Instituto de Hematología e Inmunología
Lic. Ada Amalia Arce Hernández y Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco
El término banda 3 se refiere a un grupo de intercambiadores aniónicos (AE 0-3), que están presentes en la membrana de todas las células y organelos celulares, y que participan en diversas actividades fisiológicas, entre las que se destacan el intercambio bicarbonato/ cloruro, unión de IgG y remoción celular y el mantenimiento de la integridad celular. El AE 1 constituye el elemento central integral de un macrocomplejo proteico en el contexto de la organización de la membrana del eritrocito, que está constituido por 3 dominios con funciones estructurales y metabólicas específicas. Cambios estructurales de la banda 3 y la presencia de autoanticuerpos naturales anti banda 3 se han asociado con el envejecimiento celular y la generación del antígeno de senescencia celular (ASC). Se analiza el mecanismo de envejecimiento prematuro de los eritrocitos SS en la drepanocitosis a partir de la auto-oxidación aumentada de la hemoglobina, que trae como consecuencia alteraciones en la banda 3 y expresión del ASC, unión de IgG y la remoción de los eritrocitos SS mediante fagocitosis. Alteraciones en banda 3 se han observado también en enfermedades neurológicas como el Alzheimer, disquinesia idiopática familiar, epilepsias idiopáticas, así como en enfermedades cardiovasculares, señalándose la elevada mortalidad en el neonato con deficiencia total de banda 3.
Palabras clave: antígeno de senescencia celular, banda 3, drepanocitosis, membrana celular.
El término banda 3 define a un grupo de intercambiadores aniónicos (AE 0-3), que están presentes en la membrana de todas las células y organelos celulares.1-4 Esta proteína fue identificada por primera vez en eritrocitos, y se designó como banda 3 por ser la tercera banda que aparecía a partir de la parte superior de una corrida en la electroforesis en gel de poliacrilamida (SDS – PAGE). Showe5 en 1987 localizó el gen para banda 3 en 17q21 mediante análisis por Southern blot de ADN de híbridos de células somáticas. Están implicados en diversas actividades fisiológicas como son: el mantenimiento del equilibrio osmótico y volumen celular; intercambio HCO3-/Cl-; unión de IgG, la remoción celular y en el mantenimiento de la integridad estructural de la célula.6-13
El intercambiador aniónico de banda 3 (AE 1) es la proteína integral principal de la membrana del eritrocito; tiene un peso molecular aproximado de 95 kDa y es el prototipo de todos los AEs, constituido por 911 aminoácidos y presenta alrededor de 1,2 X 10 6 copias por célula. Esta proteína multifuncional tiene 3 dominios: un dominio de membrana transversal donde ocurre el intercambio cloruro/ bicarbonato, un dominio citoplasmático corto C-terminal, y un dominio citoplasmático largo N-terminal.14,15 El dominio C- terminal citoplasmático de la banda 3 une la anhidrasa carbónica II (CA II), formando un complejo metabólico que permite el paso de bicarbonato en la fase citoplásmica de la banda 3.16
El dominio citoplásmico N-terminal de la banda 3 une enzimas glicolíticas, hemoglobina y hemicrones, que pueden inducir la agregación de la banda 3 y el recambio celular.17 Una función fundamental del dominio N-terminal de la banda 3 es el anclaje de la membrana eritrocitaria al citoesqueleto subyacente.18 Por lo tanto, la banda 3 constituye el elemento central de un macrocomplejo de proteínas integrales y periféricas en la membrana del eritrocito.
El modelo que se observa en la figura detalla la red de proteínas de membrana asociadas con el citoesqueleto y que están involucradas en el control de la forma del eritrocito, uniones con otras células y con el sustrato, así como en la organización de dominios especializados de la membrana.
El componente de mayor masa molecular en el citoesqueleto de la membrana del eritrocito es la espectrina. Tetrámeros de espectrinas están unidos con la membrana por una proteína llamada ankirina, la cual está conectada a la banda 3. El objetivo de la banda 4.2 es estabilizar la unión entre la ankirina y el intercambiador aniónico banda 3. La espectrina se une también con la glicoforina C mediante la banda 4.1; este entramado es anclado en múltiples sitios de la membrana. La banda 4.1, así como la aducina, estabilizan la asociación de la espectrina con la actina. Subunidades de la actina forman microfilamentos con la tropomiosina, a los que se asocia la proteína tropomodulina. La banda 4.9, conocida también como dematina, produce el entrecruzamiento de estos microfilamentos de actina. La estructura de la doble capa lipídica es fundamental en la organización del citoesqueleto.19-21
Cambios estructurales en la banda 3 y la presencia de autoanticuerpos naturales anti banda 3 se han asociado con el envejecimiento celular y mecanismos de generación del antígeno de senescencia celular (ASC). Los cambios en banda 3 relacionados con el envejecimiento incluyen una disminución en la eficiencia del transporte aniónico, disminución en el transporte de glucosa, un incremento en la degradación de banda 3 y la unión de autoanticuerpos naturales de la clase IgG resultando en la remoción celular.22-31
Existe consenso con relación con que el ASC se deriva de la banda 3 y que la oxidación es el mecanismo de generación del neoantígeno. Autoanticuerpos naturales anti ASC son parte de un entramado regulatorio que protege al organismo del medio interno y externo, incluyendo lo propio alterado y senescente. Estos autoanticuerpos se han demostrado en la eliminación de eritrocitos en infecciones virales, en diversas anemias hemolíticas, en eritrocitos infectados con malaria y en la drepanocitosis.32-36
En la drepanocitosis se ha demostrado que los eritrocitos SS generan el doble de la cantidad de moléculas oxidativas altamente reactivas al compararlos con los heterocigóticos AS y normales AA, probablemente como resultado de una auto-oxidación aumentada de la hemoglobina.37 Este fenómeno oxidativo puede inducir la formación de agregados de banda 3 y la generación de ASC, lo que posibilita la unión de autoanticuerpos de la clase IgG y la remoción de los eritrocitos mediante fagocitosis. Estos datos sugieren que en esta enfermedad se produce el envejecimiento acelerado de los eritrocitos, como ocurre en las deficiencias de vitamina E. La mayoría de los drepanocitos tienen características que se han demostrado en eritrocitos normales senescentes, tales como un incremento en la densidad, unión de IgG, transporte alterado de aniones y glucosa y la unión de ankirina. En experimentos preliminares, se ha observado que la suplementación con vitamina E cambia algunos de estos parámetros hasta niveles normales.28,36,38-40 Mecanismos de oxidación que posibilitan la formación prematura de ASC en la banda 3 se han observado en otras enfermedades como Alzheimer, síndrome de Down y diversas enfermedades cardiovasculares.41-44 Alteraciones genéticas en la banda 3 se han demostrado en anemias hemolíticas severas, en la acidosis tubular renal distal, en la ovalocitosis hereditaria, esferocitosis hereditaria, en enfermedades neurológicas como la disquiinesia paroxística familiar, coreoacantocitosis y epilepsias idiopáticas.45-49 La ausencia de banda 3 tiene serias consecuencias, pues procuce entre el 90 y 95 % de mortalidad durante el período neonatal; los pocos que sobreviven este período presentan una anemia hemolítica severa con eritrocitos esferocíticos y un estado de hipercoagulación causante de trombosis.50,51
The term band 3 refers to a group of anion exchangers (AE 0-3) that are present in the membrane of all cells and cellular organella and take part in diverse physiologic activities, among which the bicarbonate/ chloride exchange, the IgG binding and cellular removal , and the maintenance of cellular integrity stand out. AE1 is the central integral element of a protein macrocomplex in the context of the organization of the erythrocyte membrane that is composed of 3 domains with specific structural and metabolic functions. Structural changes of band 3 and the presence of natural anti band 3 antibodies have been associated with cellular aging and the generation of the senescent cell antigen (SCA). The mechanism of early aging of SS erythocytes in drepanocytosis is analysed starting from the augmented autooxidation of hemoglobin that brings about alterations in band 3 and SCA expression, IgG binding and the removal of SS erythrocytes by phagocytosis. Band 3 alterations have also been observed in neurological diseases, such as Alzheimer's disease, family idiopathic dischinesia, and idiopathic epilepsies, as well as in cardiovascular diseases. The high mortality in the newborn with total band 3 deficiency has been stressed.
Key words: Senescent cell antigen, band 3, drepanocytosis, cell membrane.
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Recibido: 10 de diciembre de 2005. Aprobado: 15 de diciembre de 2005
Lic. Ada Amalia Arce Hernández. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, Ciudad de la Habana, CP 10800, Cuba. Teléf (537) 57868, 578695, 544214. Fax (537) 442334. E-mail: ihidir@hemato.sld.cu