Enfermedades infecciosas emergentes: transmisión por la transfusión de sangre

DrC. René A. Rivero Jiménez

Resumen

Algunas enfermedades infecciosas emergentes y re-emergentes se podrían transmitir a través de las transfusiones de sangre. Para estas infecciones muchas veces ni siquiera existen pruebas serológicas de pesquisaje, y cuando estas pruebas no se realizan, se incrementan los riesgos para que los receptores reciban productos contaminados, por lo que el resto de las medidas para asegurar la seguridad sanguínea, que incluyen la utilización de donantes voluntarios habituales, la selección cuidadosa del donante mediante el examen físico y el interrogatorio médico, la educación sanitaria y autoexclusión de donantes que por su conducta pudieran ser transmisores, el mantenimiento de registros de donantes rechazados, y las recomendaciones epidemiológicas en caso de epidemias, se deben cumplir con sumo cuidado. Se describen los principales agentes biológicos emergentes, como el virus de la hepatitis G (VHG), virus transmisible por transfusión (TTV), el virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8), el SEN-V, así como los priones, el coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el virus del Nilo occidental (VNO), que podrían representar riesgos potenciales para la seguridad de la sangre en Cuba.

Palabras clave: transfusión, enfermedades emergentes, riesgo.

En Cuba es muy pequeño el peligro de transmisión de agentes infecciosos por medios de transfusión de componentes sanguíneos (eritrocitos, plaquetas y plasma) y derivados del plasma (concentrados de factores de coagulación, concentrados inmunoglobulínicos y otros derivados del plasma que contienen proteínas). A pesar de ello, es de mucha importancia la vigilancia ininterrumpida que incluya una supervisión y notificación de las reacciones postransfusionales de origen infeccioso, pues la sangre disponible sigue siendo vulnerable al ataque de microorganismos que se han vinculado con infecciones recientemente identificadas, conocidas como emergentes, o por agentes biológicos re-emergentes. Aunque en los últimos años se incrementaron las medidas para disminuir el riesgo de transmisión transfusional de las infecciones virales tradicionales, los agentes biológicos emergentes tienen una importancia creciente en el cuadro epidemiológico de varios países y se emiten alertas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). La trascendencia epidemiológica viene dada por la existencia de posibles donantes aparentemente sanos que pueden tener infecciones para la cuales no existen aún los métodos masivos de detección o el tratamiento adecuado. El desarrollo de nuevas tecnologías está llevando al descubrimiento de virus cuya relevancia en la medicina transfusional debe ser investigada. Para evaluar la importancia de un nuevo agente biológico en la medicina transfusional se deben considerar una serie de criterios: transmisión por transfusión, patogenicidad, prevalencia en donantes de sangre, persistencia y disponibilidad de ensayos de pesquisaje.1

En este trabajo de revisión, se abordan los principales agentes biológicos emergentes que pueden ser responsables de infecciones transmitidas por transfusión (ITT) en Cuba.

Virus emergentes

Desde 1995 se identificaron 4 nuevos virus, para 3 de los cuales se han llevado a cabo numerosos estudios: el virus de la hepatitis G (VHG), virus transmisible por transfusión (TTV), el virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8) y más recientemente el SEN-V.2

El VHG y el TTV fueron relacionados inicialmente con las hepatitis postransfusionales no-A no-B (HPT-NANB), pero aún no pudieron ser asociados con esta patología.3,4 El VHG fue identificado en 1995.5,6 No se pudo demostrar fehacientemente una asociación de este con hepatitis u otra enfermedad. 7 Trabajos previos no habían hallado evidencia de replicación del virus en hígado. 8 Halasz y colaoradores, 9 demostraron que el VHG replica en hepatocitos de donantes de sangre sin causar enfermedad hepática. El pesquisaje de donaciones de sangre para VHG no está indicado, ya que no hay evidencia de enfermedad causada por ese virus, el que tiene una prevalencia alta en la población general.10

En 1997 se identificó un nuevo virus en 3 de 5 pacientes con hepatitis postransfusional en Japón, quienes eran negativos para todos los marcadores de virus de hepatitis conocidos.11 Los títulos de ADN viral se correlacionaban con los niveles de ALT. Además, se aisló el virus de hígado con títulos iguales o mayores a los hallados en los sueros correspondientes. Este virus se denominó TT por las iniciales del paciente del cual se aisló. Actualmente existe gran cantidad de estudios que sugieren que este no es una causa significativa de enfermedad hepática.12 Los primeros trabajos informaron que la prevalencia en la población general era baja, pero con la utilización de técnicas de PCR más sensibles y mejores sebadores, se demostró que en algunos países alcanzaba porcentajes mayores al 80 %. 10 Esto indica la falta de necesidad de su pesquisa en donantes de sangre. Ambos virus (VHG y TTV) son transmisibles por transfusión,13,14 son persistentes15 y su prevalencia en donantes de sangre es elevada, entre el 1 y 5 % para VHG 16 y del 2 al 80 % para TTV,17 según estudios en otros países.

El SEN-V es un virus ADN de cadena simple, pequeño, sin envoltura, que podría causar HPT-NANB con niveles relativamente bajos de ALT. 2 Este virus se aisló a partir de un paciente infectado con VIH y se identificaron 8 variantes, de las cuales 2, SENV-D y SENV-H, se estudiaron por Umemura y colaoradores18 para investigar su papel en causar HPT-NANB. La incidencia de infección por este virus después de recibir transfusiones fue del 30 % (en 86 pacientes sobre 286) a diferencia del 3 % en controles no transfundidos. El riesgo de transmisión aumentó proporcionalmente con el número de unidades transfundidas, y la prevalencia en donantes de sangre voluntarios de EE.UU. fue del 1,8 %. Se sabe que 11 de 12 pacientes (92 %) con HPT-NANB fueron infectados con SEN-V en el momento de la transfusión, en comparación con 55 de 225 (24 %) de receptores en las mismas condiciones que no desarrollaron hepatitis. En 31 receptores infectados, el virus persistió más de un año en el 45 % y hasta 12 años en el 13 % y en algunos casos se pudo detectar ácido nucleico viral específico de SEN-V en hígado. Existe,, por lo tanto, una asociación muy importante entre el SEN-V y la HPT-NANB en comparación con los controles, pero esto no establece que este virus sea el agente causante de la misma, además, la gran mayoría de los receptores infectados no desarrolló hepatitis.18

En particular, la prevalencia más elevada se detectó en hombres que tienen sexo con hombres (10 al 30 %), lo que sugiere una transmisión sexual de la enfermedad, mientras que en donantes de sangre y poblaciones controles la prevalencia fue del 0 al 10 %. 20 Es interesante destacar que en poblaciones africanas, la infección varía del 35 al 69 % en donantes de sangre, independientemente del estatus de VIH.2 Hasta el momento no se demostró la transmisibilidad del HHV-8 por sangre y otros derivados, aunque esta posibilidad no puede ser excluida.2,21

El SK se describió con una frecuencia relativamente alta luego de trasplantes renales, cardíacos y pulmonares, lo que llevó a la sugerencia por parte de algunos autores sobre la necesidad del estudio de HHV-8 en donantes de órganos.2

¿Priones por vía transfusional?

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) está asociada con un número importante de otras enfermedades humanas y animales, las encefalopatías espongiformes transmisibles, que incluyen el scrapie en ovinos y la encefalopatía espongiforme bovina (EEB). Son enfermedades fatales que no tienen tratamiento, causadas por una proteína denominada prion, que se define como un agente patógeno infeccioso de estructura proteica, resistente a los procedimientos que modifican o hidrolizan los ácidos nucleicos.22 La ECJ afecta al sistema nervioso central y se observa con mayor frecuencia en adultos entre 50 y 75 años; su distribución geográfica es universal, su incidencia anual es de un caso por cada 1 . 000 . 000 de habitantes y es similar en ambos sexos.

La primera descripción fue publicada por Jakob en 1921 en la que hace referencia a una publicación previa de Creutzfeldt.23 La ECJ tiene un período de incubación muy largo, de más de 20 años, pero al momento de expresarse clínicamente su evolución es rápida, conduciendo a la muerte en menos de un año.

La transmisibilidad de ECJ se demostró en forma experimental en chimpancés en 1968 24 y en 1974 se describió por primera vez un caso iatrogénico de ECJ al que se le había realizado un trasplante de córnea; posteriormente se han descrito casos relacionados con trasplantes de duramadre, de tímpano y con el uso de electrodos intracerebrales contaminados. En la década de los 80 han aparecido casos relacionados con la administración parenteral de hormona del crecimiento y de hormona gonadotrópica. Además de los casos iatrogénicos, la mayoría de los casos de enfermedad son esporádicos (85-95 %) y solo unos pocos son familiares (10-15 %).25

En 1996, Will y colaboradores,26 publicaron la aparición de ECJ en el Reino Unido, con hallazgos clínicos y neuropatológicos atípicos. Los pacientes eran 10 adultos jóvenes con una evolución clínica más larga que la clásica y la denominaron nueva variante de la ECJ (nvECJ). Se postuló que el agente responsable de esta variante podría ser el mismo prión responsable de la EEB. 27 Existen algunos casos de personas con nvECJ que han sido donantes, pero tomará muchos años encontrar evidencia de transmisión por vía transfusional, y no se puede excluir la posibilidad de que los riesgos de transmisión de nvECJ sean mayores que para ECJ.25

A pesar de que aún no se ha demostrado la transmisión por vía transfusional de agentes como los causantes de ECJ25,28 y nvECJ,9,29 en algunos países se están implementando medidas de prevención.

Diversas publicaciones no pudieron establecer riesgos de transmisión a nivel transfusional. Durante los últimos 40 años, el uso de sangre y derivados sanguíneos ha aumentado considerablemente. Si la transfusión de sangre fuera una causa importante de ECJ, cabría esperar un aumento en la incidencia de esta enfermedad, sin embargo, esta ha permanecido constante.30 Además, la evidencia epidemiológica indica que aproximadamente entre el 10 y 15 % de las personas que desarrollaron ECJ clásica, fueron donantes de sangre, lo que significa que un número significativo de receptores habría sido transfundido con productos sanguíneos de pacientes incubando esta enfermedad.29

En EE.UU., Holman y colaboradores,31 observaron que desde 1979 hasta 1994, no hubo incremento en los casos de ECJ en personas que habían recibido gran cantidad de transfusiones (con hemofilia, anemia o talasemia). Además, durante el seguimiento de un paciente con ECJ, quien había sido un donante de sangre frecuente, ninguno de los 35 receptores de sus unidades desarrolló la enfermedad.32 Otro estudio fue el seguimiento realizado por el Centro para el Control de Enfermedades de Atlanta, EE.UU. (CDC) y la ARC en 178 receptores de unidades de donantes que posteriormente desarrollaron ECJ. Nueve de esos receptores vivieron entre 13 y 24 años después de la transfusión y 41 más de 5 años; en ningún caso se observó ECJ.33

A pesar de la falta de evidencia epidemiológica de transmisión de ECJ por vía transfusional, existen estudios en animales de experimentación y en humanos que indican que la sangre puede contener niveles bajos del agente infeccioso del ECJ.35 Además se han publicado en Australia y Francia trabajos no muy bien documentados que indicarían transmisión de ECJ por transfusiones y por infusión de albúmina contaminadas.25 Recientemente se informó en Nueva Zelanda, que sangre de una oveja infectada con EEB transmitió la enfermedad por transfusión a otra oveja sana, que mostró signos de enfermedad 610 días después.36

Medidas de precaución para prevenir el probable riesgo transfusional, se han introducido en diversos países, tales como: a) lleucodepleción: se introdujo en el Reino Unido, Portugal y Luxemburgo: b)inactivación:estudios preliminares indicarían que las técnicas de fraccionamiento, filtración y purificación reducirían la infectividad y c)exclusión de donantes: en 1987 la FDA prohibió la donación de sangre de receptores de hormona de crecimiento de origen humano. En diciembre de 1994 recomendó que los productos plasmáticos que fueron manufacturados con sangre de donantes que posteriormente desarrollaron ECJ se deberían dejar de distribuir y que médicos y receptores debían ser notificados en el caso de haber sido transfundidos con esos derivados. En 1997, la Guía Europea para preparación, uso y calidad de componentes sanguíneos adoptó las mismas medidas con respecto a la transmisión de ECJ por derivados plasmáticos y hemocomponentes. Finalmente, la OMS en 199737 sugirió excluir de la donación a donantes tratados con extractos de glándulas pituitarias, donantes que tienen familiares con historia de ECJ y donantes que han recibido injertos de duramadre.27

Además, como la mayor parte de los casos de nvECJ ocurrieron en el Reino Unido, la residencia en dicho país se ha considerado como un factor de riesgo para transmisión de esta variante. Inicialmente en EE.UU. y Canadá, y con posterioridad en Austria, Japón, Nueva Zelanda y Cuba, se tomó como medida de precaución la exclusión como donantes de las personas que han residido por 6 o más meses en el Reino Unido entre 1980 y 1996.38 La ARC estimó que así se reduce el número de donantes en el 2,2 %. Además, sostiene que debe extenderse la exclusión como donantes a personas que hayan residido en Francia y otros países de Europa Occidental y también extender el período de exposición desde 1980 hasta el presente, en lugar de hasta 1996. Ellos estiman que estos criterios reducirán el número de donantes de sangre en un rango del 5 al 6 %.

En Cuba, según los Procederes para Bancos de Sangre y Servicios de Transfusiones del MINSAP, son rechazados como donantes las personas que hubieren recibido hormona hipofisaria de crecimiento de origen humano y quienes hubieren recibido implante de meninges. (Ballester JM. Procederes para Bancos de Sangre y Servicios de Transfusión, Cuba, 2004. Ministerio de Salud Pública, La Habana, 2004).

Nuevas amenazas

Síndrome respiratorio agudo severo (SARS)

Recientemente surgió en Asia la amenaza del SARS.39 Aunque no se han informado casos de SARS debidos a transmisión por productos sanguíneos lábiles o por derivados sanguíneos, existe un riesgo teórico sobre la transmisión del SARS a través de la transfusión de productos lábiles de la sangre, dado que viremias bajas se han detectado hasta aproximadamente 10 días después de la aparición de los síntomas de casos probables de SARS o de pacientes con SARS.39 El coronavirus causante del SARS, fue aislado recientemente e identificado como un virus emergente, cuya transmisión puede ocurrir por distintas vías, incluida la transfusión de sangre.40 El Departamento de Seguridad de la Sangre y Tecnología Clínica (WHO/BCT), de la OMS, propone varias recomendaciones como principios preventivos a adoptar ante el riesgo teórico de transmisión del SARS a través de la transfusión de productos lábiles de la sangre.39 Estas incluyen: diferir las donaciones de sangre de las categorías de donantes, según aparecen en la tabla.

Tabla. Recomendaciones en caso de epidemia del síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Características de los donantes, según regiones geográficas

Productos sanguíneos lábiles: sangre total, preparaciones de glóbulos, plaquetas, granulocitos, plasma fresco congelado y crioprecipitado.
**Máximo nivel administrativo de la región de un país que reporta transmisión local del SARS.
***Haber cuidado a, convivido con, o tenido contacto directo con secreciones respiratorios o fluidos corporales de un caso sospechoso o probable de SARS.
****Un caso debería ser excluido como caso SARS si un diagnóstico alternativo, hecho clínicamente o por procedimientos de laboratorio, puede explicar totalmente su enfermedad.

Los Bancos de Sangre y los Servicios de Transfusiones de Sangre (BS-STS) deben preguntar a los donantes de sangre que han donado, que reporten si alguno ha sido sospechoso o diagnosticado como caso probable de SARS dentro del mes anterior a la donación de sangre y en caso de que el producto no se haya transfundido, se debe descartar su transfusión. Aquellos países con sistemas e instalaciones, hacer la trazabilidad de los receptores de sangre, y el seguimiento de los receptores que han recibido sangre o productos sanguíneos en el mes posterior a la donación de los donantes que cumplan con los criterios de casos de SARS.

Fiebre del virus del Nilo occidental (VNO)

Desde 1999 se reportó por primera vez la presencia del VNO en Las Américas, y ya Cuba se ha unido al grupo de países en la región del Caribe que reporta casos de infección por el VNO.42 El VNO se aisló por primera vez en 1937 de la sangre de un paciente febril en el distrito del Nilo occidental del norte de la República de Uganda, África. Es un virus que se mantiene en la naturaleza a través de la transmisión mosquitos-aves-mosquitos. Es endémico de África, Asia, Europa y Australia, con epidemias recientes en Rumanía (1996), Rusia (1999), e Israel (2000).43

Después de su aparición por primera vez en la ciudad de Nueva York (1999), el VNO completó su paso costa a costa en 2002.  El brote epidémico del año 2002 en los EE.UU. fue el más grande registrado de meningoencefalitis por VNO con 2 354 casos entre 3 389 infecciones reportadas de VNO hasta noviembre 30 del 2002.44  

El primer caso documentado de transmisión persona a persona a través de la donación de órganos y la transfusión de sangre también ocurrió en el 2002, así como la transmisión a través de la placenta y la infección intrauterina, y una posible transmisión vía lactancia materna.44 El VNO es un flavivirus RNA de simple cadena, serológicamente relacionado con el virus de la encefalitis japonesa, el de la encefalitis de San Luis, el de la encefalitis del Valle Murray y el virus Kunjin (variante Australiana del VNO).  La partícula viral tiene aproximadamente 50 nm de diámetro con 11 kb de la cadena de RNA. Posee una membrana lipídica de envoltura que lo hace susceptible a los detergentes.

La infección es asintomática en la mayoría de los seres humanos, pero una minoría (20 %) presenta una enfermedad ligera tipo catarro que dura de 3 a 6 días (fiebre del Nilo occidental), con una incidencia pico al final del verano y un período de incubación de 3 a 14 días. Menos del 1% de las infecciones trae como resultado una severa enfermedad neurológica, donde la edad avanzada es un importante factor de riesgo.45

La inmunidad contra el VNO está prácticamente ausente en las poblaciones americanas. En un hospedero inmunocompetente, anticuerpos específicos (IgM seguida de IgG) aparecen después de la infección, los que logran la eliminación del virus de la circulación. La fase virémica dura de 6 a 11 días, comenzando aproximadamente 2 días antes del debut de la enfermedad. Se han desarrollado ensayos inmunoenzimáticos de captura de anticuerpos IgM para detectar la infección, pero por el contrario de otros virus transmisibles por transfusión, como el CMV y el VIH, la seropositividad para VNO no es indicativa de infectividad. Los anticuerpos IgM persisten por un año o más después de la infección inicial.43

Para el 2002, los riesgos estimados se incrementaron entre 3 y 4 donantes infectados con VNO por 10 000, con un pico de hasta 20 por 10 000 en las áreas más severamente afectadas de los EE.UU.; de los más de 4 000 casos documentados de infección por VNO, 21 se debieron a infecciones transmitidas por la transfusión de sangre (a partir de 14 donantes infectantes).47 Cuando se compara con las hepatitis B, C o el VIH, el riesgo para el VNO es 1 ó 2 veces mayor, por lo que la detección y exclusión de los donantes infectivos para el VNO se convirtió en una alta prioridad para el sistema de suministro seguro de sangre en los EE.UU., aún cuando el riesgo para cualquier individuo es mayor por la picada de mosquitos que por la vía sanguínea. Sin embargo, todavía no hay ningún sistema de pesquisaje serológico de donantes aprobado por FDA, por lo que se realiza una exclusión de donantes sobre la base del interrogatorio o el cuadro clínico-epidemiológico de la zona, especialmente reportes de fiebres recientes acompañadas con dolores de cabeza, y con lo que se cuenta es con un sistema de NAT 6 que fue implementado con fines de la investigación en 2003.

El Ministerio de Salud Pública (MINSAP) de Cuba ha divulgado los primeros 3 casos humanos afectados por el VNO. Los pacientes desarrollaron manifestaciones clínicas como encefalitis, dolor de cabeza y debilidad muscular y requirieron hospitalización, no obstante, los 3 pacientes se han recuperado. El LCR y/o las muestras de suero, fueron positivas para anticuerpos IgM e IgG contra el VNO. Los pacientes residían en las provincias de Villa Clara y Sancti Spiritus, en el centro de la isla. Por otra parte, 4 muestras equinas de suero fueron también positivas por las técnicas de ELISA competitivo e inhibición de la hemaglutinación. Los caballos positivos fueron detectados en provincia de La Habana y en la Ciudad de La Habana. Todos estos casos humanos y equinos probables fueron confirmados por análisis de neutralización con la cepa WNV NY-99, en el Laboratorio Nacional de Microbiología de la Salud de Canadá, en Winnipeg. Dichos resultados confirman la actividad del VNO en la isla, aunque el virus no se ha detectado en pájaros desde 2002, año en el cual la vigilancia cubana del VNO fue establecida.42

Tomando en cuenta que es posible destruir el VNO mediante pasteurización y tratamiento con detergentes solventes, 2 métodos de inactivación viral que se utilizan en la fabricación de todos los concentrados de factor de coagulación derivados del plasma, el Grupo Nacional de Hematología y Bancos de Sangre sostiene que los beneficios del uso médico de los hemoderivados rebasan por mucho cualquier riesgo potencial de transmisión de VNO.

El Grupo Nacional de Hematología y Bancos de Sangre del MINSAP elaboró una estrategia de prevención y de recomendaciones para evitar la transmisión del VNO a través de la sangre que se colecta y transfunde en Cuba. Hasta que no se realicen las pruebas de detección NAT, el riesgo de transmisión del VNO se debe tomar en cuenta por el personal médico en situaciones donde la decisión de transfundir no es urgente. Si el riesgo es evidente, se deben adoptar decisiones para los casos electivos de cirugía de posponer la intervención o usar sangre autóloga en los casos que sean factibles. Los centros de transfusión sanguínea deberán tomar precauciones con el fin de asegurarse que los donantes a quienes se ha diagnosticado el VN se han recuperado completamente antes de donar sangre. Se solicitará a los donantes que se comuniquen con el centro de transfusión sanguínea en caso de que presenten síntomas del VN después de haber donado sangre.

Tanto para este virus emergente como para el resto, hay que evaluar el riesgo-beneficio de la transfusión sanguínea, ya que estas infecciones son difíciles de detectar en los donantes.

Summary

Emerging infectious diseases : transmission by blood transfusion

Some emerging and reemerging infectious diseases may be transmitted through blood transfusions. Many times, there are no serological screening assays for these infections and, when these tests are not made, the recipients' risks to receive contaminated products increase. That's why, the rest of the measures to guarantee the blood safety that include the use of voluntary habitual donors, the careful selection of the donor by physical examination and medical interview, health education and self-exclusion of those donors that due to their behavior could be transmitters, the maintenance of registries of rejected donors, and the epidemiological recommendations in case of epidemic , should be accomplished with extreme caution. The main emerging biological agents , such as the hepatitis G virus (HGV), blood transfusion–borne virus, human herpes virus type 8 (HHV-8), SEN-V, as well as the prions , the corona-virus causing the severe acute respiratory syndrome (SARS) and the West Nile virus (WNV) that may represent potential risks for the blood safety in Cuba, are described.

Key words: Blood transfusion, emerging diseases, risk.

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Recibido: 10 de mayo de 2006. Aprobado: 20 de mayo de 2006.
DrC. René A. Rivero Jiménez . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 57 8268. Fax (537) 44 2334. e -mail: ihidir@hemato.sld.cu