Instituto de Hematología e Inmunología
Dr. José M. Ballester Santovenia y Dra. Consuelo Macías Abraham
La función principal del sistema inmunológico (SI) es proteger al organismo de la agresión de agentes extraños de cualquier índole, como virus, bacterias o moléculas no reconocidas como propias, es decir, que no integren su estructura biológica. El SI es extraordinariamente complejo y está integrado por diferentes órganos, tejidos, células y moléculas que tienen relaciones interdependientes muy estrechas para poder responder adecuadamente a los agentes extraños. De manera comprensible y esquemática se puede clasificar la inmunidad en natural, con la que nacemos, y específica, que se adquiere durante el crecimiento y adaptación al medio. Sus componentes más importantes son: la piel y mucosas, los órganos linfoides como las amígdalas, las adenoides, el bazo, el timo, los ganglios linfáticos existentes en el tejido pulmonar e intestinal; proteínas que están presentes en la sangre, como las inmunoglobulinas, que son los anticuerpos, y numerosas células leucocitarias, dentro de las cuales tienen una participación muy especial los linfocitos, además de numerosas sustancias producidas por estos órganos y células; por último, la estructura génica del sistema principal de histocompatibilidad (SMH). 1-3
La inmunodeficiencia se produce cuando existe un defecto congénito de algún componente del sistema o cuando este se encuentra afectado por causas externas cuantitativas o cualitativas, por lo que respectivamente se denominan inmunodeficiencias primarias (IDP) o secundarias (IDS). 1-5
La respuesta del sistema puede ser insuficiente según el tipo y grado de agresión, pero también puede ser anárquica y dirigida a lo propio, lo que ocasiona otros tipos de enfermedades como las autoinmunes y las alergias. 5, 6
Desde que Bruton describió en 1952 la enfermedad que lleva su nombre, y que es la incapacidad de producir anticuerpos, se han descrito numerosas enfermedades genéticamente relacionadas con la alteración de la respuesta inmune o IDP. Actualmente se describen casi 100 enfermedades, y con el conocimiento más profundo del genoma humano, seguramente que esta cifra aumentará. 2, 5
Como dato interesante, consideramos oportuno señalar que antes de Bruton, en 1943, el Prof. Antonio Béguez César, pediatra santiaguero, describió una de estas IDP por defecto de los leucocitos: el síndrome Chediak-Higashi. Si se hubiera obrado con justicia, esta enfermedad debía haber sido denominada síndrome de Béguez-Chediak-Higashi, pero los "profesionales" que le dieron nombre excluyeron premeditadamente al autor cubano.
La frecuencia de las IDP fluctúa entre 1 x 700 habitantes (la más frecuente) y 1 x 1 00 000 habitantes. 2, 3, 5
En este tipo de inmunodeficiencia, lo que predomina son las infecciones a repetición que pueden afectar cualquier órgano del individuo. En nuestro medio, las infecciones respiratorias graves son las más frecuentes; se encuentran también otras infecciones de cierta gravedad como neumonías, infecciones del sistema nervioso central (SNC), meningitis, nefropatías, forunculosis en piel y eczemas cutáneos, herpes de cualquier localización, infecciones parasitarias crónicas del aparato digestivo. La afectación de estas infecciones recurrentes logra conocerse con un interrogatorio adecuado al paciente o familiar y un examen físico minucioso, que generalmente nos permite el diagnóstico presuntivo de una IDP. 1-10
En el caso de los niños, hablando pacientemente con la madre, podemos acercarnos al diagnóstico, pero para definirlo tenemos que auxiliarnos del laboratorio.
Para adoptar la conducta más adecuada con el enfermo, es indispensable la definición precisa del diagnóstico de la enfermedad de base o de las acciones terapéuticas que, como efecto secundario, hayan podido ocasionar una acción inmunodepresora en el paciente. 1-11
Los exámenes de laboratorio para confirmar el diagnóstico pueden dividirse en 2 niveles: el primero, que nos permite el diagnóstico de las inmunodeficiencias más frecuentes, incluye el hemograma, la cuantificación de las inmunoglobulinas (Igs) y de los anticuerpos, el estudio de los linfocitos y sus subpoblaciones, la respuesta cutánea retardada y otras pruebas funcionales. 1, 2, 5 El segundo nivel requiere del estudio de subpoblaciones leucocitarias y de las moléculas de adhesión por métodos de citometría de flujo, de la presencia en cantidad y calidad de varias enzimas y de métodos de biología molecular para el estudio del sistema principal de histocompatibilidad (SPH). En general, el diagnóstico definitivo de las inmunodeficiencias requiere de métodos de laboratorio muy especializados. 1, 2, 5, 7
El tratamiento de las IDP tiene 4 aspectos fundamentales: a) medidas preventivas, b) tratamiento sustitutivo, c) inmunomodulación e inmunoestimulación, y d) tratamiento con antibióticos de amplio espectro de tercera generación, de acuerdo con el tipo de infección. 2, 3, 5
En la terapia sustitutiva son útiles:
Medidas preventivas
Es fundamental la preservación del sistema inmune con hábitos de vida sanos e higiénicos, nutrición adecuada en cantidad y calidad. ]]>
La lactancia materna protege al niño en los primeros meses de la vida al transferirle por la leche materna los Acs que él aún no puede producir, lo que reduce significativamente muchas infecciones frecuentes a esa edad y le permite un desarrollo físico e intelectual normal.
Otro aspecto importante es la vacunación contra las enfermedades prevenibles, aunque hay algunas contraindicadas por contener gérmenes vivos, pero estas son excepcionales.
En cuanto a las inmunodeficiencias secundarias, las medidas estarán relacionadas con la situación causante.
Tratamiento sustitutivoa) En las IDP caracterizadas por déficits de Igs (fundamentalmente de IgG), se utiliza la gammaglobulina humana comercial en dosis de 0,2 a 0,4 mL/ kg de peso por vía IM cada 21 días o menos tiempo, de acuerdo con la sintomatología, o gammaglobulina endovenosa en dosis de 100-400 mg/kg entre 2 y 4 horas semanalmente, y en los casos más afectados hasta diariamente, como en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, la inmunodeficiencia variable común y otras. Estas preparaciones contienen escasa cantidad de IgM e IgA, y en casos críticos, puede administrarse plasma fresco congelado (previo pesquisaje para enfermedades infecciosas). En nuestro medio contamos con la gammaglobulina humana al 10 y al 16 % para su uso IM y el Intacglobín para uso EV. 1-3
En la deficiencia selectiva de IgA, el uso de estos componentes está contraindicado por el riesgo del desarrollo de anticuerpos anti IgA y subsecuente reacción anafiláctica, por lo que es recomendable la inmunoestimulación celular que puede elevar los niveles de IgA por acción cooperadora de los linfocitos T. ]]>
b) En los déficits celulares se han utilizado hormonas tímicas como la timosina y algunos factores tímicos. En nuestro medio se ha utilizado la Biomodulina T en diferentes esquemas terapéuticos, según el caso. En el síndrome de Di George, es necesario el suplemento de calcio asociado con la vitamina D.
c) En las deficiencias eritrocitarias metabólicas como la PNP y ADA, puede utilizarse la transfusión de eritrocitos y la inyección de ADA asociada con polietilenglicol. 2
Estos pacientes deben llevar una vida con estrictas medidas higiénicas personales y ambientales, deben tener una alimentación sana y balanceada con suministro vitamínico diario.
Todo producto proveniente de la sangre que se administre a estos pacientes, tiene que ser irradiado con 3 000 rads, para evitar una enfermedad de injerto contra huésped (EICH). 1-3
En algunas IDP está indicado el trasplante de médula ósea como tratamiento de elección. 12
Para la inmunoestimulación celular se utiliza la administración de Levamisol (tetramisol levógiro) en dosis de 2,5 mg/ kg de peso en los niños, 1 vez por semana, durante un período de 8 semanas inicialmente, posteriormente 8 dosis cada 15 días (16 semanas) y 1 dosis mensual durante 8 meses. En el adulto, la dosis es de 150mg / semana igualmente durante 8 semanas y se sigue el mismo esquema de tratamiento progresivamente. En caso de ser necesario, por la sintomatología del paciente, pueden mantenerse los esquemas de tratamiento semanal y quincenal. El tratamiento con este medicamento debe ser monitoreado por leucogramas, para detectar neutropenias en los casos con susceptibilidad al mismo y de aparecer la neutropenia, debe ser suspendido, al igual que en caso de intolerancia.
El factor de transferencia (extracto dializable de leucocitos humanos) se utiliza en el niño en dosis de 1 unidad por semana o en días alternos, en ciclos de 8 semanas, o quincenal en ciclos de 16 semanas. En el adulto pueden utilizarse hasta 2 unidades 2 veces por semana o en días alternos en la misma forma, que pueden repetirse en dependencia de la evolución del paciente.
El Levamisol y el factor de transferencia pueden administrarse asociados, lo que protege y disminuye la susceptibilidad a las infecciones y facilita la respuesta a los antibióticos de amplio espectro.
En el síndrome de Wiscott Aldrich no deben utilizarse los esteroides para la trombocitopenia, porque facilitan aún más las infecciones severas, y la esplenectomía está contraindicada, pues puede ser fatal.
El trasplante alogénico de médula ósea (TMO) es el tratamiento de elección para algunas inmunodeficiencias primarias, como son: inmunodeficiencia combinada grave, disgenesia reticular, linfopenia T y B, déficit de ADA, déficit de PNP, células T y B no funcionales, síndrome de Omenn, déficit de HLA clase II, síndrome de Wiskott- Aldrich, linfohistiocitosis hemofagocítica familiar, déficit de adhesión leucocitaria, síndrome de Béguez-Chediak-Higashi, síndrome de Kostman y la enfermedad granulomatosa crónica. 1, 3, 12 ]]>
Cerca del 90 % de estos pacientes no disponen de un donante familiar HLA idéntico, por lo que se han desarrollado otros tipos de trasplantes como el haploidéntico, realizando la depleción linfocitaria de la médula ósea. En estos pacientes, el riesgo de EICH es elevado, el tiempo de reconstitución inmune es prolongado y existe la posibilidad de trastornos proliferativos de tipo B, por lo menos en el síndrome de Wiscott- Aldrich. 12
La otra posibilidad es la de realizar trasplantes con donantes no emparentados HLA idénticos; en estos casos, el inconveniente fundamental está dado por la demora en el tiempo para encontrar el donante, la necesidad de tratamientos de acondicionamiento y la alta incidencia y severidad de la EICH. 12
En las inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS), el TMO HLA idéntico es el de elección, para el que no se requieren regímenes de acondicionamiento, ya que existe una gran deficiencia de células T que determina la ausencia de rechazo al injerto. La EICH tiene poca incidencia, inferior al 10 %, y provoca escasa mortalidad por la corta edad de los enfermos, la ausencia de infecciones previas y la ausencia de daño tisular. Al cabo de pocas semanas, hay un quimerismo completo para las células T, aunque para las células B sólo es del 50 %. 12
Los factores pronósticos más importantes son el grado de histocompatibilidad y el estado clínico del paciente.
El TMO es la única opción curativa para un determinado grupo de inmunodeficiencias primarias. El tipo de trasplante y las manipulaciones sobre la médula ósea han cambiado en las últimas décadas. 12
El uso de fuentes de progenitores alternativos a la médula ósea como la sangre periférica y de cordón umbilical, pueden disminuir los índices de fracaso del injerto en sangre periférica y disminuir la incidencia y gravedad de EICH. 12
La posibilidad de utilizar donantes no emparentados fenotípicamente idénticos es una alternativa que debe considerarse en algunos pacientes.
La terapia génica introduce y expresa en las células somáticas del individuo afectado un gen o construcción génica con efecto terapéutico. Esta consiste en introducir un gen normal en células deficitarias que produciría una mejoría en la situación clínica del enfermo incluso con escasas células trasplantadas. En la actualidad, a pesar de considerables esfuerzos, la terapia génica aún no constituye la terapéutica habitual de estas enfermedades debido a la incapacidad de identificar y purificar células progenitoras renovadoras propias para la inserción del gen y los métodos de introducción de genes, tal como la inserción viral, que altera las propiedades de estas células. 13
Las inmunodeficiencias primarias son enfermedades con una situación clínica favorable para este tipo de tratamiento, ya que tienen mal pronóstico y los tratamientos existentes son subóptimos. Eatas tienen características que las hacen un modelo muy adecuado para el desarrollo de esta terapia: a) su origen es monogenético y el gen responsable ha sido identificado en la mayor parte de los casos, b) como las células afectadas en general, son maduras, pero no las progenitoras hematopoyéticas que las originan, las células normales tendrían ventaja competitiva sobre las que llevan el gen defectuoso, y c) el tejido hematopoyético es fácilmente accesible y ambulatoriamente se pueden extraer grandes cantidades de linfocitos mediante aféresis. 13
El SI incluye diferentes tipos de células que son capaces de responder, mediante diferentes mecanismos, a las transformaciones malignas celulares en diferentes tejidos y órganos, lo que se conoce como respuesta antitumoral. Un SI competente, protege en cierta medida al organismo del desarrollo de tumores; esto constituye la inmunovigilancia. En la actualidad se trabaja en el desarrollo de vacunas contra el cáncer.