Dra. Delfina Almagro Vázquez
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es una enfermedad caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, manifestaciones neurológicas fluctuantes y trastornos renales. La oclusión de arteriolas y capilares por microtrombos compuestos fundamentalmente por plaquetas, es típica de este trastorno, y consecuencia de la presencia de grandes multímeros de factor von Willebrand (Fv W), presumiblemente debido a la disminución de la actividad de la enzima ADAMTS13, encargada de escindir estos multímeros. El diagnóstico precoz de la PTT permite un tratamiento rápido y eficaz de este trastorno, elemento decisivo para evitar la evolución fatal de estos enfermos. La presencia de anemia y trombocitopenia no explicada por otros procesos patológicos, debe hacer sospechar el diagnóstico. El recambio plasmático es la terapéutica más efectiva y se considera el tratamiento de elección de la PTT. El uso de inmunosupresores asociados con el recambio plasmático ha sido recomendado en algunos casos. En la actualidad, el Rituximab se considera un tratamiento adicional de la PTT.
Palabras clave: púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, multímeros, factor von Willebrand, ADAMTS 13.
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) fue descrita por Moschowitz en 1924 1 y se caracteriza por la presencia de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, manifestaciones neurológicas remitentes, trastornos renales y fiebre.2 La oclusión de arteriolas y capilares de varios órganos por microtrombos hialinos compuestos fundamentalmente por plaquetas, es típico de este trastorno.
La PTT es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia anual estimada de 4 a 11 pacientes por millón de habitantes3 y una mortalidad que alcanzaba antes de la introducción del tratamiento con recambio plasmático alrededor del 90 %.4
En la mayoría de los casos la PTT es idiopática, aunque en un escaso número de ellos esta asociada con situaciones clínicas variables tales como infecciones bacterianas o virales, agentes tóxicos, drogas (clopidogrel, ticlopidina, quinina) y trastornos autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES), tiroiditis y síndrome antifosfolipídico.5-8
Esta enfermedad ocurre primariamente adultos, con preferencia en mujeres entre la tercera y cuarta décadas de la vida. En los niños se presenta un cuadro similar, el síndrome urémico hemolítico (SUH), con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, aunque a diferencia de la PTT, se acompaña habitualmente de insuficiencia renal aguda.9 Mucho se ha especulado acerca de la relación entre PTT y SUH; para algunos no constituirían síndromes distintos y basan su criterio en que presentan los elementos diagnósticos esenciales: anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, así como que se han hallado pacientes con estos trastornos que indistintamente presentan o tienen ausencia de las manifestaciones neurológicas o renales.10 Sin embargo, 2 hechos de gran importancia apoyan el criterio de la individualidad de estos procesos: la deficiencia severa ( < 5 %) de actividad de la enzima ADAMTS 13, una proteasa que escinde el factor von Willebrand (Fv W), que ha sido hallada en pacientes con PTT y no en aquellos con SUH 11 y la respuesta al tratamiento con recambio plasmático que se considera la terapéutica de elección en la PTT y no ha mostrado ser eficaz en el SUH.9,12 Se ha observado que más del 90 % de los niños con SUH sobreviven con el uso de medidas de soporte solamente.13 En la tabla se muestran algunas características diferenciales de la PTT y el SUH.
Tabla. Diferencias entre la púrpura tromocitopénica trombótica y el síndrome urémico-hemolítico
| Características | ]]> Púrpura trombocitopénica trombótica | Síndrome urémico-hemolítico |
| Edad | 30 - 40 años | Niñez |
| Sexo | Femenino | Ambos |
| Toma orgánica | Múltiple | ]]> Riñón |
| Anemia hemolítica microangiopática | Severa | Severa |
| Trombocitopenia | Severa | Moderada |
| Manifestaciones neurológicas | Frecuentes, severas | Raras |
| ]]> Manifestaciones renales | Raras, leves | Frecuentes, severas |
| Déficit de ADAMTS13 | Presente | Ausente |
| Recambio plasmático | Tratamiento de elección | Sin respuesta |
A pesar del gran número de estudios realizados, durante mucho tiempo no fue posible explicar adecuadamente el origen de la formación de microtrombos plaquetarios en la PTT.
]]> Hace 2 décadas, se observó por primera vez la presencia de un aumento de multímeros de Fv W de gran tamaño en el plasma de estos pacientes.14 Se conoce que estos grandes multímeros tienen una mayor capacidad para reaccionar con las plaquetas, inducir la agregación plaquetaria y provocar la trombosis microvascular, por lo que se les ha atribuido un papel central en la patogenia de la PTT.6,15Recientemente se ha relacionado la existencia de un exceso de multímeros de Fv W de gran tamaño en pacientes con PTT con el hallazgo de una disminución de la actividad de una enzima, la ADAMTS13, metaloproteasa con dominios similares a la trombospondina-1, responsable de la degradación de los multímeros de Fv W.16 A esta enzima le corresponde el número 13 de la familia de enzimas ADAMTS de los que se conocen 19 tipos.17
La ADAMTS13 regula el tamaño de los multímeros de Fv W cuando este factor es liberado de las células endoteliales y aún se encuentra unido con estas células. No se conoce si puede ejercer su acción proteolítica cuando el Fv W se encuentra en el plasma.16
Se ha sugerido que la PTT hereditaria es consecuencia de mutaciones de genes ligados a la ADAMTS13 18 y que la PTT adquirida es habitualmente causada por anticuerpos que inactivan esta enzima.19 Sin embargo, los mecanismos que desencadenan la PTT adquirida no están totalmente aclarados,15,20 y se han implicado otros elementos en su patogenia como la presencia de anticuerpos anti-glicoproteína IV que inhiben la unión de la ADAMTS13 a la célula endotelial,8,21 daño endotelial 22 y presencia de inductores de la agregación plaquetaria.23
Habitualmente la PTT se describe como una enfermedad aguda, sin embargo, alrededor del 25 % de los casos presentan síntomas atribuibles a este proceso semanas antes del diagnóstico.10
La expresión clínica de la PTT esta relacionada con la presencia de microtrombos en diversos órganos, 4 y junto con los síntomas clásicos de la enfermedad: palidez cutáneo-mucosa, manifestaciones neurológicas fluctuantes, hemorrágicas, renales y fiebre, aparecen con frecuencia síntomas y signos inespecíficos como ictericia, dolor abdominal, nauseas, vómitos, astenia, artralgias o mialgias y dolor toráxico.4,6,10
Las manifestaciones neurológicas son frecuentes y están presentes en el 50 % de los pacientes al inicio o en el curso de la enfermedad, son típicamente remitentes y sujetas a cambios repentinos. Las más frecuentemente observadas son: convulsiones, afasia, cefalea, parestesias, disartria, hemiplejia y parálisis facial central.6 Sin embargo, un número importante de pacientes no presentan manifestaciones neurológicas o solo expresan estados de confusión leves.10
En el curso de la enfermedad pueden aparecer manifestaciones hemorrágicas de variable intensidad: petequias, equímosis, epistaxis, hemorragias retinianas, sangramiento digestivo y hematuria.24
Con cierta frecuencia algunos pacientes presentan manifestaciones digestivas, particularmente dolor abdominal y pancreatitis.
Aunque las recaídas en la PTT no son frecuentes, se ha observado que la mitad de los casos con déficit severo de la actividad de ADAMTS13 pueden tener una recaída aproximadamente en un año.25
]]> La posibilidad del incremento del riesgo de recaída en un embarazo ulterior en gestantes con PTT ha sido objeto de diversos estudios con resultados contradictorios. Aunque en algunas series pequeñas de casos se halló recurrencia de la enfermedad en mujeres gestantes que habían tenido un episodio de PTT en embarazo anterior, en un estudio de seguimiento de 30 embarazos en mujeres que tenían historia anterior de este trastorno, reveló que la mayoría no presentaron evidencias de PTT.26,27Es necesario señalar que la expresión clínica de la PTT puede simular otros procesos patológicos, particularmente sepsis, cáncer diseminado, enfermedades autoinmunes, hipertensión maligna y preeclampsia severa.10,28,29 Por otra parte, se ha descrito la asociación de PTT y LES.30-32 Según han observado, algunos autores la PTT se presenta en una etapa avanzada del LES y en ocasiones como un hallazgo de la necropsia, sin embargo, en un número importante de pacientes se han encontrado los 2 procesos simultáneamente, y aún casos en que la PTT precedió al LES.7,33-35
La identificación precoz de la PTT es decisiva, ya que permite un tratamiento rápido y eficaz y evita la evolución fatal de estos enfermos.
La efectividad del tratamiento con el recambio plasmático, la alta mortalidad en pacientes no tratados oportunamente y la ausencia en ocasiones de las manifestaciones clínicas clásicas, ha determinado que en la actualidad se hayan restringido los criterios diagnósticos de esta enfermedad, de manera que en pacientes con trombocitopenia y anemia no explicada por otros trastornos, debe considerarse el diagnóstico de PTT y realizar de inmediato el examen de una lámina de sangre periférica en busca de hematíes fragmentados (esquistocitos).4 La observación de más de 2 esquistocitos por campo, sugiere hemólisis microangiopática.36
Otros signos de hemólisis se encuentran también presentes: reticulocitosis, aumento de bilirrubina indirecta y disminución de haptoglobina. La prueba de Coombs directa es negativa.4,7 Habitualmente se encuentra aumento de la deshidrogenasa láctica (LDH) sérica que expresa isquemia tisular y hemólisis.37
Aunque la insuficiencia renal aguda es poco frecuente, algunos pacientes pueden presentar hematuria, proteinuria y elevación de los niveles de creatinina que es habitualmente transitorio.10
En el estudio del mecanismo de la coagulación se ha observado que el tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina activado y el fibrinógeno son normales, y solo se ha encontrado en algunos casos un ligero aumento de los productos de degradación del fibrinógeno (PDF). La coagulación intravascular diseminada (CID) es una complicación rara en la PTT y cuando aparece, es secundaria a la isquemia tisular. Es necesario enfatizar que en los pacientes que desarrollan CID es de la mayor importancia descartar la posibilidad de sepsis o cáncer diseminado.4
Por otra parte, pueden aparecer síntomas y signos similares a los de la PTT en otros estados patológicos como preeclampsia grave, eclampsia y síndrome de HELLP.38
La detección de los multímeros de Fv W de gran tamaño, aunque presentes en pacientes con PTT, 4 no resulta de mucha utilidad para un diagnóstico rápido de este trastorno, ya que los métodos de laboratorios habituales para su estudio tienen cierta complejidad y consumen tiempo.
Se ha considerado que el déficit severo (< 5 %) de ADAMTS13 y la presencia de inhibidores de esta enzima son patognomónicos de la PTT adquirida idiopática. 39 Algunos autores han encontrado hasta el 33 % de pacientes con déficit severo de ADAMTS13.40 No obstante, se han descrito casos con actividad normal de esta enzima y cuadro clínico y evolutivo de PTT, así como algunos pacientes en que la remisión de la enfermedad no se acompañaba de valores normales de la ADAMTS13.41
]]> Por otra parte, es necesario señalar que el déficit de ADAMTS13 puede ocurrir en otros trastornos como hepatopatías, neoplasias malignas, procesos inflamatorios y trastornos metabólicos crónicos.14,22,42Aún es muy discutido el valor de la determinación de la actividad de la ADAMTS13 por los métodos habituales, ya que se ha observado que los resultados in vitro no siempre corresponden a la actividad in vivo de la enzima, 40 por lo que la dosificación de la actividad de la ADAMTS13 aún no se considera un elemento esencial para el diagnóstico y tratamiento de la PTT.
A continuación relacionamos los elementos para el diagnóstico de laboratorio de la PTT.
Se ha demostrado que el recambio plasmático es la terapéutica más efectiva en la PTT y se considera el tratamiento de elección de estos pacientes.12,43
La mayoría de los autores consideran que el recambio plasmático de 1 a 1,5 veces el volumen plasmático del paciente, debe mantenerse hasta que el recuento plaquetario se encuentre dentro de límites normales.9,44 Otro criterio es el recomendado por la Guía Británica de mantener este método terapéutico por lo menos hasta 2 días después que el número de plaquetas se haya normalizado.9
La efectividad del recambio plasmático en la PTT probablemente está relacionado con la eliminación de los multímeros de Fv W de gran tamaño, de los anticuerpos contra la ADAMTS13 y el remplazo de la actividad de la enzima. 15,25 Sin embargo, es necesario enfatizar que el recambio plasmático ha demostrado ser efectivo aún en pacientes que no presentaban déficit severo de la ADAMTS13.10
Con el uso de plasma fresco congelado (PFC) a razón de 30mL/kg de peso el primer día y 15mL/kg de peso los días siguientes, se han obtenido algunas remisiones de la enfermedad. En la actualidad, su indicación se reserva para aquellos casos en que no está disponible el recambio plasmático de manera inmediata.12
Algunos autores han utilizado el sobrenadante del crioprecipitado como remplazo en el recambio plasmático, con el criterio de lograr una mayor efectividad con el uso de un producto deficiente de Fv W. Sin embargo, estudios mas recientes han demostrado que el PFC es efectivo para el recambio plasmático.43
]]> Las complicaciones del recambio plasmático no son frecuentes y los beneficios superan en gran medida los riesgos; la mayoría están relacionados con la inserción de un catéter: hemorragia, sepsis y trombosis venosa.45Otras medidas terapéuticas han sido ensayadas desde hace años cuando eran desconocidos los elementos fisiopatológicos de esta enfermedad, y aún son recomendadas por algunos autores en determinados casos, principalmente el uso de inmunosupresores, particularmente los corticosteroides y otras drogas como la Ciclofosfamida, Vincristina y Ciclosporina.29,46-49
Se ha recomendado el uso de corticosteroides asociados con el recambio plasmático en aquellos pacientes con PTT grave y títulos altos de inhibidores de la ADAMTS13, 42 así como en los casos que existe agravamiento del cuadro clínico después de suspendido el recambio plasmático o en pacientes que hacen recaída de la enfermedad después de obtener una remisión.10,15,25,40 El uso sistemático de corticosteroides asociado con el recambio plasmático, ha sido utilizado por algunos autores, con el criterio de que el recambio plasmático tendría solo un efecto temporal, si se tiene en cuenta la posible base autoinmune de la enfermedad, y en ese caso, el tratamiento inmunosupresor podría alcanzar una respuesta mas duradera.4,9 Sin embargo, el uso de este tratamiento no está avalado por ensayos clínicos randomizados.
Otra de las medidas terapéuticas anteriormente utilizadas es la esplenectomía, que ha tenido algún efecto beneficioso, ya que disminuye la producción de autoanticuerpos y podría de alguna manera alterar los mecanismos de eliminación de los complejos ADAMTS13-inhibidor.50 En la actualidad su eficacia es muy discutida.
Recientemente se han comunicado algunos pacientes con PTT refractaria en los que se han obtenido remisiones clínicas con el uso de Rituximab (anticuerpos monoclonal anti-CD20).42,51-53 Ojeda-Uribe y colaoradores, 42 obtuvieron buenos resultados en una paciente con PTT con el uso combinado de Rituximab y Vendesina.
A pesar del éxito obtenido en algunos casos, las remisiones alcanzadas con el tratamiento con Rituximab no siempre han sido mantenidas, y se han observado recaídas. Estos hallazgos y el escaso número de pacientes tratados, permiten solo considerar a este agente terapéutico como un tratamiento adicional de la PTT.52-55
Con el estudio de genética molecular de la ADAMTS13 se ha podido conocer su secuencia génica, lo que abre posibilidades de producción futura de formas recombinantes de esta enzima para uso clínico.17
El esclarecimiento en los últimos años de los aspectos fisiopatológicos de la PTT, se ha reflejado de manera particular en el tratamiento de estos pacientes, y ha determinado un cambio sustancial en la supervivencia con una disminución marcada de la mortalidad en una enfermedad en que un porcentaje muy alto de casos era fatal.
The thrombocytopenic thrombotic purpura is a disease characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thombocytopenia , fluctuating neurological manifestations, and renal disorders. The occlusion of arterioles and capillars by microthrombi mainly composed of platelets is typical of this disorder and a consequence of the presence of large von Willebrand factor multimers, due presumptively to the reduction of the activity of the enzyme ADAMTS13 that is in charge of splitting these multimers.The early diagnosis of TTP allows a fast and efficient treatment of this disorder, a decisive element to prevent the fatal evolution of these patients. The presence of anemia and thrombocytopenia nonexplained by other pathological processes makes us suspect the diagnosis. The plasmatic turnover is the most effective therapeutics, and it should be considered the elective treatment of TTP. The use of immunosuppressors associated with the plasmatic turnover has been recommended in some cases. Nowadays, rituximab is regarded as an additional treatment of TTP.
Key words: Thrombocytopenic thrombotic purpura , microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, multimers, von Willebrand factor, ADAMST 13.
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Recibido: 22 de diciembre del 2006. Aprobado: 15 de enero del 2007.
Dra. Delfina Almagro Vázquez. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, 6434214. Fax (537)442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu