Dr. Porfirio Hernández Ramírez
En mayor o menor grado la naturaleza ha proporcionado capacidad regenerativa a diferentes organismos, tanto en el campo de la botánica como en el de la zoología. Entre los nuevos métodos para mejorar las características y propagación de las plantas están las técnicas de regeneración de plantas in vitro, que incluyen la organogénesis y la embriogénesis somática que da la posibilidad de formar las llamadas “semillas artificiales”. En el campo de la zoología también se ha observado la capacidad regenerativa de algunos animales, entre ellos las planarias, las hidras, las estrellas de mar y los crustáceos. Muchos vertebrados han perdido, al menos de una forma significativa, la potencialidad regenerativa de la mayor parte de sus tejidos y órganos. Sin embargo, algunos han retenido una notable habilidad regenerativa, entre ellos los peces teleósteos, los urodelos (salamandras y tritones) y otros tipos de anfibios. Los quelonios, cocodrilos y serpientes han perdido en general la capacidad de regenerar partes perdidas. Los lagartos, tienen posibilidad de regenerar la cola. Los mamíferos tienen también limitaciones, ya que no pueden regenerar extremidades, órganos y tejidos de la misma forma que lo hacen algunos animales inferiores. Sin embargo, hay excepciones, entre las que se encuentran los ciervos, el delfín y algunos tipos de ratones como los de la línea MRL. El ser humano expresa solo algunos procesos regenerativos fisiológicos o ante algunas lesiones, que se manifiestan fundamentalmente en las células epidérmicas, de la mucosa oral y del tracto respiratorio, las células sanguíneas, el pelo, las uñas, el tejido muscular, la piel y el tejido óseo. Los nuevos conocimientos sobre las células madre han abierto una nueva era que ofrece al hombre posibilidad de influir terapéuticamente en la regeneración de órganos y tejidos.
Palabras clave: regeneración biológica, células madre, plantas, animales, medicina regenerativa.
La regeneración biológica se ha definido tradicionalmente como la capacidad que poseen ciertos organismos vivos para restaurar un tejido perdido o lesionado o de hacer crecer nuevamente una parte de su cuerpo perdida por causa accidental o fisiológica.1
Prácticamente desde que la humanidad comenzó a desarrollar su capacidad intelectual, el hombre ha quedado deslumbrado por esta maravillosa habilidad que la naturaleza ha proporcionado, en mayor o menor grado, a diferentes organismos, tanto en el campo de la botánica como en el de la zoología.
Tan pronto como el hombre se incorporó a sus primeras actividades agrícolas, nació su interés en conocer las características de las plantas, sus vías de regeneración, propagación y las formas de mejorar sus capacidades reproductivas.
Un conocimiento básico fue la observación de que muchos árboles podían ser cortados por el tronco al nivel de la tierra, pero podían posteriormente regenerarse completamente si sus raíces no se habían destruido.
A medida que pasaron los años, se fueron incorporando lentamente nuevos métodos para mejorar las características y propagación de las plantas. Así se introdujeron la siembra de estacas o esquejes seleccionados y la preparación de acodos o margullos para la regeneración y multiplicación de nuevas plantas a partir de ellos. También se fueron desarrollando los diferentes métodos de injertos empleados principalmente en la floricultura y en la arboricultura. Con esto se lograba perpetuar una planta con determinadas propiedades que se desean conservar en la descendencia, lo que se consigue mediante la implantación o fijación de una pequeña porción (injerto) de la planta donante sobre otra que sirve de receptora y que se ha llamado pie o patrón. Un requisito indispensable para el éxito de este proceder es la existencia en el injerto de una o más yemas.
Con estas técnicas se lograron buenos resultados entre especies del mismo género y a veces en los injertos efectuados en diferentes géneros, pero pertenecientes a una misma familia. Esto indicaba la necesidad de una afinidad botánica entre el injerto y su patrón. Los principales tipos de injerto incluyen corona o púa, de escudete o de corteza.1,2
]]> Las observaciones realizadas sugerían la existencia de células vegetales precursoras con capacidad regenerativa, al menos de ciertas partes de la planta. No fue hasta el año 1902 en que se hicieron los primeros intentos de cultivos de células vegetales y se planteó su capacidad totipotencial, lo que conformó la base teórica de las técnicas de cultivo in vitro.3 Con posterioridad, la introducción de nuevos procederes permitió optimizar este tipo de cultivo con el empleo de medios nutritivos específicos.Entre los métodos de regeneración de plantas in vitro están la organogénesis y la embriogénesis somática.3-6
La organogénesis se caracteriza por la formación de un aglomerado celular embrionario o primordio a partir de una yema, lo que constituye el elemento del que pueden generarse nuevas plantas después de diferentes etapas y procederes.
Alrededor del año 1970 se introdujo la embriogénesis somática, proceso regenerativo técnicamente más avanzado y más eficiente para la producción de plantas in vitro. Esto consiste en la formación de embriones somáticos, también llamados asexuales o adventicios, que se generan a partir de una célula, sin la necesidad de la fusión de gametos.3-7 Estas estructuras en las condiciones apropiadas tienen la capacidad de crecer y formar plantas normales. Este método además de su gran eficiencia, ofrece la posibilidad de encapsulación de estas estructuras embrionarias para formar las llamadas “semillas artificiales”.3-7
A los métodos de cultivo in vitro se le han señalado varias ventajas.3,8-10 Entre ellas tenemos:
Todos los datos precedentes nos muestran como, poco a poco, el hombre fue desentrañando los misterios de la regeneración biológica en el campo de la botánica. En la actualidad, al concepto clásico de regeneración se puede adicionar el proceso de obtención de una planta a partir de una sola célula vegetal o de un grupo de ellas, lo que es avalado por las técnicas de avanzada que permiten generar plantas in vitro y modificar sus características, y que han dado al hombre un poder antes solo concedido a la naturaleza.
En el campo de la zoología, también desde tiempos remotos el hombre ha venido haciendo observaciones sobre la capacidad regenerativa de algunos animales. Su fascinación por este tema ha quedado reflejada en 2 leyendas mitológicas que han trascendido el paso de los años: una la de Prometeo encadenado y la otra la de la lucha de Hércules con la Hidra.11-13
La primera leyenda describe el castigo que se le impuso a Prometeo por robar el fuego sagrado del Olimpo y regalárselo a los hombres.11,12 Por este hecho, Júpiter lo condenó a permanecer encadenado en un alto pico de las montañas del Cáucaso para que un águila le devorara el hígado eternamente, pues Prometeo era inmortal y este órgano se regeneraba tan rápidamente como era devorado. Esta leyenda refleja el conocimiento que ya tenían los antiguos sobre la capacidad regenerativa hepática, aunque por supuesto, en la realidad no tan vigorosa y espectacular como en la leyenda.
La otra leyenda corresponde a uno de los 12 famosos trabajos que realizó Hércules y que consistió en luchar con un monstruo multicéfalo con 9 cabezas de serpiente y cuyo veneno era mortal.13 Este engendro asolaba la comarca alrededor del lago de Lerna y se conocía como la Hidra de Lerna. En la titánica lucha, pudo comprobar que tan pronto cortaba una cabeza ella se regeneraba inmediatamente. Al final logró vencerla quemando con una antorcha los cuellos cercenados para evitar que de ellos emergieran la nuevas cabezas. Se conoce que los celentéreos hidrozoos, clasificados como hidras, están dotados de un gran poder de regeneración, lo que representa un interesante vínculo entre los conocimientos científicos y la mitología.
La regeneración biológica se comporta de forma diferente en los distintos tipos de animales, pues mientras resulta común en los invertebrados, se encuentra limitada en la mayoría de los vertebrados. Es conocido que los animales inferiores poseen mayor poder regenerativo que los superiores. En el caso particular de los seres humanos, aunque también poseen cierto grado de habilidad regenerativa, esta está mucho más limitada.
Uno de los animales con mayor capacidad regenerativa conocida es la planaria, que se considera el miembro más primitivo de los gusanos planos o platelmintos.
Cuando una planaria se corta horizontalmente en varios fragmentos, cada uno de ellos es capaz de regenerar un animal completo (fig. 1A). De la región anterior del fragmento se originaría la cabeza y de la posterior emergería la porción caudal. Por esto se plantea que la planaria tiene una capacidad regenerativa bidireccional. Por otra parte, se ha señalado que cada segmento individualizado tiene el potencial necesario para formar un gusano completo, porque en él existen células madre totipotentes. Estas características han hecho que la planaria se haya convertido en uno de los animales más usados en la experimentación relacionada con la regeneración biológica.14,15-17
]]> Se ha observado que si en la cabeza de la planaria se hacen varias hendiduras verticales y después se impide que se unan los lóbulos formados, cada uno de ellos da lugar a una cabeza completa, quedando la planaria convertida en un gusano policefálico (fig. 1B).
Fig. 1. Regeneración en la planaria. A: si el animal se corta horizontalmente en varios fragmentos, cada uno de ellos regenera un organismo completo. B: si en la cabeza del animal se producen varias hendiduras verticales, cada segmento formado da lugar a una nueva cabeza.
Otro experimento muy interesante ha mostrado que una planaria puede reconocer un estímulo particular y responder de una forma específica si previamente ha recibido un condicionamiento. Si este animal así entrenado se divide en varios fragmentos, cada uno de los gusanos completos regenerados de ellos puede responder como el gusano original, lo que indica un proceso de almacenamiento y transferencia de conocimiento.15
En la lombriz acuática (Lumbrículos), también se ha señalado una regeneración bidireccional, pues después de una sección transversal, cada parte puede regenerar el animal completo. Sin embargo, la regeneración en la mayor parte de los gusanos, entre ellos la lombriz de la tierra, no es así, pues si el animal se corta a la mitad, la parte que tiene la cabeza puede regenerar el fragmento posterior perdido; pero el segmento posterior generalmente muere y si sobrevive, solo puede regenerar otro segmento similar a él, lo que al final imposibilita la supervivencia del animal.18,19
Las esponjas también pueden reconstituir su cuerpo completo a partir de pequeños conglomerados de sus propias células. Se ha planteado que muchas de estas células tienen un amplio espectro regenerativo, pues pueden pasar de una forma aparentemente diferenciada a otros tipos celulares con diferentes funciones. Desde hace tiempo se conoce que si una esponja se fragmenta y se disocia en una suspensión de células separadas, estas después se van uniendo progresivamente hasta llegar a reconstruir el individuo completo 15 (fig. 2).
Fig. 2. Potencialidad regenerativa en las esponjas. Si una esponja (a) se disocia en una suspensión celular (b), las células separadas se agregan progresivamente (c, d), y regeneran una esponja completa (e).
Otros animales que son capaces de volver a regenerar su cuerpo completo a partir de pequeños fragmentos de su organismo son las hidras.18 Esto es posible por la presencia en esos fragmentos de células madre con capacidad totipotencial. Estos hidrozoos, igual que como ocurre con las esponjas, pueden ser disociados en una dispersión de células que después se van reagrupando progresivamente hasta volver a formar el animal completo.15
Entre los equinodermos se distingue la estrella de mar, atendiendo a su gran capacidad de regeneración, ya que si pierde uno a más de sus brazos, los vuelven a regenerar con gran facilidad. En la mayoría de las ocasiones, el nuevo brazo presenta un aspecto similar al brazo perdido, pero otras veces sus características son dismórficas. Mientras que en el sitio lesionado se desarrolla progresivamente un nuevo brazo, también en el brazo desprendido del disco central de la estrella, ocurre un proceso regenerativo que da lugar a un organismo completo al conformarse el resto del animal: el disco central y los otros 4 brazos. Sobre la base de estas características, la capacidad regenerativa de la estrella de mar puede clasificarse también como bidireccional.20-22
]]> Otros ejemplos de sobresalientes procesos regenerativos se pueden observar en los artrópodos mandibulados de la clase crustáceos. Entre ellos se pueden citar los cangrejos y las langostas.Los cangrejos poseen la capacidad de realizar la autoamputación de sus extremidades en algunas situaciones de peligro. Este proceso se ha descrito con detalles en el cangrejo azul y en el cangrejo de río.23,24
Esta autoamputación se efectúa mediante un mecanismo reflejo denominado autonomía. Estos cangrejos tienen una articulación “destructible” cerca de la base de cada una de sus extremidades. En caso de necesidad, el animal puede romper instantáneamente la articulación para separar la extremidad de su cuerpo, sin que esto le represente un daño mayor, pues después puede regenerar el miembro desprendido.
Esta propiedad funciona como un mecanismo de seguridad que permite al animal escapar de un enemigo que lo haya atrapado por alguna de sus extremidades y también liberar su cuerpo en caso de que alguno de sus miembros quede aprisionado entre las rocas.19,23 Otra propiedad regenerativa que posee es la de cambiar periódicamente su exoesqueleto o carapacho para poder llevar a cabo su crecimiento y desarrollo, proceso que se conoce con el nombre genérico de “muda”. En otros animales pueden verse también cambios periódicos o “mudas” de componentes externos (epidermis, pelos, carapacho, plumas).
En forma similar se comportan las langostas, que también expresan este mecanismo de autonomía y capacidad regenerativa de algunas partes de su cuerpo como son las pinzas, las patas y las antenas.25
En estos animales, especialmente en los mamíferos, se ha perdido al menos de una forma significativa, la potencialidad regenerativa de la mayor parte de sus tejidos y órganos. Por lo tanto, en ellos, un traumatismo o herida produce generalmente un daño permanente que puede ir desde una simple cicatriz hasta un grado de incapacidad habitualmente proporcional a la lesión sufrida.
Sin embargo, algunos vertebrados han retenido la habilidad regenerativa que les permite la reparación de algunos sitios dañados, e incluso la regeneración de partes perdidas, tal como se observa en invertebrados. Entre los vertebrados con estas características se destacan los peces teleósteos, los urodelos (salamandras y tritones) y otros tipos de anfibios.
Los peces fueron los primeros vertebrados en aparecer en el desarrollo evolutivo de las especies. Se ha señalado que en algún período de su vida, mantenían en su organismo un número suficiente de células indiferenciadas que les permitían la regeneración de sitios de su sistema nervioso central (SNC), así como de algunas partes lesionadas en el corazón. Algunas de estas características se han mantenido a lo largo de la evolución.
Así se ha planteado que los peces pueden regenerar casi todas las partes de su SNC, incluyendo al nervio óptico. Esta propiedad, que está bien establecida en los peces jóvenes, también se ha comprobado en los peces adultos, que pueden regenerar el nervio óptico, parte de la retina, del tallo cerebral y probablemente todos los axones de la médula espinal. Algunos de estos procesos regenerativos se han comprobado en carpas, especialmente en el pequeño pez dorado goldfish. Esto ha motivado que se haya propuesto al goldfish como modelo experimental para estudiar los traumatismos de la médula espinal.26,27 Otros sitios que los peces pueden regenerar son las aletas. Se ha sugerido que la amputación de una aleta provoca en los tejidos vecinos una proliferación de células epiteliales que migran hacia la zona lesionada y contribuyen a la regeneración de la parte perdida.28,29
Las escamas de los peces se encuentran imbricadas y parcialmente alojadas en hondonadas existentes en su piel. Las escamas crecen y se desarrollan a medida que el animal crece. Durante la vida del pez, se pueden perder por diferentes causas escamas que después se regeneran para remplazar a las desprendidas.9
]]> Una característica sobresaliente que tienen los tiburones es que pueden regenerar los dientes desprendidos.15 Es más, también se ha señalado que tienen la capacidad de reproducir cada 2 semanas su dentadura completa.30En la evolución de los vertebrados, los anfibios marcan la transición de una existencia acuática a una existencia terrestre. Ellos incluyen los urodelos y los anuros.
Dentro de los vertebrados, los urodelos (salamandras y tritones) son de extraordinario interés científico atendiendo a su acentuada capacidad regenerativa, pues en cualquier momento de su vida pueden regenerar extremidades que han perdido. Pero la propiedad regenerativa no se limita en ellos a la reconstrucción de nuevas extremidades, pues se ha señalado que son los únicos vertebrados adultos que pueden regenerar también otras estructuras de su cuerpo como son los maxilares inferior y superior, los dientes, componentes oculares como el iris, el cristalino y la retina, y además parte del tejido cardíaco.18,31
Después de la amputación de una pata en estos animales, la epidermis cubre rápidamente el sitio de la lesión, y del nuevo brote hístico y produce allí una estructura que se ha denominado cresta apical epidérmica, donde se forma una masa de células indiferenciadas llamada blastema, que da origen a la nueva extremidad. Se plantea que al mismo tiempo, ocurre la activación de homeogenes, como el Hox A y Hox B, en forma similar a como acontece durante el período embrionario para formar las extremidades.32,33
La extremidad que se forma a partir del blastema emerge por su parte más distal que origina los dedos y después progresivamente se va extendiendo hasta alcanzar finalmente una extremidad completa funcional alrededor de los 3 meses de iniciado el nuevo brote. Se conoce que si el sitio de amputación se cubre con un trasplante de piel este inhibe drásticamente la regeneración de la extremidad perdida.34 Igualmente se ha sugerido la regeneración de los maxilares a partir de blastemas, que se forman en la región dañada.
Si en estos animales se elimina el cristalino, este se regenera progresivamente en el curso de varias semanas. Se ha planteado que esto es posible debido a que las células pigmentadas presentes en el diafragma del iris, pierden el pigmento, se reincorporan al ciclo celular y posteriormente se transforman en células con capacidad regenerativa del cristalino.31
En los anuros se incluyen las ranas y los sapos, cuyas larvas o formas jóvenes son los renacuajos, los cuales poseen propiedades regenerativas que pierden cuando alcanzan la etapa de adultos. En la etapa larvaria se pueden regenerar, durante todo el tiempo que dura este período del desarrollo, las rudimentarias extremidades posteriores y también la cola, si estas estructuras son seccionadas.19
Los quelonios, cocodrilos y serpientes han perdido en general la capacidad de regenerar partes perdidas.18 La serpiente para crecer “muda” periódicamente su piel. En ella la epidermis se desprende comenzando por la cabeza. Sin embargo, no puede regenerar la cola si esta se secciona. En algunos casos se ha visto en las serpientes regeneración al menos parcial de la lengua.35
En los lagartos, una característica regenerativa importante es la autonomía que presentan en la cola. Así cuando un enemigo los ataca, pueden desprender parte de su cola para poder escapar. El segmento de cola desprendido continúa moviéndose con bruscas contracciones durante un tiempo. Esto con frecuencia distrae al enemigo que se conforma con comerse ese pequeño fragmento, lo que facilita la huída del lagarto. Después se regenera una nueva cola, pero el nuevo segmento ya no dispondrá del soporte óseo que tenía el original, pues las vértebras son sustituidas por un tubo cartilaginoso sin segmentaciones y la médula espinal por un tubo epitelial sin terminaciones nerviosas.18,36 En la vida cotidiana se pueden ver con cierta frecuencia ejemplos de este proceso en las lagartijas.
En las aves la capacidad regenerativa está limitada a la “muda” de su plumaje.18Los mamíferos tienen también limitada esta capacidad, ya que no pueden regenerar extremidades, órganos y tejidos en la misma forma que lo hacen algunos vertebrados inferiores. Sin embargo, existen algunas excepciones que se ejemplifican en los animales que pueden hacer cambios de su pelambre en determinados momentos, en la regeneración de los cuernos en los ciervos, en los cambios de piel del delfín y en el potencial regenerativo que poseen algunos ratones.
]]> En invierno, algunos animales cambian por pelos blancos el pelaje oscuro que tienen durante el verano, lo que hace que no se puedan distinguir entre la nieve. Entre ellos tenemos la liebre polar, el zorro polar y el armiño.37Los ciervos pueden regenerar sus astas fracturadas y en el ciervo común se produce anualmente un recambio de su cornamenta.18,31,37
El delfín tiene una notable facultad para recambiar la piel. En estos animales, la piel es extremadamente suave y delicada, por lo que se daña muy frecuentemente cuando roza una superficie dura. Las características de su piel le permiten desplazarse rápidamente en el agua y además reducir la pérdida de calor. Para mantener estas características, el delfín elimina la capa más superficial de su piel aproximadamente cada 2 horas, lo que también contribuye a reducir la resistencia al deslizamiento.38
Se ha señalado que los ratones pueden ocasionalmente regenerar la punta de los dedos y la punta de la cola si la lesión no ha sido extensa. Pero el potencial regenerativo más sobresaliente en estos animales es el que presenta la línea de ratones MRL, que pueden cerrar heridas sin dejar cicatriz, y en los animales adultos regenerar músculo cardíaco dañado.33,39
En el ser humano se expresan solo algunos procesos regenerativos, entre los que se encuentran los recambios periódicos de las células epidérmicas, de la mucosa oral y del tracto respiratorio. Las células sanguíneas mantienen un proceso continuo de destrucción y regeneración, lo que se efectúa en un tiempo que varía de acuerdo con el tipo de célula. También mantiene crecimiento del pelo y de las uñas, que continúa después de su corte. Las uñas extraídas o perdidas pueden regenerarse si el sitio con potencial regenerativo no ha sufrido un daño irreversible. En común con otros mamíferos tiene también la capacidad de regeneración de tejido muscular cuando la lesión no ha sido extensa y la reconstrucción y consolidación de fracturas óseas. Desde hace mucho tiempo, se conoce la capacidad regenerativa de las células hepáticas y también de la piel para cerrar heridas, aunque en ella queda una cicatriz más o menos notable de acuerdo con la magnitud de la lesión 18,19,33 (fig. 3). En la mujer se destacan los cambios regenerativos periódicos del endometrio durante la etapa fértil de su vida.
Fig. 3. Regeneración en el ser humano. Principales sitios en que se produce regeneración en condiciones fisiológicas o por un daño hístico.
Por otra parte, se ha señalado que en niños pequeños se ha visto regeneración de la punta de los dedos cuando la sección ha sido pequeña y la herida se ha mantenido abierta sin recubrir quirúrgicamente con piel.33 Esto se asemeja a las observaciones experimentales en la salamandra, donde el trasplante de piel en la zona lesionada bloquea la regeneración.34
Los nuevos conocimientos sobre la regeneración biológica en el campo de la botánica han permitido una introducción en la práctica relativamente rápida, de la producción eficiente y controlada de plantas in vitro con todos los beneficios que esto representa. Sin embargo, el aporte de nuevos conocimiento sobre los procesos regenerativos en el ser humano ha sido más limitado, en lo que han influido diferentes factores, entre ellos tecnológicos y bioéticos. Pero a medida que el hombre ha ido adquiriendo mayores conocimientos sobre la regeneración biológica en los animales, y ha ido descifrando múltiples incógnitas, esto le ha permitido conocer secretos en este campo que se habían mantenido desconocidos durante siglos; así se ha ido incrementando su interés por crear en el ser humano una capacidad regenerativa similar a la que tienen algunos animales para lograr la restauración de órganos y tejidos dañados.
Las investigaciones relativamente recientes sobre la biología celular y los nuevos conocimientos sobre las células madre, en particular acerca de la potencialidad de las células madre somáticas o adultas, entre las que se destacan las existentes en la médula ósea, para convertirse en células de diferentes tejidos, han abierto una nueva era en la denominada medicina regenerativa, en la que ya se están dando los primeros pasos, algunos de ellos muy prometedores.40 Pero aún quedan sin esclarecer aspectos vitales, entre ellos los relacionados con el factor o conjunto de factores necesarios para la diferenciación in vitro de la célula madre en células de tejidos específicos, la forma más efectiva de obtener la transdiferenciación celular y las vías para producir in vitro fragmentos tridimensionales de tejidos para la reparación de sitios dañados. A medida que la ciencia permita al hombre ir dando respuesta a estas situaciones, se producirán indudablemente mayores avances que lo acercarán cada vez más al control terapéutico de la regeneración de órganos y tejidos en beneficio de la humanidad.
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Dr. Porfirio Hernández Ramírez. Instituto de Hematología re Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel. (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu