PRESENTACIÓN DE CASOS
Uso del FVII activado recombinante en la enfermedad de Rendú-Osler-Weber o telangiectasia hemorrágica hereditaria y sangramiento digestivo. Primer caso comunicado en Cuba
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Use of recombinat activated factor VII in Rendú-Osler-Weber's disease or hereditary hemorrhagic talangiectasia and digestive bleeding. First case reported in Cuba
Dra. Olga M. Agramonte Llanes; Dra. Delfina Almagro Vázquez; Dra. Heydi Garrote Santana; Dra. Sandra Sarduy Sáez; Lic. Yaneth Zamora González
Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, CP 10800, Ciudada de La Habana, Cuba.
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RESUMEN
El Factor VII activado recombinante (rFVIIa Novoseven, Novonordisk, Dinamarca) ha sido usado con éxito en el tratamiento de las hemorragias en pacientes hemofílicos con inhibidores, en la deficiencia congénita del FVII y en la tromboastenia de Glanzmann. Además, se ha planteado su uso en pacientes no hemofílicos con anticuerpos adquiridos contra el FVIII (hemofilia adquirida) y otros trastornos de la función plaquetaria como el síndrome de Bernard Soulier (SBS). Administrado en dosis farmacológicas aumenta la generación de trombina sobre las plaquetas activadas y puede ser beneficioso en otros trastornos caracterizados por sangramiento profuso e inadecuada generación de trombina como en las trombocitopenias. Ha sido usado en hemorragias secundarias a alteraciones de la función hepática y en el trauma severo. Su utilización en pacientes con enfermedad de Rendú Osler-Weber y sangramientos severos es una indicación nueva, teniendo en cuenta la activación de la coagulación en el sitio especifico de la lesión. Se reporta la respuesta favorable de un paciente con sangramiento digestivo severo con peligro para la vida en quien se utilizó rFVII en dosis de 90ìg/Kg hasta completar 3 dosis en 24 horas; se detuvo la hemorragia y se confirmó su carácter hemostático potente en sangramientos incontrolables.
Palabras clave: rFVIIa, pacientes no hemofílicos, trasplante hepático, enfermedad de Rendú Osler Weber.
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ABSTRACT
The recombinat activated factor VII (rFVIIa Novoseven, Novonordisk, Denmark) has been successfully used in the treatment of hemorrhages in hemophilic patients with inhibitors, in the congenital deficiency of FVII and in Glanzmann's thromboasthenia. Besides, its use has been recommended in non-hemoplilic patients with acquired antibodies against FVIII (acquired hemophilia) and in other disorders of the platelet function as Bernard Soulier Syndrome (SBS). When it is administered at pharmacological doses, it increases the generation of thrombin on the activated platelet, and it may be benefitial in other disorders characterized by profuse bleeding and inadequate generation of thrombin, such as the thrombocytopenias. It has been used in hemorrhages secondary to alterations of the liver function and in severe trauma. Its administration to patients with Rendú Osler Weber's disease and severe bleedings is a new indication, taking into account the activation of coagulation in the specific site of the lesion. It is reported the favorable response of a patient with severe digestive bleeding endangering his life that received rFVII at doses of 90 µg/kg until completing 3 doses in 24 hours. The hemorrhage stopped and its potent hemostatic character in uncontrollable bleedings was confirmed.
Key words: rFVIIa, non-hemophilic patients, liver transplant, Rendú Osler Weber's disease.
INTRODUCCIÓN
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El FVII activado recombinante (FVIIar, Novoseven, Novonordisk, Denmark), ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de las hemorragias en pacientes hemofílicos con inhibidores, en la deficiencia congénita del FVII y en la tromboastenia de Glanzmann.1-4 Se ha planteado su uso además en pacientes no hemofílicos con anticuerpos adquiridos contra el FVIII (hemofilia adquirida) 5 y otros trastornos de la función plaquetaria como el síndrome de Bernard Soulier (SBS).6 Administrado en dosis farmacológicas, aumenta la generación de trombina sobre las plaquetas activadas,7,8 y por lo tanto, puede ser beneficioso en otros trastornos, caracterizados por sangramiento profuso e inadecuada generación de trombina como en las trombocitopenias.9 Adicionalmente se ha empleado en hemorragias secundarias a alteraciones de la función hepática10-12 y en el trauma severo.13-15El FVII desempeña un papel clave en el inicio de la hemostasia, pues forma un complejo con el factor tisular (FT), el cual se encuentra en la pared vascular. Cuando se produce una lesión en la pared vascular, el FT queda expuesto y se forma el complejo FT/FVIIa, el que activa directamente al FX(FX). Este FXa actúa sobre la protrombina (II) generándose la formación de trombina (IIa). La cantidad de trombina formada por esta vía es limitada y activa al FV, FVIII, FXI y fundamentalmente a las plaquetas. Como resultado de la acción de la trombina, las plaquetas cambian de forma y exponen los fosfolípidos cargados negativamente que proveen la base para la activación adicional del FX y esta generación de trombina es esencial para la formación de un tapón estable de fibrina , resistente a la fibrinólisis prematura y es capaz de proporcionar una hemostasia sostenida y confiable. Este proceso requiere no solo la presencia de las proteínas de la coagulación, de los inhibidores fisiológicos de la misma, sino de otros factores importantes en la regulación de la fibrinólisis. Mientras que el FXIII es activado por pequeñas concentraciones de trombina, la activación del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (TAFI) requiere mayores concentraciones de trombina y protege de alguna manera la estabilidad del coágulo.16
Numerosos cambios hemostáticos ocurren después de un trauma severo, cirugía o una hemorragia masiva como son la hipotermia y la acidosis. 17-21 En cierto número de pacientes que sufrieron un traumatismo severo, una hemorragia masiva, así como en sangramientos severos por otras causas (como por ejemplo hemorragias profusas gastrointestinales altas), donde existe lesión de la pared vascular, se demostró un efecto hemostático después de la administración del FVIIar. 16
La enfermedad de Rendú-Osler _Weber o telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT), es un desorden genético del tejido conectivo vascular 22 que se trasmite con un carácter autosómico dominante y penetrancia variable, caracterizado por epístaxis, presencia de telangiectasias vasculares en piel, tejido mucoso, órganos viscerales y sistema nervioso central (SNC) y manifestaciones viscerales de la enfermedad. 23 La misma involucra a los vasos sanguíneos, por lo que algunos le dan el nombre de vasculopatía. Su prevalencia se estima en 1 por cada 5 000-8 000 habitantes. Dos mutaciones se han planteado que involucran a los genes ALK-1 y endoglin, resultando en los tipos 1 y 2 de HHT. 24 La ocurrencia de episodios espontáneos y recurrentes de epístaxis y la presencia de telangiectasia, así como las malformaciones arteriovenosas viscerales (principalmente afectan pulmón, hígado, cerebro y tractus digestivo), son las responsables de las manifestaciones clínicas y constituyen el punto básico para el diagnóstico. 24-26
El diagnóstico se basa en los siguientes criterios: historia familiar, epístaxis, telangiectasia y malformaciones vasculares. Se considera un diagnóstico definitivo si existen 3 criterios, y sospechoso si solo están presentes 2 criterios 26 Las hemorragias del tractus gastrointestinal ocurren entre el 10 y 40 % en los pacientes con HHT, localizadas en duodeno y colon. 23
El tratamiento de estos pacientes se basa en la cirugía, la coagulación por láser, embolización y uso de productos esclerosantes, así como la aplicación de fibrina tópica, antifibrinolíticos y la terapia hormonal con estrógenos. 26,27
El uso profiláctico o terapéutico del FVIIar no ha sido comunicado con anterioridad en estos pacientes, por lo cual el objetivo de este trabajo es mostrar los resultados favorables obtenidos con el uso del FVIIar en una paciente con HHT y hemorragia gastrointestinal profusa incontrolable con otros tratamientos.
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Descripción del caso
Paciente de 48 años de edad con diagnóstico de HHT y gastritis crónica que ingresó en nuestro centro con sangramiento digestivo alto de varios días de evolución, con palidez cutáneo mucosa y descompensación cardiovascular, caída de las cifras de hemoglobina a 66g/L y hematócrito a 020, por lo que se transfundió con glóbulos y se administraron antifibrinolíticos y antiácidos, lográndose detener el sangramiento y alcanzar la estabilidad hemodinámica. Se realizó estudio endoscópico que mostró múltiples lesiones erosivas de la unión esófago-gástrica, mucosa gástrica y bulbo duodenal. Dos días después el sangramiento repitió de forma severa con signos de shock hipovolémico. Se administraron antifibrinolíticos y glóbulos, pero el sangramiento no se detuvo, por lo que se indicó FVIIar en dosis de 90ìg/Kg hasta completar 3 dosis en 24 horas, con lo que se logró detener la hemorragia. Una semana después la paciente fue dada de alta sin evidencia de nuevo sangramiento.
Los pacientes con sangramiento severo con frecuencia desarrollan una coagulopatía por hemodilución, caracterizada por una disminución del recuento plaquetario y de los niveles plasmáticos de fibrinógeno, FV, FVIII, así como un incremento de la fibrinólisis. La disminución del fibrinógeno trae como resultado la pérdida de la estructura de la fibrina y como consecuencia la formación de un tapón de fibrina poroso y la disminución del FXIII, con lo cual se ve afectada la estabilidad de la fibrina. El FV y el FVIII son degradados por la plasmina y otras enzimas proteolíticas. Cuando la hemorragia cesa, el paciente es capaz de sintetizar proteínas de la coagulación y puede regular rápidamente su coagulopatía. 16
La administración de FVIIar en nuestra paciente, mejoró la coagulopatía porque facilitó la generación de trombina y de este modo, aseguró la formación de un tapón de fibrina sólido y estable, sobre una pared vascular ampliamente afectada que favorece la hemorragia. Con este trabajo se evidencia la eficacia de la administración de FVIIa recombinante como agente hemostático en los cuadros de hemorragia incontrolable.
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Recibido: 4 de julio de 2008.
Aprobado: 7 de septiembre de 2008.
Dra. Olga M. Agramonte Llanes. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, CP 10800, Ciudada de La Habana, Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, Fax (537) 6442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu ]]>