Instituto de Hematología e Inmunología

Policitemia vera en niños. Reporte de 3 casos

Dra. Norma Fernández Delgado,1 Ing. Teresa Fundora Sarraff,1 Dr. Roberto Silva Aguiar,1 Dr. Luis Martínez Cardet,2 Dra Olga García Torrientes2 y Dra Mayra García Morales3

Resumen

La policitemia vera (PV) es un trastorno de la célula progenitora hematopoyética donde la característica más prominente es el incremento de la masa absoluta de glóbulos rojos. Su incidencia en adultos es aproximadamente 2 x 100 000/año y su presentación en niños es extremadamente rara. En este trabajo presentamos 3 niños de 4, 8 y 14 años, respectivamente con diagnóstico de policitemia vera, uno de ellos con un síndrome de Budd Chiari como condición que llevó a la búsqueda de la enfermedad. Para el diagnóstico en todos los casos se respetaron los criterios clásicos establecidos por el grupo internacional de estudios de la PV hace más de 6 décadas y se realizó además el estudio de la médula ósea y la cuantificación de eritropoyetina sérica.

Palabras clave: policitemia vera, niños, Budd Chiari, volúmenes sanguíneos, eritropoyetina.

La policitemia vera (PV) es un trastorno de la célula progenitora hematopoyética caracterizado por panhiperplasia de la médula ósea, donde la característica más prominente es el incremento de la masa absoluta de glóbulos rojos por una producción descontrolada y una sensibilidad anormalmente incrementada a la acción de los factores de crecimiento, especialmente a la eritropoyetina (Epo).1 Descrita desde 1892,2 es considerada una enfermedad poco común, con una incidencia aproximada de 2 x 100 000 por año.3

La PV afecta fundamentalmente a individuos entre la 5ta. y 6ta. décadas de vida, pero se ha informado hasta el 4,7 % de los casos en menores de 40 años,4 sin embargo, todos los autores coinciden en que aunque puede aparecer a cualquier edad, en los niños es muy rara.5,6

En este trabajo describimos 3 casos de PV en niños, 2 de ellos diagnosticados en nuestro centro y el otro en colaboración con el Hospital Pediátrico “William Soler”.

En todos los casos estuvieron presentes al menos 2 de los criterios mayores clásicos y 2 ó más de los criterios menores establecidos por el Grupo Internacional de Estudios de la PV,7 además se tuvieron en cuenta algunas de las modificaciones sugeridas recientemente por el Grupo de Trabajo Europeo para los Síndromes Mieloproliferativos 8,9 y la Organización Mundial de la Salud,10 que incluyen como datos confirmatorios de la enfermedad, la histopatología de la médula ósea y los niveles disminuidos de eritropoyetina sérica. La determinación de los volúmenes sanguíneos se realizó con el consentimiento informado de los padres de los niños, para lo cual se empleó el 51 Cr y el estudio se realizó de acuerdo con la técnica recomendada por el Comité Internacional de Estandarización en Hematología.11 Las cifras obtenidas se compararon con los valores de referencia calculados por las fórmulas de Gross y Godel para niños.12 El estudio ferrocinético se realizó con 59 Fe de acuerdo con la técnica de Cavill.13,14

Ninguna causa de policitemia secundaria fue reconocida en los 3 niños luego de un minucioso estudio realizado en cada caso.

Paciente 1

En los estudios de laboratorio se confirmaron en el hemograma, las cifras de Hb y Hto en varias ocasiones y se observó además leucocitosis ligera (13,8 x 109 /L) con neutrofilia y trombocitosis (420x 109 /L), RBC 7,04 x 1012 /L.

Oximetría arterial 96,2 %, vitamina B 12 320 pmol/L, transcobalaminas (TC) elevadas (UBBC 2477 pmol/L, ARBC 1355 pmol/L y TC II 1122 pmol/L), cuantificación de Epo sérica < 1,0 mUI/mL. El ultrasonido abdominal evidenció: esplenomegalia ligera y homogénea, hígado, 1 cm por debajo del reborde costal, los riñones con forma, tamaño y posición normales, se apreció doble sistema excretor en el riñón derecho sin compromiso renal. El volumen globular (VG) era de 1141 mL, lo que representa el 271 % del que debía tener. El volumen plasmático (VP) en 839 mL, estaba discretamente incrementado (112 %). El estudio eritroferrocinético mostró una actividad eritropoyética notablemente aumentada. La biopsia de médula ósea comprobó una celularidad del 90 %, con hiperplasia eritropoyética severa, cambios megaloblàsticos y ligera detención de la maduración. El sistema granulopoyético estaba íntegro con stabs gigantes y el megacariopoyético ligeramente aumentado con formas grandes polilobuladas y balonadas sin agrupación evidente. Había además dilatación y congestión sinusoidal, retículo incrementado ligeramente con hemosiderina negativa. Este aspecto histológico era compatible con PV. En el estudio de la función plaquetaria se observaron trastornos de la agregación con ADP y disminución de la agregación con epinefrina y colágeno.

Se estableció el diagnóstico de PV, y dado la edad de la paciente, se decidió tratarla solo con flebotomías. Al cabo de 5 años de evolución, los requerimientos de flebotomías se intensificaron y fue necesario iniciar tratamiento con hidroxiurea en la dosis de 35 mg/Kg. La niña mostró gran sensibilidad al medicamento presentando caída del recuento plaquetario por debajo del rango de referencia y se decidió suspender el mismo; cuando fue necesario reutilizarlo se administró la mitad de la dosis, disminuyéndola progresivamente en los períodos de control hematológico, que duraban aproximadamente 6 meses después de la interrupción del medicamento.

Paciente 2

Niño de 8 años, que en una evaluación ocasional se detectaron cifras de Hb en 194g/L y Hto en 061. En el examen físico se observaron rubicundez facial y palmar, cianosis bucal e hiperemia conjuntival.

Los estudios de laboratorio confirmaron la elevación de las cifras de Hb y Hto en varias ocasiones y se observó además, leucocitosis ligera (12,8 x 109 /L) y plaquetas normales (320 x 109 /L).

Otros estudios mostraron: oximetría arterial 97,5 %, vitamina B 12 sérica 560 pmol/L; transcobalaminas normales; cuantificación de Epo sérica < 1,0 mUI/mL; fosfatasa alcalina sérica (FAL) 114,5 µmol PNP liberado/h/109 leucocitos. En el ultrasonido abdominal se informó: esplenomegalia ligera. El hígado rebasaba 2 cm el reborde costal. Los riñones, páncreas y vejiga eran normales. El VG en 1 428 mL representó el 145 % del que debía tener. El VP estaba ligeramente disminuido, 1 392 mL (96 %). El estudio eritroferrocinético mostró una actividad eritropoyética notablemente incrementada. La médula ósea tenía una celularidad muy aumentada, con el sistema eritropoyético hiperplástico, el granulopoyético íntegro y el megacariopoyético ligeramente aumentado con megacariocitos grandes y polilobulados. La coloración del azul de Prusia fue negativa.

Se estableció el diagnóstico de PV y se decidió tratarlo solo con flebotomías. Se logró el control de la eritrocitosis, y luego de 8 años de evolución, no se han presentado otros síntomas o signos clínicos ni hematológicos periféricos que hayan requerido cambios en el tratamiento. Los requerimientos de flebotomías se han mantenido alrededor de 2-3 veces por año.

Paciente 3

Niño de 14 años, con antecedentes de asma bronquial (mas de 4 años sin crisis al diagnóstico de PV). Los familiares refirieron que 2 meses antes de su primer ingreso tenía cifras de Hb en 170 y 180 g/L. Comenzó con decaimiento, inapetencia y sensación de llenura, posterior a lo cual se sumó dolor abdominal localizado en el epigastrio, orinas oscuras, hipocolia e ictericia; se ingresó bajo sospecha de hepatitis aguda complicada y luego se remitió al Hospital “William Soler” con el diagnóstico de hepatopatía en evolución a cirrosis hepática.

En el examen físico se encontraron: mucosas ligeramente ictéricas, abdomen distendido con hepatomegalia a expensas fundamentalmente de lóbulo izquierdo que rebasaba 5 cm el apéndice xifoide, de superficie lisa, borde romo y consistencia dura. La maniobra de Tarral fue positiva.

Otras investigaciones mostraron: oximetría arterial 95,4 %; FAL 279,6 µmol PNP liberado/h/109 leucocitos; vitamina B 12 sérica 1 080 pmol/L; cuantificación de Epo sérica < 1,0 mUI/mL. El ultrasonido abdominal con Doppler mostró: hepatomegalia con patrón heterogéneo, ecogenicidad ligeramente aumentada a expensas del lóbulo izquierdo que rebasaba 6 cm el apéndice xifoide. En dicho lóbulo se observaron pequeños y múltiples vasos de circulación colateral. Solo se visualizó flujo en la vena suprahepática derecha. La vena porta y esplénica eran normales, así como el bazo. Se evidenció líquido libre en cavidad abdominal. La vesícula sin alteraciones y el lecho vesicular sin circulación colateral. El resto del abdomen no mostró alteraciones. La cavografía mostró la vena cava inferior (VCI) permeable, aunque ligeramente comprimida extrínsecamente en el lecho hepático y con incremento de la presión por debajo de la misma; no se llenaban las venas suprahepáticas. Como impresión diagnóstica: estenosis de la VCI en el lecho hepático. El resultado de la laparoscopia fue: hígado aumentado de tamaño a predominio del lóbulo izquierdo, de color rojo no uniforme con áreas oscuras que tomaban colores verdosos y violáceos, superficie con tendencia a la formación de micronódulos, lo cual le confería un aspecto adoquinado. En el lóbulo izquierdo se apreció una banda de color grisáceo algo deprimida, bordes romos y consistencia aumentada. Estos caracteres anteriores estaban más acentuados en el lóbulo izquierdo. El ligamento redondo tenía discreto aumento de la vascularización. Se apreció abundante cantidad de ascitis que impidió la visualización de la vesícula y el bazo. El resultado de la biopsia hepática fue: intensa congestión centrolobulillar con moderada necrosis y escasa fibrosis. Aspecto histológico compatible con síndrome de Budd Chiari.

La determinación de los volúmenes sanguíneos se realizó después de realizadas 7 flebotomías en el mes previo al estudio y de reposiciones frecuentes de plasma por su estado, además en el momento del estudio el niño tenía ascitis; no obstante, el VG fue de 1 420 mL, que representó el 95 % del que debía tener y el VP (1 833 mL) estaba disminuido en un 28 %. El estudio eritroferrocinético mostró una actividad eritropoyética notablemente incrementada con un tiempo medio de 59 Fe muy acortado (27 min), un recambio de hierro plasmático aumentado (2,03 mg/dL st/d) y una incorporación de la transferrina al eritrón muy aumentada (203 µmol/L st/d). En la biopsia de médula ósea se encontró: celularidad del 80 %; hiperplasia eritropoyética severa, megacariopoyético con agrupación y displasia; sinusoides ectásicos; retículo incrementado grado I; hemosiderina negativa. El aspecto histológico era compatible con PV. El estudio citológico del líquido ascítico fue negativo.

Se estableció el diagnóstico de PV. En su evolución presentó trastornos de la coagulación y ascitis importante que fue necesario corregir antes de que se realizara un trasplante hepático en otro centro, tras lo que la paciente evolucionó favorablemente.

Discusión

La PV es una enfermedad rara en niños y no más de 30 pacientes pediátricos y adolescentes han sido descritos desde que Halbertsman reportó el primer caso en 1933.15

Najean y colaboradores16 fueron los primeros en sugerir que el curso clínico de la PV en pacientes jóvenes pudiera ser diferente en su comportamiento clínico habitual al de los adultos mayores de 50 años. Nosotros encontramos que en los 3 enfermos pediátricos estudiados en un período de 7 años, la sintomatología clínica existente, plétora facial y conjuntival fundamentalmente, no era percibida como anormal por los que lo rodeaban, y en un inicio las cifras elevadas de Hb eran mas bien consideradas como sinónimo de buena salud. En el tercer niño no fue muy diferente, ya que 2 años antes de la aparición de la complicación (síndrome de Budd Chiari) que llevó al diagnóstico, el niño tenía cifras de Hb elevadas. En todos los casos, desde algún tiempo previo al diagnóstico, las cifras de Hb y Hto eran superiores a las cifras de referencia para la edad en esos niños.

La esplenomegalia palpable no estuvo presente al diagnóstico en ningún caso, sin embargo, se detectó por ultrasonido en 2 de ellos, lo que apoya su inclusión cuando se comprueba por este método, entre los criterios confirmatorios más recientes considerados para la enfermedad.9,10 La hepatomegalia ligera estuvo presente en todos los enfermos.

La eritrocitosis como manifestación clínica más prominente de la enfermedad, condición indispensable para el diagnóstico y causa de las complicaciones más serias, pudo comprobarse en todos los niños mediante el estudio de los volúmenes sanguíneos, que continúa siendo un proceder eficaz en el diagnóstico de la eritrocitosis absoluta, aunque en la actualidad tiene algunos detractores.17 Esto, unido al estudio ferrocinético, nos dio una medida más certera del grado de incremento de la actividad eritropoyética y apoyó el diagnóstico diferencial con otras eritrocitosis de causa secundaria.

Otros aspectos importantes para el diagnóstico y que han sido considerados más recientemente por algunos investigadores e incorporados en las modificaciones a los criterios clásicos de PV, como elementos confirmatorios de la enfermedad, son el estudio de la histopatología de la médula ósea, los niveles disminuidos de eritropoyetina sérica y el cultivo de células eritroides.8-10 El primero, al alcance de la mayoría de los hematólogos clínicos permite evaluar la celularidad de la médula ósea, la existencia de panmielosis, las características y disposición estructural de las células de cada uno de los sistemas, la presencia de hierro en médula y la existencia o no de fibrosis. La realización de estudios citogenéticos es otro proceder incluido en el diagnóstico, todos estos elementos son importantes para el pronóstico de la enfermedad.18-20 En todos los casos, en el estudio de la médula ósea se encontró hipercelularidad, hiperplasia severa del sistema eritropoyético, anomalías cualitativas y cuantitativas de los megacariocitos y depleción total de los depósitos de hierro. En los 2 casos en que se realizó la biopsia de médula ósea, se encontró además incremento variable del retículo y senos ectásicos, todos citados como signos morfológicos característicos de la PV. 10 La disponibilidad de los otros 2 estudios (cuantificación de Epo sérica y cultivo de células eritroides) es más restringida, y aunque encarecen el diagnóstico, no son menos importantes para lograr un diagnóstico más exacto, y siempre que estén disponibles, no debemos escatimar en utilizarlos, más aún cuando se trate de niños. En nuestro caso, tanto la histopatología de la médula ósea como la cuantificación de eritropoyetina sérica, confirmaron el diagnóstico de PV en los 3 pacientes, debiendo señalarse que no se encontraron alteraciones citogenéticas en ninguno de ellos.

Las complicaciones trombóticas son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con PV, 6, 21, 22 y en diferentes investigaciones realizadas a menores de 40 años, entre el 25,8 y el 67 % presentaron estas complicaciones en algún momento de la enfermedad, aún como manifestación inicial de la enfermedad.4,16,23

Hasta la fecha se han descrito pocos casos de PV con síndrome de Budd Chiari en niños.25,26 En uno de nuestros casos esta fue la manifestación clínica que llevó a sospechar la existencia de la PV, la que se comprobó mediante los estudios realizados. Esta es una de las formas más graves de debut de la enfermedad, y que compromete, a pesar del tratamiento exitoso, la calidad de vida del enfermo, así como dificulta algunos aspectos del diagnóstico.

Como la PV es una enfermedad rara en la infancia, no está bien establecido su tratamiento en estas edades. Nosotros optamos por la eritrocitaféresis como primera línea de tratamiento en todos los enfermos, con la reposición del plasma en aquellos casos que lo permitiera la cantidad obtenida, para evitar la pérdida de otras proteínas necesarias para el adecuado crecimiento y desarrollo de los niños. La hidroxiurea fue el medicamento empleado en uno de los pacientes, con la que se obtuvo el control de la enfermedad en dosis inferiores a las comunicadas en situaciones similares.27

La existencia de la PV en niños, la historia natural de la enfermedad y las potencialidades mutagénicas de la mayoría de los agentes terapéuticos empleados para su tratamiento, nos crean serias contradicciones ante la decisión de una u otra modalidad terapéutica. El uso del interferón µ,8,28,29 y más recientemente del mesilato de imatinib,30 abren nuevos horizontes para el tratamiento de esta entidad, aunque para esto consideramos necesario el establecimiento de grupos cooperativos que permitan la evaluación en un número representativo de enfermos, particularmente de niños.

Summary

Polycythemia vera is a disorder of the hematopoietic progenitor cell, where the most prominent characteristic is the increase of the absolute mass of red blood cells. Its incidence in adults is approximately 2 x 100 000/year, and its appearance in childen is extremely rare. In this paper, we present 3 children of 4,8 and 14 years old, respectively, with diagnosis of polycythemia vera, one of them with Budd Chiari syndrome as the condition that led to the search of the disease. All the classical criteria established by the international group of studies of PV more than six decades ago were respected to make the diagnosis. A study of the bone marrow was conducted and the quantification of serum erythropoietin was performed.

Key words: Polycythemia vera, Budd Chiari, blood volumes, erythropoietin.

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Recibido: 15 de octubre del 2006. Aprobado: 30 de octubre del 2006.
Dra. Norma Fernández Delgado . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel. (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu