Instituto de Hematología e Inmunología
Stress and immune system
Dra. Miriam Sánchez Segura,1 Lic. René Marcos González García,2 Lic. Yanelkys Cos Padrón1 y DraC. Consuelo Macías Abraham1
1Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba
2Hospital General Docente “Enrique Cabrera”. La Habana, Cuba
En los últimos años, el estudio de la interacción entre la conducta, función neural y endocrina, y los procesos inmunes, ha desarrollado un campo de investigación interdisciplinario. Cuando en los organismos vivientes se ve perturbado el equilibrio homeostático por deficiencia o por exceso de los estímulos a los que el organismo es capaz de ajustarse, se produce el estrés, el cual es, por lo general, multifactorial. Se revisan las interacciones entre el sistema nervioso y el sistema inmune, así como las influencias del estrés psicológico sobre la inmunidad tanto en los animales como en los humanos.
Palabras clave: estrés, sistema inmune, sistema neuroendocrino, sistema nervioso simpático, psiconeuroinmunología, citocina.
In the last years, the study of the interaction among behaviour, neural and endocrine function and the immune processes, has developed an interdisciplinary research field. When the homeostatic balance in the living organisms is disturbed by deficiency or excess of stimuli, to which the organism is able to adjust, a generally multifactorial stress is produced. The interactions between the nervous system and the immune system, as well as the influences of psychological stress on immunity, both in animals and humans, are reviewed.
Key words: Stress, immune system, neuroendocrine system, sympathetic nervous system, psychoneuroimmunology, cytokine,
]]> Durante los últimos años, la Psiconeuroinmunología, que es el estudio de la interacción entre la conducta, función neural y endocrina y los procesos inmunes, ha desarrollado un campo de investigación interdisciplinario. Previamente desconocidas e insospechadas conexiones entre el cerebro y el sistema inmune (SI) proveen una fundamentación para 2 importantes observaciones:
Los organismos vivientes tienen la capacidad de ajustarse a una cantidad, variedad e intensidad de estímulos siempre y cuando estos oscilen dentro de un rango que no altere la homeostasis del organismo. Si la cantidad y calidad de estos estímulos está por debajo o por encima de ese rango, el equilibrio se ve perturbado y esta deficiencia o exceso puede ser considerado como estrés, el cual es generalmente multifactorial.4
Investigaciones realizadas en humanos y en animales de experimentación han revelado que el estrés puede afectar la RI tanto humoral como celular.5-8 Las condiciones estresoras pueden suprimir profundamente la RI de los linfocitos sanguíneos, incluyendo la respuesta a mitógenos de las células T, actividad de las células asesinas naturales (NK), producción de interleucina 2 (IL -2) e Interferón (IFN) y la expresión del receptor de IL-2, así como otros aspectos de la RI celular y humoral.9-11
Mientras que la mayoría de las condiciones estresoras suprimen las respuestas inmunes, condiciones de moderada intensidad pueden incrementar dicha respuesta.10,12
Debido a que el estrés es tan prevalente en la vida humana y ha sido implicado como un modulador de la enfermedad en los humanos, el estudio de sus efectos sobre el SI, el cual está encargado de mantener la integridad del organismo contra el ataque de agentes patógenos, ha recibido considerable atención.
Existe una regulación recíproca entre el SNC y el SI, a través de la cual el SNC da señales al SI por vía hormonal y neuronal, y el SI da señales al SNC a través de polipéptidos producidos por las células inmunes. La principal vía hormonal por la cual el SNC regula al SI es el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) a través de las hormonas de la respuesta neuroendocrina de estrés.2,15
Las uniones entre el sistema nervioso y el SI son sugeridas por condiciones de comportamiento de inmunosupresión, los efectos de las lesiones cerebrales y el estrés sobre la RI y cambios fisiológicos y químicos que ocurren en el cerebro durante esta respuesta.
Estas uniones incluyen glucocorticoides secretados por las glándulas adrenales, catecolaminas y neuropéptidos secretados por terminaciones nerviosas simpáticas y la médula adrenal, ciertas hormonas pituitarias, así como señales originadas en las células inmunes accesorias tales como los monocitos y los macrófagos, que están representadas principalmente por citocinas proinflamatorias.13,14,16
Bajo condiciones de estrés agudo, la activación del SNS conduce a una liberación de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares. A través de interacciones con receptores a y b adrenérgicos, la epinefrina y la norepinefrina median los efectos metabólicos y cardiovasculares adaptativos bajo condiciones de estrés. Sin embargo, en condiciones de estrés crónico o prolongado, las acciones excesivas de los productos del eje HPA y del SNS pueden conducir a alteraciones patofisiológicas en muchos sitios del cuerpo incluyendo al SI.17
Las catecolaminas son otra parte integral de la respuesta fisiológica a los estresores y son los efectores principales de la clásica respuesta “huída o lucha”. La activación inducida por el estresor de las células cromafines de la médula adrenal, conduce a la liberación de epinefrina a la circulación. Las elevaciones en plasma de epinefrina están estrechamente relacionadas con las elevaciones en plasma de glucocorticoides que sigue a la activación del eje HPA.11
Se ha apreciado que las hormonas pituitarias ejercen efectos sobre las células del SI que pueden ser de incremento de la función inmune (FI) o de inhibición de esta.
]]> a) Efectos de incremento de la FI de la pituitaria.
En animales hipofisectomizados se ha demostrado que la respuesta autoinmune, la inmunidad mediada por células (IMC) y la inmunidad mediada por anticuerpos (Acs), queda interrumpida o afectada.12 Este hallazgo apunta hacia un papel de las hormonas pituitarias en la generación de respuestas inmunes. La inmunocompetencia es restaurada en estos animales mediante tratamiento con prolactina.18 Por otro lado, se conoce que la hormona del crecimiento es necesaria en la maduración y funcionamiento adecuado del SI. Enfermedades como la acromegalia, donde la hormona del crecimiento es excesiva, está asociada con hipertrofia del timo y de los ganglios linfáticos.19 Los ratones deficientes en hormona del crecimiento y en tirotrofina, manifiestan deficiencia de la IMC, defecto que es corregido parcialmente por la administración de hormona del crecimiento, y totalmente cuando se añade a este tratamiento la tiroxina, de lo que se deduce que la prolactina, la hormona del crecimiento y la tirotrofina, ejercen efectos positivos sobre el SI.19,20
La neurohormona hipofisaria melatonina ejerce importantes funciones inmunorregulatorias. Se ha reportado que la melatonina exógena contrarresta completamente el efecto del estrés agudo por ansiedad sobre el peso del timo y la respuesta de Acs a los hematíes de carnero.
Se ha sugerido que esta hormona ejerce su efecto anti-estrés sobre células activadas por antígeno por la vía de un mecanismo opiatérgico, lo que apunta hacia una posible regulación positiva de la RI que se encuentra suprimida bajo condiciones estresantes.21
b) Efectos inhibitorios de las hormonas pituitarias.
La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es liberada de la pituitaria bajo la influencia del factor liberador de corticotropina (FLC), principalmente producido por las neuronas de los núcleos paraventriculares del hipotálamo. La ACTH causa liberación de glucocorticoides por la corteza adrenal, considerados potentes agentes inmunosupresores. Se ha demostrado que la ACTH actúa directamente sobre los linfocitos y puede aún ser sintetizada por estos. Por lo tanto, la liberación de ACTH de la pituitaria y posiblemente de los linfocitos activados, ejerce efectos inhibitorios sobre el SI.22 Los glucocorticoides constituyen el principal efector, y la señal del sistema neuroendocrino y a través del receptor para glucocorticoides, ejercen efectos múltiples sobre las moléculas y las células inmunes.8 Los corticosteroides afectan negativamente muchos aspectos de la IMC y provocan el cambio de respuesta de tipo T helper 1 (Th1) a respuesta de tipo T helper 2 (Th2).23
Durante una RI, las citocinas son liberadas por los linfocitos activados y por los macrófagos.
]]> Estas citocinas proinflamatorias producidas en la periferia actúan sobre el cerebro por 2 vías principales: 1. una vía humoral, que permite a los patrones moleculares patógenos específicos actuar sobre receptores toll-like en aquellas áreas del cerebro que están desprovistas de una barrera hematoencefálica funcional, las así llamadas áreas circunventriculares, y 2. una vía neural, representada por los nervios aferentes que inervan los sitios corporales de infección y daño. En ambos casos, las citocinas producidas periféricamente inducen la expresión de citocinas cerebrales que son producidas por macrófagos residentes y células microgliales.Estas citocinas producidas localmente se difunden a través del parénquima cerebral y actúan sobre áreas blanco del cerebro para organizar los componentes centrales de la respuesta del huésped a la infección.14 La IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF) actúan sobre el hipotálamo para producir fiebre, presumiblemente debido a que existen receptores para estas citocinas en las neuronas hipotalámicas.24
Breder, Dinarello y Saper, comunicaron en su trabajo investigativo, que existe una población de neuronas dentro del hipotálamo que contiene IL-1 dentro de sus somas y axones. Estos autores argumentan que la IL-1 es una proteína neuronal intrínseca y un modulador de la función neuronal, es decir, que no solamente es una citocina, sino también un neuromodulador o una neurocina. Esto sugiere un mecanismo por el cual una señal de la periferia puede convertirse en un sistema de señal intrínseco para el SNC.25 Además, se ha señalado que cantidades extremadamente pequeñas de IL-1 actúan en el cerebro, lo que produce supresión de las respuestas inmunes celulares muy rápidamente y por un período de tiempo prolongado.10
Algunos estudios han revelado que el cerebro produce IFN-a en respuesta al estrés inflamatorio así como al no inflamatorio, lo que podría desempeñar un papel en la fisiología normal. El IFN-a puede alterar la actividad cerebral para ejercer efecto de retroalimentación sobre el SI.26
El IFN-a y el factor transformador del crecimiento b1 (TGF-b1), han sido encontrados en diferentes regiones del cerebro. La amígdala contiene altos niveles de FLC y ha sido implicada como un sitio central para la respuesta del comportamiento y la respuesta autonómica relacionada con el estrés. El IFN-a libera arginina vasopresina (AVP) de la amígdala y del hipotálamo. Los resultados de diferentes estudios sugieren que el TGF-b1 puede modular la activación del eje HPA, antagonizando la liberación del FLC y de la AVP.
Estos datos apoyan un papel para la amígdala en la comunicación bidireccional entre el SI y el sistema neuroendocrino.27
Datos obtenidos de un estudio realizado en animales para investigar el papel de la IL-6 durante el estrés psicológico, del cual se sabe que influye en el comportamiento, sugirieron que esta citocina desempeña un importante papel en el control de la emocionalidad, pero no en la regulación de la temperatura corporal durante el evento estresor.28
Las evidencias que sugieren que las experiencias estresoras o estrés psicológico pueden alterar varios parámetros inmunes, se han acumulado en las últimas 2 décadas.9 Sin embargo, decir que el estrés reduce la RI, es una declaración demasiado simplificada, debido a que las interacciones entre el SNC y el SI son indudablemente complejas.30
Entre los factores sociales, físicos y biológicos que provocan estrés y por lo tanto, pueden ser causa de inmunosupresión, se pueden citar: la incapacidad de adaptación al medio, los traumatismos, grandes intervenciones quirúrgicas, irradiación, infección, cáncer y en general otras enfermedades.5,31,32
]]> Estresores psicosociales (desconfianza, soledad, aislamiento, exámenes académicos), han sido estudiados en humanos y en primates, mientras que estresores físicos (como el calor, frío, aprisionamiento, ruido, shock eléctrico, cirugía y aislamiento), han sido los estresores más comunmente usados en roedores.12 El estrés ha sido relacionado con una retención incrementada de virus en los tejidos, con disminución del número de linfocitos circulantes y de la respuesta mitogénica in vitro. Además disminuye la actividad de las células NK, un mecanismo potente para la eliminación de células tumorales y la producción de IFN.9-12Un estudio realizado en ratas, donde se probó la reactividad del SI determinando la respuesta proliferativa después de estimulación mitogénica in vitro, así como la capacidad para generar una respuesta primaria de Acs después de inmunización con hematíes de carnero, demostró que la exposición del animal a un shock eléctrico único o el habituarse a un aparato pasivo de evitación, indujo un incremento de la RI in vitro e in vivo, de lo que podría deducirse que los estímulos emocionales facilitan la respuesta inmune. Sin embargo, cuando el animal es confrontado con una situación de conflicto (retención de la respuesta de evitación después de un ensayo de aprendizaje único), la reactividad inicialmente incrementada del SI disminuyó.
Los autores de este estudio concluyeron que el SI es capaz de reaccionar específica e inmediatamente a diferentes estímulos psicológicos.8
También se ha observado en roedores que el estrés por inmovilización puede provocar daños en los vasos del parénquima cerebral. Después de 30 días de exposición al estrés, la mayoría de los animales revelaron reacciones inmunes y neurosensibilidad. Algunos presentaron autoanticuerpos para la serotonina y la norepinefrina. Este estudio sugiere que el daño vascular cerebral inducido por estrés puede desempeñar un importante papel en la inducción de la reacción inmune.33,34 El estrés por inmovilización es capaz además de inducir diferencias en las reacciones del SI en diferentes cepas de roedores, que pueden clasificarse por la intensidad de la RI humoral para antígenos (Ags) dependientes del timo como altos, moderados y bajos respondedores. Los respondedores altos y moderados están caracterizados por alta sensibilidad de la fase productiva de la RI humoral y de la actividad fagocítica de los macrófagos, mientras que en los bajos respondedores el estrés solo afectó ligeramente la fase productiva de la RI humoral, pero la actividad de los macrófagos peritoneales disminuyó, lo que refleja reacciones diferentes del SI a factores extremos.35
Otro estudio fue realizado en ratones para conocer las consecuencias del estrés sobre la calidad y cantidad de la memoria inmunológica a largo plazo. Los animales fueron sometidos a estrés social (evento agresivo) después de la infección por inoculación de virus herpes simple (VHS). Se demostró que los ratones que resultaron heridos mostraron una supresión de la respuesta de Acs y un deterioro de la memoria para la producción de IL-4 e IL-10 específicas para el virus, mientras que los no heridos mostraron RI y memoria inmunológica intactas. Se concluyó que la combinación de herida con estrés social de confrontaciones repetidas estuvo asociada con un defecto de la inmunidad protectora como una consecuencia de niveles de Acs suprimidos y el deterioro de algunos aspectos de la memoria inmunológica antiviral.36
Guayerbas y colaboradores, en su trabajo realizado en roedores, encontraron que aquellos con altos niveles de emocionalidad/ansiedad en pruebas estándar de comportamiento, tuvieron menor competencia de su SI (inmunosenescencia prematura), demostrada por alteración en algunas funciones de los macrófagos peritoneales tales como: adherencia al sustrato, quimiotaxis, fagocitosis y la producción de anión superóxido.29
Por otra parte, en ratas sometidas a estrés por aprisionamientos repetidos, se observaron todos los signos del estrés crónico, que incluyeron disminución del tamaño y del peso del timo, incremento en el peso de las glándulas adrenales, así como un incremento de los niveles de corticosterona basal.37
Estudios realizados en ratas sometidas al estrés del shock hemorrágico, pusieron de manifiesto un papel supresor para la inervación noradrenérgica sobre el incremento inducido por hemorragia del contenido en los tejidos de TNF-a in vivo. Se plantea que los efectos de la norepinefrina son protectores para el daño tisular, pero probablemente contribuyen a la inmunosupresión generalizada que sigue a un trauma.38
Ya se ha comentado que el estrés psicológico puede afectar muchos componentes de la RI innata y adaptativa a una variedad de patógenos que incluye al VHS. Un estudio realizado en un modelo murino demostró que el estrés redujo la capacidad del linfocito T citotóxico (Tc) de memoria específico para proteger contra una infección letal intranasal o intravaginal por VHS.
El estrés, además, limitó la capacidad de estos linfocitos para limitar los niveles de virus en el sitio de la mucosa con infección. Estos estudios son los primeros que evalúan los efectos del estrés sobre la activación del linfocito Tc de memoria y su función in vivo.39
]]> Una investigación realizada en carneros sometidos a estrés agudo acerca de la eficiencia de los granulocitos, demostró que la adherencia de estas células se incrementó significativamente, lo que podría ser responsable de la depresión de la inmunidad innata observada en animales estresados.40Estudios realizados en humanos han revelado que los Acs de clase IgA (IgA secretoria), importantes en la defensa contra virus y bacterias, se han encontrado disminuidos en asociación con determinado tipo de personalidad.5,41 Se conoce además que el nivel de IgA secretoria es regulado negativamente durante los períodos de estrés crónico. En contraste, la respuesta a un estresor agudo es un incremento transitorio de la misma. El proceso de desconfianza en un individuo está asociado con activación neuroendocrina por estrés, caracterizado por un incremento en el cortisol salival y este período de activación del eje HPA está relacionado con cambios en la IgA salival. Se ha demostrado además en los humanos que el incremento del cortisol se correlaciona significativamente con disminución de los niveles de IgA secretoria en saliva.11
Investigaciones previas en humanos sugieren que ciertos tipos de exámenes académicos pueden tener un impacto significativo sobre la salud física y psíquica.42 Al revisar modelos de estrés mental (examen corto y escrito como tipos subagudo y agudo de estresor), utilizados para comprender el efecto del estrés sobre el sistema neuroendocrino e inmune, se comprobó que corto tiempo (minutos) en la preparación para un examen escrito en estudiantes estresados, induce la producción de citocinas proinflamatorias, las cuales pueden estar relacionadas con respuesta Th1. Sin embargo, el estrés mental prolongado (de varios días), causó una desregulación de la FI con cambio de la respuesta de citocinas a respuesta Th2. El resultado de la función neuroendocrina e inmune antes, durante y después del estrés mental, depende de múltiples variables, siendo las más importantes la cantidad del estrés, tiempo de exposición, conducta aprendida y ajuste del individuo. Unos pocos minutos de estrés pueden mejorar la FI, pero tiempo prolongado de estrés mental tienen efectos deteriorantes, que pueden conducir incluso a pérdida de la integridad inmune.30
Investigaciones llevadas a cabo en individuos sometidos a estados de tensión emocional y propensos a la depresión, la ansiedad y la impotencia ante los retos de la vida, arrojaron una disminución de la función de las células NK, la que permaneció normal en aquellos individuos sometidos a las mismas condiciones, pero que tenían buena capacidad para enfrentar con eficacia los estresores ambientales.5,6 Una actividad anormal de las células NK también se ha encontrado en pacientes expuestos a formas toxigénicas, las cuales conducen a condiciones adversas de salud, con un amplio rango de consecuencias neuroinmunológicas y del comportamiento.43
La supresión de la inmunidad innata y adaptativa que sigue a cualquier forma de trauma, la cual está correlacionada con la magnitud del evento estresante, puede afectar muchos parámetros de la inmunidad, lo que ha sido bien estudiado en individuos sometidos a trauma quirúrgico y con quemaduras extensas. En este último caso, están típicamente afectadas la opsonización, la fagocitosis y la quimiotaxis, 44 y se ha apreciado cambio significativo de respuesta de citocinas en la dirección Th2, lo que incrementa el riesgo de infección posquemadura y demuestra que el fenotipo CD8+ más que el CD4+ es el que está presente.45
En pacientes sometidos a estrés quirúrgico, se ha encontrado disminución de la IMC y de la actividad de las células NK. Es posible que la sepsis con liberación de endotoxina disminuya la actividad de estas células. También se ha encontrado una reducción del número de las células NK después de cirugía abdominal. Si se reduce el trauma quirúrgico, consecuentemente se reduce la respuesta al estrés y la supresión inmune responsable de las complicaciones infecciosas posoperatorias.44,46 Se ha observado además en pacientes sometidos a cirugía, cambios medibles en el número de células dendríticas. Estas células son rápidamente movilizadas a la circulación en respuesta al estrés quirúrgico, lo cual puede servir para preparar las defensas inmunes del huésped contra el trauma.47
El mecanismo de la inmunodepresión después de un traumatismo cerebral aún no está esclarecido, pero se ha demostrado en pacientes con activación simpática (“tormenta simpática”) debida a un trauma accidental agudo del cerebro, liberación sistémica rápida de la citocina inmunoinhibitoria IL-10, procedente de monocitos no estimulados a través de una vía dependiente de AMPc/ proteincinasa A mediada por b adrenorreceptor. La rápida liberación de esta citocina de los monocitos después de activación simpática, puede representar una vía común para la inmunodepresión inducida por estrés.48
Estudios realizados en humanos, han puesto de manifiesto que contrario a la idea de que el estrés suprime la inmunidad, estresores de corta duración incrementan significativamente la reacción de hipersensibilidad retardada de la piel, y que el tráfico de leucocitos a la piel inducido por estrés, puede mediar este incremento en la FI. 49
Fillion y colaboradores, demostraron que tanto los individuos sometidos a estresores agudos naturales tales como la desconfianza, divorcio o exámenes académicos, así como los sometidos a estresores crónicos tales como el desempleo y estados de depresión, presentaron una supresión de la proliferación de los linfocitos a mitógenos como la Con A y la PHA.9
Estudios inmunológicos llevados a cabo en recién nacidos a término que sufrieron estrés por hipoxia perinatal, demostraron que este evento deterioró la formación del estatus inmune, tanto de la inmunidad celular (subpoblaciones linfocitarias) como de la inmunidad humoral (concentraciones de inmunoglobulinas), es decir, la hipoxia aguda provocó la formación de “inmunodeficiencia transitoria por estrés“.50
]]> Se hace necesario que las ciencias psicológicas, biológicas y sociales estrechen de forma muy cerrada sus investigaciones, relacionadas directamente con los eventos estresantes a que están sometidos los individuos en los tiempos modernos y el estilo de enfrentamiento de estos. Los estudios sobre el estrés y su repercusión sobre la salud son necesarios para incrementar nuestros conocimientos y para comprender los mecanismos responsables que producen cambios de la FI inducidos por el sistema neuroendocrino, tanto en la salud como en la enfermedad.1. Ader R, Cohen N. Psychoneuroimmunology: Conditioning and stress. Ann Rev Psychol 1993;44:53-85.
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Recibido: 10 de mayo del 2007. Aprobado: 4 de junio del 2007.
Dra. Miriam Sánchez Segura. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu
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