y DR4 (10 %) (tabla).21,22 ]]>
En relación con el análisis fenotípico de las subpoblaciones de células T respondedoras, este indica que hay una gran heterogeneidad (clones CD4+ y CD8+ en niveles variables de acuerdo con la susceptibilidad individual de cada paciente), lo que está dado por su capacidad de unirse a diferentes estructuras de las moléculas del SPH, es decir, no existe una restricción definida. Esta heterogeneidad clonal refleja la amplia gama de efectos adversos inducidos por la penicilina (tabla ).19Los clones de células T participan en este tipo de reacciones, bien como activadores de diferentes células o como auxiliadores de las célula B, lo que conlleva a la diferenciación, maduración y producción de las diferentes clases de inmunoglobulinas que se producen como consecuencia de este reto antigénico. Los anticuerpos antipenicilina son detectables prácticamente en todos los individuos que han recibido la droga y en otros muchos que a sabiendas, nunca han estado expuestos a esta.23
Investigaciones realizadas con pacientes de diferentes edades y sexos, indican que el 64 % tiene anticuerpos IgM que reaccionan con el determinante mayor de la penicilina, el 13 % tiene anticuerpos IgG para este compuesto, el 5 % tiene ambos tipos y sólo el 16 % no tenía ninguno (tabla).23
Las citocinas son importantes mediadores de las funciones efectoras de las células T. Las concentraciones que estas alcanzan, así como su fenotipo, están muy relacionadas con el tipo de respuesta inmune. La evaluación del patrón de citocinas secretadas por los clones de células T generadas por el medicamento, revelan un patrón muy diverso: altas concentraciones de interleucina 2, interferón gamma, factor de necrosis tumoral alfa y concentraciones variables de interleucina 4 e interleucina 5, lo que no habla a favor de respuestas auxiliadoras de células T del tipo 1 (TH1, del inglés T helper 1) o auxiliadora de células T del tipo 2 (TH2, del inglés T helper 2) características (tabla).19
Como se ha discutido, es difícil caracterizar la respuesta inmune específica a la penicilina y sus derivados, debido entre otras causas a que las reacciones de las células T a los haptenos aún no es un mecanismo conocido.24,25
Constituye pues, un reto a los investigadores, avanzar en el conocimiento de los mecanismos que condicionan dicha respuesta, puesto que estas reacciones son una limitación en el uso de agentes tan importantes dentro de la terapéutica moderna como lo son la penicilina y sus derivados.
Subject headings: PENICILLINS/adverse effects; HISTOCOMPATIBILITY; ALLERGY AND IMMUNOLOGY.
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Recibido: 28 de octubre de 1999. Aprobado: 1 de diciembre de 1999.
Lic. Yulién Alpízar Olivares. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Teléf: (537) 578268. Fax: (537) 338979. e-mail:ihidir@hemato.sld.cu ]]>