Instituto de Hematología e Inmunología

Uso del trióxido de arsénico (Arsenin ®) en el tratamiento de la leucemia promielocítica en recaída

Dr. Carlos Hernández Padrón,1 Dr. Sergio Machín García,1 MSc. Marta Gómez Carril,2 Dr. Luis G. Ramón Rodriguez,1 Dr. Rafael Losada Buchillón,1 Dra. Olga Agramonte Llánes,1 Dr. Fernando Cruz Tamayo,1 Dr. Aramís Núñez Quintana1 y Dr. Porfirio Hernández Ramírez1

Palabras clave: trióxido de arsénico, leucemia promielocítica.

Desde el inicio de la década de los 90 del siglo pasado, la introducción del ácido trans-retinoico (ATRA) combinado con quimioterapia en los protocolos de tratamiento de la leucemia promielocítica (LPM) de nuevo diagnóstico, redujo notablemente la mortalidad en esta variedad de leucemia, al lograse un alto porcentaje de remisiones hematológicas y moleculares, lo que cambió espectacularmente el pronóstico y la sobrevida de estos pacientes.1,2 Sin embargo, alrededor del 20-30 % del total de los casos pueden tener una recaída tanto hematológica como molecular en cualquier momento después de lograda la remisión.3,4

Estudios realizados por investigadores chinos,5 y posteriormente por norteamericanos,6,7 demostraron los efectos antileucémicos del trióxido de arsénico (TOA) en el tratamiento de la LPM en recaída, con el que se puede lograr una remisión completa aproximadamente en el 80 % de los casos cuando se utiliza este medicamento en la primera recaída.7

En nuestro centro, 10 pacientes (6 adultos y 4 niños) con LPM en recaída tratados con TOA. Sus edades estaban comprendidas entre los 4 y 49 años; todos habían sido tratados previamente con protocolos que incluían el ATRA y todos habían alcanzado la remisión hematológica y molecular. Se utilizó el TOA (bulbos de 10mg) producido en el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM, La Habana) registrado con el nombre ARSENIN.

De los 10 pacientes, 5 (3 adultos y 2 niños) estaban en recaída hematológica y molecular, y el resto solamente en recaída molecular. Dos de los casos en recaída hematológica tuvieron muerte temprana a los 6 y 13 días, respectivamente de iniciado el TOA. Los otros 3 (60 %) obtuvieron una nueva remisión hematológica en un promedio de 47 días (rango 38-63 días). Tanto en estos últimos casos como en los 5 que tenían solo recaída molecular se pudo conseguir una nueva remisión molecular, lo que representó el 80 % del total de casos con intensión de tratar. Después de 2 años de evolución, de los 8 pacientes en que se logró una nueva remisión molecular, solamente 3 (37,5 %) se mantienen vivos y en remisión completa.

La dosis de TOA fue de 0,15 mg/m2/día con una dosis tope de 10mg/día. Durante el tratamiento, solo una paciente requirió la suspensión definitiva del TOA debido a la producción continua de fuertes cólicos abdominales. La hiperleucocitosis (leucocitos > 10x109 /L) solamente se observó en 3/10 casos (30 %), con un rango de 10,5-21x109 /L. En ningún paciente se presentaron manifestaciones similares a las del síndrome del ácido retinoico. Cuatro enfermos (40 %) mostraron evolutivamente prolongación del QT corregido (QTc), pero no necesitaron modificaciones terapéuticas, excepto en uno en que este valor se incrementó a 590 m/seg, pero que se normalizó rápidamente después de la suspensión del TOA por pocos días, por lo que inmediatamente se reinició su administración sin otras complicaciones. No hubo alteraciones del ritmo cardíaco ni otras manifestaciones secundarias de importancia. En 3 niños y un adulto se realizó trasplante autólogo de médula ósea después de obtenida la remisión molecular; un niño presentó posteriormente una nueva recaída molecular y falleció a pesar de tratamientos combinados con TOA Y ATRA; el resto se mantiene en remisión completa. Los resultados obtenidos confirman la utilidad del TOA en el tratamiento de la LPM y avalan la efectividad del TOA de producción nacional. Sin embargo, las remisiones que se obtienen son de corta duración, por lo que deben continuarse las investigaciones en busca de la mejor opción terapéutica en esta situación y definir con mayor precisión la indicación de trasplante de células hematopoyéticas.

En la actualidad se plantea la utilidad del TOA como tratamiento de primera línea en la LPM de inicio y las ventajas que proporcionan la combinación TOA+ATRA.8,9

Referencias bibliográficas

1. Tallman MS, Nabhan CH, Feusner JH, Rowe JM. Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood 2002;99:759-67.

2. Douer D. Advances in the treatment of acute promyelocytic leukaemia. Acta Haematol 2002;107:1-17.

3. Asou N, Adachi K, Tamura J, Kanamaru A, Kageyama S, Hiraoka A, et al. Analysis of prognostic factors in newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 1998;16:78-85.

4. Burnett AK, Grimwade D, Solomon E, Wheatley K, Goldstone AH. Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all trans retinoic acid: result of the randomized MRC Trial. Blood 1999;93:4131-43.

5. Chen GQ, Shi XG, Tang W, Xiong SM, Zhu J, Cai X, et al. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: I. As2O3 exerts dose-dependent dual effects on APL cells. Blood 1997;89:3345-53

6. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, Jhanwar S, Calleja E, Dardashti LJ, et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 1998;339:1341-8.

7. Soignet SL, Frankel SR, Douer D, Tallman MS, Kantarjian H, Calleja E, et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:3852-60.

8. Tarkanyi I, Dudognon C, Hillion J, Pendino F, Lanotte M, Aradi J, et al. Retinoid/arsenic combination therapy of promyelocytic leukemia: induction of telomerase-dependent cell death. Leukemia 2005;19:1806-11.

9. Estey E, Garcia- Manero G, Ferrajoli A, Faderl S, Verstovek S, Jones D, et al. Use of all-trans retinoic acid + arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukaemia. Blood. 2006;107:3469-73.

Recibido: 22 de diciembre del 2006. Aprobado: 15 de enero del 2007. ]]> Dr. Carlos Hernández Padrón. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e -mail: ihidir@hemato.sld.cu

1Instituto de Hematología e Inmunología, La Habana, Cuba
2Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM), La Habana, Cuba.