Instituto de Hematología e Inmunología
Lic. Julio C. Merlín Linares, Lic. Ada A. Arce Hernández, Lic. Aymara Leyva Rodríguez, Dr. Juan M. González González y DrC. Rinaldo Villaescusa Blanco
La lectina de unión a la manosa (MBL) es una colectina que se sintetiza en el hígado y es secretada al torrente sanguíneo, la cual es capaz de unirse con estructuras repetidas de azúcares presentes en una amplia variedad de bacterias y otros microorganismos promoviendo su eliminación mediante la activación del complemento a través de serín proteasas asociadas. A las deficiencias de MBL se les considera como un importante factor de riesgo de infecciones en niños y en individuos inmunosuprimidos. Se discute la evidencia de que la MBL contribuye de forma importante a la inmunidad innata con el incremento de la susceptibilidad a determinadas enfermedades o la incidencia en el curso de estas. Estudios preliminares del empleo de terapias sustitutivas con MBL han arrojado resultados prometedores, los que deben ofrecer evidencias acerca del significado fisiológico de esta proteína.
Palabras clave: lectina de unión a manosa, complemento, inmunidad innata.
La lectina de unión a la manosa (mannan binding lectin: MBL, según sus siglas en inglés), es una proteína sintetizada por el hígado, que se encuentra distribuida en el plasma, las secreciones nasofaríngeas, el fluido del oído medio, el líquido sinovial en las articulaciones inflamadas y el líquido amniótico, entre otros, y a la que algunos autores consideran como un reactante de fase aguda.1,2 La MBL se une con los carbohidratos presentes en la superficie de las células de los microorganismos patógenos, mediando la opsonización directamente o por medio de la activación del complemento por la vía de las lectinas.3
La MBL es una glicoproteína perteneciente a la familia de las lectinas tipo C, dependientes del calcio, que posee dominios con estructura semejante a la del colágeno, por lo que se clasifica dentro del grupo de las colectinas.4
La estructura básica de esta lectina consiste en una cadena polipeptídica de 32kDa con 4 regiones: una región N- terminal de 20-21 aminoácidos ricos en cisteína que permite la oligomerización por formación de puentes disulfuro, una región alargada rica en colágeno formada por la repetición de 18-20 unidades o-glicosiladas repetidas, una región flexible con estructura de alfa-hélice, y la región C terminal, que constituye el dominio globular de reconocimiento de carbohidratos dependiente de calcio, con residuos de carbohidrato, que contribuyen a la unión con los polisacáridos de manosa, N-acetil glucosamina, N-acetil galactosamina y L-fucosa.5 Esta unidad básica adopta una estructura terciaria consistente en una triple hélice que constituye la unidad monomérica, la cual forma oligómeros para adoptar su estructura cuaternaria típica.6 La oligomerización aumenta considerablemente el grado de avidez en la proteína normal.
La síntesis de la MBL presente en el suero humano está codificada por un gen situado en el cromosoma 10. Las principales variantes genéticas de la molécula normal (variante A) están determinadas mutaciones aisladas o por la combinación de mutaciones que dan lugar a la sustitución de un aminoácido al nivel de los codones 52 (variante D, 54 (variante B) ó 57 (variante C) del gen estructural y por dimorfismos alélicos en la región promotora (X/Y, H/L y P/Q), por lo que la cantidad de proteína sintetizada y su capacidad funcional para activar el complemento dependerán en cada caso del haplotipo heredado por cada individuo en forma autosómica dominante.7-10
En la activación del complemento por la vía de las lectinas participan 3 proteínas diferentes, cuyas estructuras y funciones son semejantes a los componentes iniciales de la vía clásica.11-13 Como unidad de reconocimiento actúa la MBL, cuya estructura es semejante a la del C1q, que se une con las proteínas asociadas con la lectina: MASP1 y MASP2, de estructuras semejantes al C1r y el C1s, respectivamente, para formar un complejo con actividad esterásica sobre el C4 y el C2, semejante a la macromolécula del componente C1 que participa en la formación de la convertasa del C3.3,14
]]> Estudios genéticos han demostrado que los individuos que portan una sola mutación presentan aproximadamente el 10 % de los niveles de concentración y/o de actividad de la lectina de los individuos normales, mientras que los homocigóticos y heterocigóticos con más de una mutación, presentan niveles de concentración y/o de actividad de la lectina extremadamente bajos o no detectables.6,15,16Los avances en el conocimiento de la estructura y propiedades de la MBL, especialmente su capacidad de activar el complemento por un mecanismo similar al de la vía clásica, han estimulado la realización de estudios encaminados a obtener evidencias que permitieran establecer la capacidad de esta lectina para unirse con determinados microorganismos.17-19 Por otra parte, desde la publicación de los primeros trabajos que asociaban un defecto de la capacidad opsonizante con la deficiencia de la MBL en suero,20 se comenzaron a realizar numerosos estudios para tratar de asociar la deficiencia de la MBL con la susceptibilidad a las infecciones y otras alteraciones de la función inmune.
En determinadas áreas geográficas, son muy frecuentes las mutaciones en el gen que sintetiza la MBL. Estas mutaciones producen una disminución en los niveles de esta proteína en el suero. La explicación de la frecuencia tan elevada de estas mutaciones en algunas poblaciones es que los niveles bajos de la MBL protegen frente al Mycobacterium tuberculosis. Así, la presencia de los alelos mutados es mucho más frecuente en las áreas donde las enfermedades producidas por micobacterias son endémicas.21
Se han encontrado fuertes asociaciones entre bajos niveles de MBL e infecciones bacterianas graves en pacientes neutropénicos. Además se ha relacionado con el riesgo de padecer meningitis bacteriana. La susceptibilidad a la infección por el VIH, la infección por hongos invasores y la malaria grave, podrían también estar relacionadas con la insuficiencia de MBL.22
En un estudio realizado en niños y adultos con infecciones recurrentes, las concentraciones promedio de la MBL estuvieron significativamente disminuidas en el grupo de niños, mientras que en el grupo de adultos no se diferenciaron de las del grupo control. Sin embargo, la proporción de individuos con bajas concentraciones de MBL fue significativamente mayor en ambos grupos de pacientes comparados con sus controles respectivos, lo que indica que existe una asociación entre las bajas concentraciones de MBL y las infecciones recurrentes en niños y en adultos.23
En un estudio poblacional prospectivo realizado en niños menores de 2 años, con el objetivo de estimar el riesgo de contraer infecciones respiratorias agudas según el genotipo, se observó una prevalencia 2 veces mayor en los niños deficientes en MBL que estuvo restringida casi exclusivamente a los niños de entre 6 y 17 meses, por lo que los autores sugirieron que la deficiencia genética de la MBL desempeñaba un papel especialmente importante en una etapa vulnerable de la niñez, en que se produce la pérdida de los anticuerpos maternos y la maduración del sistema inmunológico del niño no se ha completado.24
La deficiencia de MBL ha sido relacionada con la susceptibilidad a un gran número de enfermedades, aunque existe la hipótesis o suposición de que esta es clínicamente relevante solo cuando coexiste con otro estado de inmunodeficiencia; por ejemplo, los síntomas clínicos atribuidos a bajos niveles de MBL se han demostrado en combinación con deficiencias de subclases de IgG,25 trastornos de la quimiotaxis 26 y neutropenia inducida por quimioterapia.27,28
Estas observaciones sugieren que la deficiencia de MBL es considerada un factor de riesgo más importante en el contexto de enfermedad, como en las inmunodeficiencias secundarias, que en la población general. Ejemplos de asociación tenemos en los bajos niveles de MBL con neumonía, en el lupus eritematoso sistémico,29 las neumonías bacterianas en pacientes con SIDA,17 la infección con B. cepacia en la fibrosis quística,30 el elevado riesgo de infección luego del trasplante con células madre autólogas, tanto en el donante como en el receptor.31
Las concentraciones de MBL no solo afectan la susceptibilidad, sino que además pueden influir en el curso de la enfermedad, por lo que su medición puede tener un valor pronóstico. Diversos estudios han demostrado que la deficiencia de MBL en la artritis reumatoidea está asociada con los síntomas clínicos y signos radiográficos indicando un mal pronóstico.32-37 Datos similares se han reportado en la fibrosis quística, bajos niveles de MBL se han asociado con la progresión a la cirrosis hepática.38
Los suplementos terapéuticos de MBL en pacientes con niveles plasmáticos bajos de esta proteína se están investigando. Estos suplementos se podrían obtener como derivados del plasma o como material recombinante por ingeniería genética. Las posibles indicaciones de este tratamiento están por determinar. La que primero se apunta es el tratamiento de niños con infecciones respiratorias, artritis reumatoidea o fibrosis quística, de enfermos con neoplasias hematológicas que sufren breves perídos de neutropenia inducida por la quimioterapia 27 y de pacientes trasplantados inmunosuprimidos.39 Resulta imaginable que la aplicación de MBL en ensayos clínicos futuros pudiera establecer su eficacia en enfermedades en las cuales la terapia de sustitución no se concibe en la actualidad; muchos enfermos pudieran beneficiarse de las acciones de un potente y multivalente miembro del sistema inmune innato como es la MBL.
1. Thiel S, Holmskov U, Hviid L, Laursen SB, Jensenius JC. The concentration of the C-type lectin, mannan-binding protein, in human plasma increases during an acute phase response. Clin Exp Immunol 1992;90(1):31-5.
2. Aittoniemi J, Miettinen A, Laippala P, Isolauri E, Viikari J, Ruuska T, et al. Age-dependent variation in the serum concentration of mannan-binding protein. Acta Paediatr 1996;85(8):906-9.
3. Matsushita M, Fujita T. Activation of the classical complement pathway by mannose-binding protein in association with a novel C1s-like serine protease. J Exp Med 1992;176(6):1497-1502.
4. Holmskov U, Thiel S, Jensenius JC. Collections and ficolins: Hmoral lectins of the innate immune defense. Ann Rev Immunol 2003;21:547-78.
5. Weis WI, Drickamer K. Trimeric structure of a C-type mannose-binding protein. Structure 1994;2(12):1227-40.
6. Hansen S, Holmskov U. Structural aspects of collectins and receptors for collectins. Immunobiology 1998;199(2):165-89.
7. Ozbas-Gerceker F, Tezcan I, Berkel AI, Ozkara S, Ozcan A, Ersoy F, et al. The effect of mannose-binding protein gene polymorphisms in recurrent respiratory system infections in children and lung tuberculosis. Turk J Pediatr 2003;45(2):95-8.
8. Petersen SV, Thiel S, Jensenius JC. The mannan-binding lectin pathway of complement activation: Biology and disease association. Mol Immunol 2001;38(2-3):133-49.
9. Lipscombe RJ, Sumiya M, Hill AV, Lau YL, Levinsky RJ, Summerfield JA, et al. High frequencies in African and non-African populations of independent mutations in the mannose binding protein gene. Hum Mol Genet 1992;1(9):709-15.
10. Jack D, Bidwell J, Turner M, Wood N. Simultaneous genotyping for all three known structural mutations in the human mannose-binding lectin gene. Hum Mutat 1997;9(1):41-6.
11. Wallis R. Structural and functional aspects of complement activation by mannose-binding protein. Immunobiology 2002;205(4-5):433-45.
12. Roos A, Bouwman LH, Munoz J, Zuiverloon T, Faber-Krol MC, Fallaux-van den Houten FC, et al. Functional characterization of the lectin pathway of complement in human serum. Mol Immunol 2003;39(11):655-68.
13. Wallis R, Shaw JM, Uitdehaag J, Chen CB, Torgersen D, Drickamer K. Localization of the serine protease-binding sites in the collagen-like domain of mannose-binding protein: Indirect effects of naturally occurring mutations on protease binding and activation. J Biol Chem 2004;279(14):14065-73.
14. Vorup-Jensen T, Jensenius JC, Thiel S. MASP-2, the C3 convertase generating protease of the MBLectin complement activating pathway. Immunobiology 1998;199(2):348-57.
15. Garred P, Larsen F, Madsen HO, Koch C. Mannose-binding lectin deficiency-revisited. Mol Immunol 2003;40(2-4):73-84.
16. Steffensen R, Thiel S, Varming K, Jersild C, Jensenius JC. Detection of structural gene mutations and promoter polymorphisms in the mannan-binding lectin (MBL) gene by polymerase chain reaction with sequence-specific primers. J Immunol Methods 2000;241(1-2):33-42.
17. Neth O, Jack DL, Dodds AW, Holzel H, Klein NJ, Turner MW. Mannose-binding lectin binds to a range of clinically relevant microorganisms and promotes complement deposition. Infect Immunol 2000;68(2):688-93.
18. Jack DL, Klein NJ, Turner MW. Mannose-binding lectin: targeting the microbial world for complement attack and opsonophagocytosis. Immunol Rev 2001;180:86-99.
19. Jack DL, Turner MW. Anti-microbial activities of mannose-binding lectin. Biochem Soc Trans 2003;31(Pt 4):753-7.
20. Super M, Thiel S, Lu J, Levinsky RJ, Turner MW. Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect of opsonisation. Lancet 1989;2(8674):1236-9.
21. Roy S, Knox K, Segal S, Griffiths D, Moore CE, Welsh KI, et al. MBL genotype and risk of invasive pneumococcal disease: a case-control study. Lancet 2002;359(9317):1569-73.
22. Kronborg G, Weis N, Madsen HO, Pedersen SS, Wejse C, Nielsen H, et al. Variant mannose-binding lectin alleles are not associated with susceptibility to or outcome of invasive pneumococcal infection in randomly included patients. J Infect Dis 2002;185(10):1517-20.
23. Kakkanaiah VN, Shen GQ, Ojo-Amaize EA, Peter JB. Association of low concentrations of serum mannose-binding protein with recurrent infections in adults. Clin Diagn Lab Immunol 1998;5(3):319-21.
24. Koch A, Melbye M, Sorensen P, Homoe P, Madsen HO, Molbak K, et al. Acute respiratory tract infections and mannose-binding lectin insufficiency during early childhood. JAMA 2001;285(10):1316-21.
25. Aittoniemi J, Baer M, Soppi E, Vesikari T, Miettinen A. Mannan binding lectin deficiency and concomitant immunodefects. Arch Dis Child 1998;78(3):245-8.
26. Ten RM, Carmona EM, Babovic-Vuksanovic D, Katzmann JA. Mannose-binding lectin deficiency associated with neutrophil chemotactic unresponsiveness to C5a. J Allergy Clin Immunol 1999;104(2 Pt 1):419-24.
27. Neth O, Hann I, Turner MW, Klein NJ . Deficiency of mannose-binding lectin and burden of infection in children with malignancy: A prospective study. Lancet 2001;358(9282):614-8.
28. Peterslund NA, Koch C, Jensenius JC, Thiel S. Association between deficiency of mannose-binding lectin and severe infections after chemotherapy. Lancet 2001;358(9282):637-8.
29. Garred P, Madsen HO, Halberg P, Petersen J, Kronborg G, Svejgaard A, et al. Mannose-binding lectin polymorphisms and susceptibility to infection in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42(10):2145-52.
30. Garred P, Pressler T, Madsen HO, Frederiksen B, Svejgaard A, Hoiby N, et al. Association of mannose-binding lectin gene heterogeneity with severity of lung disease and survival in cystic fibrosis. J Clin Invest 1999;104(4):431-7.
31. Mullighan CG, Marshall SE, Welsh KI. Mannose binding lectin polymorphisms are associated with early age of disease onset and autoimmunity in common variable immunodeficiency. Scand J Immunol 2000;51(2):111-22.
32. Graudal NA, Homann C, Madsen HO, Svejgaard A, Jurik AG, Graudal HK, et al. Mannan binding lectin in rheumatoid arthritis. A longitudinal study. J Rheumatol 1998;25(4):629-35.
33. Graudal NA, Madsen HO, Tarp U, Svejgaard A, Jurik G, Graudal HK, et al. The association of variant mannose-binding lectin genotypes with radiographic outcome in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43(3):515-21.
34. Garred P, Madsen HO, Marquart H, Hansen TM, Sorensen SF, Petersen J, et al. Two edged role of mannose binding lectin in rheumatoid arthritis: A cross sectional study. J Rheumatol 2000;27(1):26-34.
35. Jacobsen S, Madsen HO, Klarlund M, Jensen T, Skjodt H, Jensen KE, et al. The influence of mannose binding lectin polymorphisms on disease outcome in early polyarthritis. TIRA Group. J Rheumatol 2001;28(5):935-42.
36. Ip WK, Lau YL, Chan SY, Mok CC, Chan D, Tong KK, et al. Mannose-binding lectin and rheumatoid arthritis in southern Chinese. Arthritis Rheum 2000;43(8):1679-87.
37. Saevarsdottir S, Vikingsdottir T, Vikingsson A, Manfredsdottir V, Geirsson AJ, Valdimarsson H. Low mannose binding lectin predicts poor prognosis in patients with early rheumatoid arthritis. A prospective study. J Rheumatol 2001;28(4):728-34.
38. Gabolde M, Hubert D, Guilloud-Bataille M, Lenaerts C, Feingold J, Besmond C. The mannose binding lectin gene influences the severity of chronic liver disease in cystic fibrosis. J Med Genet 2001;38(5):310-1.
39. Mullighan CG, Heatley S, Doherty K, Szabo F, Grigg A, Hughes TP, et al. Mannose- binding lectin gene polymorphisms are associated with major infection following allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. Blood 2002;99(10):3524-9.
Recibido: 15 de septiembre del 2006. Aprobado: 6 de octubre del 2006.
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