Instituto de Hematología e Inmunología
Lic. Luz M. Morera Barrios,1 Dr. Tomás E. Verdura González,1 Dra. Zoila Martínez Legón2 y Dra. Rosa Ricardo Lorenzo2
La existencia de ciertas enfermedades de carácter autoinmune, infeccioso y de otras condiciones clínicas, ocurre con mayor frecuencia en aquellos individuos que expresan determinados alelos del sistema principal de histocompatibilidad (SPH). Se revisan algunas de las hipótesis que tratan de explicar esta asociación estadística, entre las que se encuentran algunas enfermedades oftalmológicas, en especial uveítis, queratitis, retinitis y neuritis. Se describen dichas afecciones y se hace una revisión actualizada de la asociación entre estas y los antígenos del sistema principal de histocompatibilidad.
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DeCS: ANTÍGENOS HLA, UVEÍTIS/complicaciones; QUERATITIS/complicaciones; RETINITIS/complicaciones; NEURITIS/complicaciones.
El sistema principal de histocompatibilidad (SPH) en los humanos recibe el nombre de HLA (del inglés human leucocyte antigen). Esta denominación se origina en la década de los 50 a partir del reconocimiento de que muchas personas, particularmente aquellas que habían recibido múltiples transfusiones, tenían en su suero sanguíneo anticuerpos (Ac) que reaccionaban con los leucocitos de otras personas. Como se había descrito en experimentos con ratones, tenían una importancia central en el éxito o fracaso de los trasplantes de tejidos y órganos, lo cual determinó un gran avance en el estudio detallado del complejo HLA. El descubrimiento inicial del SPH fue realizado en la década de los 40 por Shell y otros1 mediante técnicas de genética clásica, utilizando cepas endogámicas de ratones. Aunque el papel del SPH como origen del rechazo inmunitario a los injertos suscitó gran interés, no fue hasta la década de los 60, con los trabajos de Benacerraf y McDevitt,2 que comienza a comprenderse su importancia en las respuestas inmunitarias fisiológicas. La importancia de este sistema se incrementa a partir de la década de los 70, cuando se consolida el conocimiento de su papel en la regulación de las respuestas inmunes y su asociación con enfermedades particulares.
Actualmente se considera al SPH como una región de genes muy polimórficos, cuyos productos se expresan en la superficie de varias células y constituyen un sistema de muestra de los péptidos antigénicos a las células T.3 Es una unidad funcional de genes que se encuentra en todas las especies a partir del X Laevis, cuya función principal es el reconocimiento de antígenos (Ag) extraños o propios. En el humano, el HLA lo constituye una región cromosómica ubicada en el brazo corto del cromosoma 6, banda 6p21.3 y que abarca cerca de 4 000 kb.4
Ciertas enfermedades humanas ocurren con mayor frecuencia en individuos portadores de determinados alelos de los genes del SPH. Entre estas enfermedades se incluyen la susceptibilidad a agentes infecciosos, un gran número de trastornos mediados por el sistema inmunológico como las enfermedades autoinmunes y algunas otras situaciones clínicas.5-7 Sin embargo, en ninguna de estas la asociación estadística es absoluta, lo cual es indicador de que algunos otros genes, así como factores ambientales, desempeñan su papel en el mecanismo fisiopatogénico de las mismas. Por ejemplo, la mayor asociación HLA-enfermedad conocida la presenta la espondilitis anquilosante con el HLA-B27.
Aproximadamente el 90 % de los pacientes caucásicos con esta enfermedad expresan el mencionado alelo, en compa-ración con solo el 9 % de la población caucásica control. Sin embargo, esta asociación es solo del 48 % en la población negra norteamericana, lo cual habla a favor de que la presencia de dicho alelo no es obligatoria para el desarrollo de la enfermedad. Si consideramos además, que hay más genes en el sistema HLA que aquellos que corrientemente tipificamos, incluso algunos desconocidos aún, es muy posible que las asociaciones HLA-enfermedad que hacemos actualmente no sean precisamente con el alelo del gen realmente implicado en la patogenia de la enfermedad, sino que debido al desequilibrio de ligamento, ese alelo que determinamos se encuentra muy frecuentemente ligado a otro, perteneciente a otro locus, y que es realmente el que tiene relación causal con la enfermedad en cuestión.8
El papel del SPH en la asociación HLA-enfermedad se debe, al menos en parte, a la selección del determinante. La destrucción del tejido en la espondilitis anquilosante se debe a una reacción autoinmune mediada por células contra un Ag desconocido del tejido vertebral. Si los péptidos de dicho Ag se unen con mayor avidez al B27 que las otras proteínas de clase 1, es de esperarse que los individuos que expresan ese alelo tengan más probabilidades de desarrollar una respuesta inmune clase 1 restringida contra el mencionado Ag que el resto de los individuos, y por ende, la enfermedad concomitante.
De manera análoga, pero en un sentido inverso, la susceptibilidad a enfermedades infecciosas asociada al HLA puede deberse a la incapacidad de una proteína particular del HLA para asociarse de manera efectiva con los Ag procesados de un patógeno determinado.9 No debe olvidarse que además del papel del SPH en la patogenia de enfermedades, influyen también otros factores, como pueden ser el repertorio de especificidades de los linfocitos T, la expresión de otros genes diferentes a los del SPH, las infecciones y las influencias hormonales.10
Los estudios realizados hasta la actualidad han acumulado evidencias que demuestran que muchas enfermedades oftalmológicas están muy ligadas con la expresión de antígenos del sistema HLA.11 Además, muchas enfermedades sistémicas, de diferente etiopatogenia, evolucionan con manifestaciones oculares, entre ellas la colagenosis y otros trastornos congénitos, enfermedades alérgicas, metabólicas, de carácter autoinmune, infecciosas, parasitarias y malignas;11 algunas de ellas, como las enfermedades reumáticas, con conocida asociación con los antígenos del sistema HLA.12
La uveítis es un término general referido a la inflamación de la zona uveal. Puede dividirse en iritis, ciclitis, iridociclitis y coroiditis, según la zona afectada. Aunque el vocablo uveítis se refiere principalmente a la inflamación de esta estructura vascular, el proceso inflamatorio a menudo afecta secundariamente estructuras adyacentes como la retina, el vítreo, la esclerótica y la córnea.13
Hasta hace pocos años, esta enfermedad solía clasificarse en granulomatosa y no granulomatosa. Actualmente se sabe que no son raras las formas de transición, y aunque todavía con cierto valor como orientación terapéutica, la clasificación rígida en estas 2 categorías ha ido cayendo en el desuso. Otro modo de clasificarla las divide en anterior aguda, anterior crónica, posterior y panuveítis. También se le clasifica en tipos específicos y atendiendo a su etiología.13 En general, esta enfermedad se presenta con una frecuencia de 15 en 100 000 personas y predomina en adultos entre 20 y 50 años. Se le asocia, entre otros, con factores inmunológicos y endocrinos.13
Típicamente considerada como no granulomatosa, interesa fundamentalmente al iris y cuerpo ciliar y está asociada en más del 50 % al HLA B27.13 Es bien conocida en oftalmología la relación entre las uveítis anteriores agudas, recurrentes o crónicas, el HLA B27 y el riesgo de padecer una espondilitis anquilosante.11,14 Brewerton y otros reportaron por primera vez la asociación existente entre el HLA B27 y las uveítis anteriores agudas.15 Posteriormente, muchos otros estudios han reportado resultados semejantes en disímiles poblaciones, con un riesgo relativo promedio de 8,43.14
Sarai y su grupo de trabajo reportaron el 100 % de frecuencia del HLA B27 en 17 pacientes finlandeses que desarrollaron la enfermedad después de una infección por yersinia.16 Sin embargo, un reporte de Woodrou y su grupo incluye datos sobre 10 pacientes con uveítis granulomatosa que fueron en su totalidad B27 negativos.17,18
Holland probó que los linfocitos de pacientes B27 positivos y B27 negativos presentaban reactividad con Klebsiela neumoniae aislada.19 Otros autores también encontraron asociación entre el microorganismo, el B27 y la enfermedad.20,21
En estudios realizados en 12 familias finlandesas, al menos con 2 pacientes en cada familia, se encontró que en todas las familias afectadas los hermanos compartían los haplotipos HLA A2-B27.22
Recientemente Wu y Oster confirmaron que el diagnóstico diferencial de la uveítis anterior incluye la determinación del antígeno HLA B27.
Un reporte publicado en Japón plantea que pacientes embarazadas que han desarrollado uveítis mostraron antígeno HLA DR4 positivo. En este se plantea que el incremento hormonal durante el embarazo está relacionado con dicho aumento.23 ]]>
Otros estudios japoneses, realizados para determinar los subtipos del HLA B27 y los antígenos de clase II en pacientes con uveítis anterior encontraron que el B*2704 parece ser menos asociado con las uveítis anteriores en comparación con el B*2705. Otro hallazgo fue el incremento del DR12 y el DR1, lo cual puede estar causado por desequilibrio de unión con el B*2704 y B*2705, respectivamente.24 Las variaciones en las frecuencias de asociación reportadas son un indicador de la influencia que en el desarrollo de la enfermedad pueden tener otros factores diferentes a la expresión de genes HLA, entre ellos, factores geográficos, étnicos, infecciosos, hormonales e influencia de genes no relacionados.
Se le considera por lo general granulomatosa y aunque puede afectar la región anterior tiene predilección por la región posterior de la uvea.13
Estudios realizados con antígenos de los loci A y B en 13 daneses y 20 norteame-ricanos caucasoides no mostraron asociación con el antígeno HLA B27.25-27 Otro estudio en esta misma enfermedad, pero realizado en Japón por Harada y su grupo, mostró asociación con el HLA B27.
De etiología desconocida, puede afectar cualquier porción de la uvea. Es la causa más frecuente de uveítis anterior.13
Ohno y otros reportaron una asociación significativa entre la uveítis no específica y el B27.26 Sin embargo, los datos de estudios franceses en población japonesa no reportan tal asociación, sino un incremento del B12.28
Considerada como granulomatosa, de aparición insidiosa y evolución crónica,13 es una enfermedad con fuerte asociación al HLA, hasta el punto de considerarse que la presencia del antígeno HLA B5 tiene un valor diagnóstico. El síndrome de Behcet es la enfermedad sistémica más frecuentemente asociada con dicha patología. Al parecer, esto tiene sus variaciones en dependencia de la región geográfica en que se realice el estudio. En Estados Unidos se ha reportado una baja asociación entre la enfermedad de Behcet y dicho antígeno, mientras que en la población japonesa y del mediterráneo esta asociación es muy alta.29,30
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Se ha reportado asociación signifi-cativa de este tipo de uveítis con el antígeno HLA A2.En estos pacientes la enfermedad se caracteriza por alta prevalencia de artralgias e hipocomplementemia.31
En un grupo de 48 pacientes alemanes y 1 000 controles, Bertrams y su grupo observaron un incremento del HLA B13 y un decremento del HLA B5, por lo que se ha planteado que la presencia del antígeno HLA B13 está asociada con el incremento de la susceptibilidad a padecer la enfermedad, mientras que la expresión del B5 resulta protectora.
En estudios realizados en 1982 por el grupo de trabajo de Nussenblatt se encontró una asociación con el antígeno HLA A29 en pacientes americanos caucasoides y no se reportó asociación alguna con antígenos de clase II.32 Recientemente, un grupo polaco también reportó una fuerte asociación con el antígeno A29.33
Estudios realizados en Valencia por Muñoz y su grupo arrojaron igual asociación; dentro del grupo de pacientes estudiados se observó que eran las mujeres las más afectadas.34
En un estudio realizado en la universidad de Kiel, un grupo de pacientes fueron tipados para los antígenos de clase I, por la técnica serológica de la microlinfocitotoxicidad y para HLA DR mediante PCR-SSP y se encontró una disminución de la expresión de los antígenos HLA A31, B57, B62, DR4 y DR7.35
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Enfermedad de etiología desconocida, presumiblemente viral y de fisiopatogenia autoinmune.36 Es considerada como una panuveítis granulomatosa con manifestaciones cerebrales y despigmentación de piel y cabellos.13 Este tipo de uveítis (uveítis endógena o uveomeningitis) es una de las más comúnmente identificadas en Asia, donde se observa una incidencia mucho mayor que en las poblaciones blancas.Desde 1976, un grupo de trabajo japonés encontró en una muestra de pacientes con la enfermedad, una asociación más fuerte con el LD-WA que con el BW22, lo que implicaba asociación de la enfermedad con los genes de la región D.37
Estudios de los antígenos de clase I y II en pacientes y controles sanos chinos, mostró que el DR4 y DRW53 muestran una fuerte asociación: RR de 16 (p < 0,01) y RR de 24,2 (p < 0,001), respectivamente. Estos resultados son similares a los reportados para una población japonesa, lo cual sugiere que estos antígenos juegan algún papel en el desarrollo de la enfermedad, al menos en las poblaciones orientales.38
Otro reporte, realizado en pacientes italianos, mostró que en comparación con controles sanos, el DR4 tiene una fuerte asociación con la enfermedad (p = 0,0063),39 resultado similar al encontrado en la población oriental.
Investigaciones realizadas en 1992, en otra población china, también reportaron la aparición de DR4 en 24 de 32 pacientes, lo cual en relación con lo encontrado en los controles, es indicativo de una alta asociación del antígeno con la enferme-dad (p = 0,0003). Se describió además, que los pacientes DR4 positivos tienen, desde el inicio de la enfermedad, pérdida de la agudeza visual. En este sentido, la demostración del valor pronóstico de este antígeno sería de inestimable utilidad clínica. Otro hallazgo de este estudio es que la expresión del DQW1 es poco frecuente en pacientes con la enfermedad, mientras que la expresión de DQW1 es altamente frecuente en sujetos sanos que coexpresan el DRW4 (p = 0,0308). Esto indica la asociación negativa del DQW1 y la enfermedad.40
En un estudio realizado en gemelos homocigóticos de ancestros vietnamitas se demostró que había un número despropor-cionado de pacientes en los que se expresaba el DRW4.41
En 1994, en Tokio, se estudió un grupo de pacientes con la enfermedad clasificados según su evolución clínica, en prolongada y no prolongada. El 90 % de los pacientes expresó el DR4, todos los que padecían la forma prolongada expresaron los alelos DRB1 *0405 *0410, mientras que en los que padecían la forma no prolongada se encontraron 2 pacientes DR4 negativos y 4 DRB1* 0405 y *0410 negativos. De estos resultados se concluye que la evolución clínica de la enfermedad está determinada, al menos parcialmente, por el genotipo HLA del paciente.42
Un grupo de trabajo de la universidad de Sao Paulo encontró que esta enfermedad es un desorden poco frecuente en la población brasileña, pero que en los casos encontrados se expresa el DR4 con una frecuencia aumentada. En la secuencia específica de los oligonucleótidos obtenidos predominó el alelo DRB1*405, con un RR de 11,6 sobre la población general. Tanto en pacientes DR4 positivos como en DR4 negativos se coexpresaban los antígenos DQ4 y DR1. Los resultados permiten sugerir, como factor principal de susceptibilidad, la presencia del alelo DRB1*405.43
El glaucoma es un proceso en el que la presión interior del ojo está lo suficien-temente elevada como para producir finalmente pérdida de la visión. Existen más de 40 tipos de glaucoma, pero de modo general se les clasifica en glaucoma de ángulo abierto primario y secundario, glaucoma de ángulo cerrado primario y secundario y otros tipos de glaucoma como el de tensión baja, el glaucoma combinado, los debidos a causas diversas como al iris en meseta, al síndrome de dispersión pigmentaria, al síndrome de exfoliación, a las confusiones e inflamaciones oculares, al uso de esteroides, a virus, a neoformaciones vasculares, etc.44
En una serie de trabajos Shin y otros reportaron la asociación de esta variante de la enfermedad a los antígenos HLA A3, B7, B12 y B35.45-47
Aviner y su grupo de trabajo reportaron en 1976 igual asociación en población caucasoide.48 Sin embargo, en otros estudios realizados en pacientes australianos,49 en caucasoides del sur de África,50 en franceses51 y en otras poblaciones de diferentes países, no se encontró ninguna asociación.52-55
En 1994, en la Asociación para evitar la Ceguera, en Coyuacán, México, se estudiaron miembros de familia glaucomatosa mestizas mexicanas y se observó una fuerte asociación del antígeno HLA DR3, en comparación con la observada en los controles.56
Un estudio preliminar realizado en el Instituto de Hematología e Inmunología en colaboración con el Servicio de Oftalmo-logía del Hospital General "Enrique Cabrera", se encontró una asociación de la enfermedad con el antígeno HLA B35, con un RR de 5,3.57
En 2 estudios realizados en pacientes americanos caucasoides no se encontró asociación significativa con ningún antígeno HLA.58,59
En 39 pacientes con glaucoma capsular, Olivius y Polland encontraron un incremento del antígeno HLA B35, comparado con los controles normales.60 Sin embargo, este resultado no pudo ser confirmado en otro estudio realizado con pacientes de Noruega por Slagsvold y Nordhagen.61
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En un estudio realizado en Francia por el grupo de Planes no se reportó ninguna asociación.62
Un grupo de trabajo de la universidad de Monsova, Egipto, estudió 82 individuos, de los cuales 22 eran no relacionados y el resto perteneciente a familias multíparas, y observaron en ambos casos una fuerte asociación con el antígeno B8.
Becker y otros estudiaron 21 caucasoides americanos y 9 negros y compararon la frecuencia de aparición de antígenos HLA. En los pacientes caucasoides se encontró un incremento de la frecuencia de aparición del B13 y el B17, lo cual no se observó ni en los negros ni en los sanos.63 En otro reporte, hecho por Kaiser-Kupfer y Mittal no se describe, en los americanos caucasoides con la enfermedad, ninguna asociación de esta con antígenos del HLA.64
Otra investigación realizada en pacientes con esta enfermedad y glaucoma, mostró un aumento de los antígenos B17, B13 y B12.65 Sin embargo, en otro estudio en pacientes del área del Gran Detroit, solo se observó un aumento del antígeno B35.66
Término que se reserva para los trastornos causados por inflamación, desmielinización o degeneración de los nervios ópticos. Conceptuada como idiopática, se desconoce su etiología. Se asocia a la esclerosis múltiple en los casos de adultos.67 Se ha descrito una forma epidémica en Asia y el Caribe. Puede aparecer también en estados carenciales y secundaria a intoxicaciones químicas. Al analizar la asociación de los antígenos HLA en los pacientes con neuritis óptica, se observaron resultados contradictorios por los diferentes grupos de trabajo. Los grupos de Estados Unidos68 y Alemania,69 encontraron asociación con el B7 con riesgos relativos de 1,42 y 3,78 respectivamente. En el grupo de Suecia se observó otra vez la asociación con el B7 y el DW2 (actual DR2), con un RR de 1,74 y 4,48 respectivamente.70 En Inglaterra la asociación fue con el DR2, con un RR de 3,95.71 En Cuba, en un estudio realizado en los Laboratorios Betera de La Habana, durante la neuritis óptica epidémica de 1993, se tipicaron antígenos HLA clases I y II y se encontró que en nuestra población los antígenos asociados fueron el A23, el B53 y el DR2, con riesgos relativos respectivos de 4,32; 10,5 y 2,83. Al analizar los haplotipos más frecuentes se encontró una mayor incidencia del A23-B44 y el A23-DR2, con RR de 4,06 y 14,06 respectivamente.
Se concluyó en este estudio preliminar que el haplotipo más frecuente fue el A23-DR2.72
En el departamento de Neurología del Hospital de Huddinge, Suecia, se halló un incremento significativo del DW2 en los pacientes con neuritis óptica, en comparación con los controles, y un valor muy bajo de la expresión de este antígeno en pacientes con esclerosis múltiple, de similar origen étnico.73,74 ]]>
Otro estudio realizado en pacientes con neuritis óptica aguda y esclerosis múltiple mostró un incremento significativo del DR15 en ambas patologías, por lo que se sugiere que este antígeno está involucrado en la susceptibilidad inicial para la formación de lesiones desmielinizantes.75,76
Conocido como distrofia corneal ectásica, es un trastorno caracterizado por ectasia cónica o abombamiento de la córnea central con adelgazamiento y escara, que produce una pérdida de la visión progresiva. Aunque se ha señalado aparición familiar, la mayoría de los casos no muestran un patrón hereditario definido. Se ha asociado con enfermedades como el síndrome de Down, síndrome de Marfán, neurofibromatosis, síndrome de Ehlers-Dantos y enfermedades alérgicas.77
En un estudio realizado en 56 pacientes en Finlandia78,79 y 42 de Dinamarca,80 no se encontró asociación significativa de ningún antígeno de los loci A y B. Resultados similares han sido reportados en 34 pacientes japonenes por Ohno.81
En una pequeña familia de 4 miembros, solamente el padre no estaba afectado por la enfermedad. Los hijos heredaron el haplotipo A3-B27 de la madre, por lo que se plantea que este haplotipo pudiera estar asociado con el desarrollo de la enfer-medad.82
En el año 1998 fueron estudiados un grupo de 100 pacientes europoides del distrito de Chelyabinsk y 701 controles del registro de donantes, y se observó en los enfermos un incremento de los antígenos de clase I A28, B12 y B15 y un decremento del antígeno B8 y B13, así como una ausencia total del A11. Al estudiar los haplotipos en los kerato-conos, se encontró un incremento de la incidencia de los haplotipos A1-B5 (RR = 5,9), A2-B15 (RR = 3,34), A2-B27 (RR = 2,12) y A9-B21 (RR = 4,13) y un decremento del haplotipo A1-B8 (RR = 0,31).
Entidad clínica de una queratitis epitelial punteada rugosa de curso crónico.77 ]]>
En una población de pacientes americanos caucasoides de New York se encontró una fuerte asociación de DR3, mientras que no se halló ninguna asociación para antígenos de clase I.83 En 1997 fue encontrada en otra población igual asociación, y se reportaron otras asociaciones que incluyen Ag B5 y B8.84
Es la distrofia retiniana más frecuente, cursa con ceguera nocturna y se hereda de modo autosómico dominante o recesivo. En muchas ocasiones se manifiesta asociada con otros síndromes hereditarios.85
En una población de americanos caucasoides se estudiaron los antígenos HLA clase I, y no se encontró asociación con ninguno de ellos.86 Heckenlively y otros tampoco reportaron asociación alguna en un grupo de 24 pacientes con la variedad autosómica dominante de la enfermedad. En un grupo con 143 pacientes con la variedad autosómica recesiva y 6 de la ligada al sexo, tampoco se reportó ningún antígeno con asociación significativa.87 Rocha y Antunes, en Brasil, tampoco encontraron ninguna asociación de la enfermedad con antígenos de clase I.88 En cambio, los investigadores italianos Castagna y Fama, encontraron en un estudio con 10 pacientes un aumento significativo de los antígenos Cw4, Cw6 y DR11.89
Consiste en una distrofia epitelial microquística sin tendencia hereditaria evidente que aparece en las mujeres.77
Chars y otros estudiaron múltiparas norteamericanas caucasoides y observaron una asociación con el antígeno B17.90 La asociación con este antígeno también fue reportada en un estudio realizado por Del Carpio y su equipo91 y por el grupo de Cheson y Garovoy.92
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The existance of some diseases of autoimmune infectious character and of other clinical conditions is more common in those individuals who express certain alleles of the main hystocompatibility system (MHS). Some of the hypotheses trying to explain this statistical association, among which there are some ophthalmological diseases, specially uveitis, keratitis, retinitis and neuritis, are reviewed. Such affections are described and an updated review of the association between them and the antigens of the main histocompatibility system are described.
Subject headings: HLA ANTIGENS; UVEITIS/complications; KERATITIS/complications; RETINITIS/complications; NEURITIS/complications.
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Recibido: 22 de noviembre de 1999. Aprobado: 3 de diciembre de 1999.
Lic. Luz M. Morera Barrios. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana. Cuba. Teléf: (537)578268. Fax: (537)338979. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu
1 Instituto de Hematología e Inmunología. ]]>
2 Hospital General Docente "Enrique Cabrera". ]]>