HLA-G: ¿molécula inductora de inmunotolerancia?
HLA-G molecule as inductor of immunotolerance
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Dra. María E. Alfonso Valdés
Instituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba.
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RESUMEN
Las moléculas HLA-G son antígenos HLA de clase I "no clásicos" del sistema principal de histocompatibilidad. Existen 6 isoformas del gen HLA-G que codifican 4 proteínas unidas a membrana (HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4) y 3 isoformas solubles (HLA-G5, HLA-G6, HLA-G7). Las primeras se expresan en células del citrofoblasto extravelloso de la placenta, células epiteliales del amnio, células endoteliales fetales, macrófagos del mesénquima de las vellosidades coriónicas y en las células epiteliales de la médula del timo; las segundas en el líquido amniótico, en la sangre periférica materna y en la de cordón. Se ha observado expresión HLA-G en varios tipos de tumores, células de estroma durante condiciones de inflamación, células infectadas por virus y en el suero de pacientes trasplantados. Existen fuertes evidencias del papel de las moléculas HLA-G en la inducción de tolerancia en estas situaciones fisiológicas y patológicas, a través de la supresión de la actividad lítica de las células NK y los linfocitos T citotóxicos. Este conocimiento puede ser de gran utilidad en el manejo terapéutico futuro de estas entidades, así como para favorecer el éxito del trasplante de órganos y tejidos.
Palabras clave: HLA-G, sistema principal de histocompatibilidad, tolerancia, interfase feto-materna, embarazo, trofoblasto.
ABSTRACT ]]>
HLA-G are molecules are «non-classic» class I antigens from main histocompatibility system. There are sis isoforms of HLA-G antigen codifying four proteins united to a membrane (HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4), and three soluble isoforms (HLA-G5, HLA-G6, HLA-G7). The first ones are expressed in cells of placental extravillous cytotrophoblast (Langhans' layer), amnios epithelial cells, fetal endothelial cells, mesenchymal macrophages of chorionic villi, and in epithelial cells of thymus medulla; the second ones in amniotic fluid, in maternal peripheral blood and that of the umbilical cord. There was a HLA-G expression in some types of tumors, stroma cells under inflammation conditions, virus-infected cells and in serum of transplant patients. There are strong evidences of HLA-G molecules role in tolerance induction to these physiological and pathological situations through suppression of lithic activity of NK cells and of cytotoxic T lymphocytes. This knowledge may be very useful in future therapeutical management of these entities as well as to favor the success of tissue and organ transplant.Key words: HLA-G, main histocompatibility system, tolerance, fetus-mother interface, pregnancy, trophoblast.
INTRODUCCIÓN
El sistema principal de histocompatibilidad (SPH) humano se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y codifica al menos 130 genes funcionales, de los cuales los más estudiados son los genes denominados "clásicos", de clase I (HLA-A, -B y C) y de clase II (HLA- DR, -DP, DQ). Ambas clases desempeñan un papel relevante en la respuesta inmune fisiológica, en las enfermedades autoinmunes y en el trasplante de órganos y tejidos.
Los antígenos HLA de clase I clásicos son altamente polimórficos y se expresan prácticamente en todos los tejidos conocidos. En la década de los 80, se describieron los antígenos HLA de clase I "no clásicos" o Ib, que incluyen las moléculas HLA-E, -F y -G. Estos últimos son poco polimórficos y se expresan de forma selectiva en sitios inmunológicamente privilegiados como la placenta y el timo. 1-3 ]]>
Algunas investigaciones evidencian que el HLA-G participa en la supresión de la respuesta inmune alogénica durante el embarazo y puede contribuir a los mecanismos de escape de los tumores y agentes infecciosos. 4-6En esta revisión se consideran algunos aspectos de la estructura y distribución del HLA-G, así como sus acciones sobre el sistema inmune e importancia clínica.
ESTRUCTURA
El gen HLA-G, descrito por primera vez por Geraghty 3 en 1987 como HLA-6.0, se localiza en la región telomérica 6p21.3, muy cerca del locus del HLA-A. 7 Los genes HLA-E y HLA-F están localizados entre los locus HLA-C y HLA-A y cerca del HLA-G, respectivamente. 8,9
La secuencia y estructura del gen HLA-G muestra gran homología con la de los genes HLA clase I clásicos: tiene 8 exones, 7 intrones y la región 3'UTR, pero a diferencia de aquellos, el HLA-G presenta un codon de parada en el exón 6 1,3,10 y muestra un bajo polimorfismo, con una limitada heterogeneidad de secuencias y pocos alelos. 7,11-13
El Comité de Nomenclatura de Factores del Sistema HLA, de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce 15 alelos del HLA-G, a nivel de nucleótido. 14 El primer alelo descrito por Geraghty, 3 el G*01011 (salvaje) se encuentra presente en casi todas las poblaciones, aunque con una frecuencia variable. 15
Se han descrito 4 isoformas del gen HLA-G que codifican 4 proteínas truncadas unidas con membrana (HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4) y 3 isoformas adicionales solubles (HLA-G5, HLA-G6, HLA-G7). 9,11,16 Todas las isoformas del HLA-G tienen en común la presencia del dominio a1 en la región extracelular. 17 ]]>
La molécula de HLA-G tiene una estructura clásica de molécula HLA de clase I con 3 dominios: a1, a2 y a3, asociados covalentemente con la b microglobulina. Las moléculas HLA-G interactúan con la molécula CD8. 1
DISTRIBUCIÓN
La proteína HLA-G unida a membrana se expresa selectivamente en las células del citrofoblasto extravelloso de la placenta, las células epiteliales del ammnio, las células endoteliales fetales, los macrófagos del mesénquima de las vellosidades coriónicas y las células epiteliales de la médula del timo. Sin embargo, se han detectado niveles bajos de transcripción de los genes HLA-G en algunas células de tejidos adultos, como linfocitos T y B. Por otra parte, se ha observado expresión de ARN mensajero del HLA-G en sitios como la región anterior del ojo, la piel, los pulmones y en células renales, de ovario, colon e intestino. 5,18-20
Las formas solubles del HLA-G se encuentran en el líquido amniótico, en la sangre periférica materna y en la de cordón. 21
También expresan HLA-G unido con la membrana las células del trofoblasto endovascular.22 El sincitiotrofoblasto solo expresa HLA-G soluble. 5,18
Las moléculas HLA-G pueden expresarse ocasionalmente en fibras musculares y en células epiteliales del hígado y los túbulos renales. 23-25.
Se ha detectado expresión HLA-G en células de estroma durante condiciones de inflamación, 26 en biopsias de tumores 27 y en suero de pacientes trasplantados. 28 Estas 2 últimas localizaciones han provocado que varios investigadores consideren que estas moléculas participan en la producción de tolerancia inmune a tumores y trasplantes 11, 29 ]]>
ACCIONES DEL HLA-G SOBRE EL SISTEMA INMUNE
Existen numerosas evidencias de que el HLA-G ejerce un efecto inhibitorio sobre la actividad de los linfocitos T citotóxicos y las células NK. 30-33
Interacción del HLA-G con las NK
El HLA-G inhibe la citólisis mediada por células NK a través de una vía directa y otra indirecta. ]]>
- Via directa: las moléculas HLA-G ejercen su efecto sobre la actividad de las células NK a través de la interacción directa con receptores inhibitorios de estas células (KIRs). Estos receptores son el ILT2/LIR1 (presente en células NK, células mielomonocíticas, linfocitos T y B), ILT/LIR2 (expresado selectivamente en monocitos, macrófagos y células dendríticas), p49 (presente en células NK deciduales) y KIR2DL4 (expresado en NK y linfocitos T). Los receptores ILT2, ILT4 y p49 también pueden interactuar con otras moléculas clase I del HLA.11,13,34)- Via indirecta: las moléculas HLA-G provocan una inhibición de la actividad citolítica de las células NK a través de su interacción con el receptor CD94/NKG2 del HLA-E, presente en estas células. El receptor CD94/NKG2 es un miembro de la superfamilia de la lectina C. 11,34,35
Interacciones del HLA-G con las células T
En 1999, Le Gal y colaboradores 33 detectaron el efecto inhibitorio del HLA-G sobre la actividad de los linfocitos T citotóxicos, mientras que otros autores señalan su papel en la activación de los linfocitos T supresores CD 8+.11,26
Las formas solubles del HLA-G pueden además inducir apoptosis de células T CD8+, a través de la vía Fas/FasL. 36,37
Las células presentadoras de antígenos transfectadas con HLA-G pueden prevenir la proliferación de células T CD4+. 6
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IMPORTANCIA CLÍNICA
En el embarazo
Las células del trofoblasto humano no expresan las moléculas clásicas del SPH clase I ni II, con la excepción de una débil expresión de HLA-C. 2,38-40 Las células que no expresan moléculas HLA del SPH en su superficie suelen sufrir lisis mediada por células NK, lo que no ocurre con las células del trofoblasto. Al parecer, la fuerte expresión de moléculas HLA-G en las células del citotrofoblasto, conjuntamente con la expresión de HLA-E y HLA-F en la placenta, previene esta destrucción. 10 Algunos autores plantean que el mecanismo protector de estas 3 moléculas, es sinérgico. 5
La expresión de las moléculas HLA-G en las células del trofoblasto se inicia en una etapa temprana del primer trimestre y se mantiene durante todo el embarazo. Algunos autores afirman que puede estar presente en una etapa tan temprana como el estadio de blastocisto. La mayor expresión se observa en el citotrofoblasto extravelloso. 13,18,41,42
Las acciones de las moléculas HLA-G sobre el sistema inmune y su fuerte expresión en el trofoblasto, sugieren que estas moléculas contribuyen a la protección del feto semialogénico contra la lisis de las células NK y los linfocitos T citotóxicos maternos. 1,11,26,43 Algunos estudios sugieren que las moléculas HLA-G de la placenta pueden contribuir a la eliminación de células T maternas CD8+ alorreactivas en la interfase feto-materna a través de la vía CD95/CD95L. 15 ]]>
El embarazo exitoso se describe como un "fenómeno TH2" caracterizado por la producción de las citocinas de ese perfil, IL-10, IL-3, IL-4. Se ha demostrado que la IL-10 es capaz de activar la expresión de HLA-G. 44En contraposición, algunas complicaciones del embarazo, tales como el aborto espontáneo y la pre-eclampsia, se asocian con una respuesta TH1, con producción de interleucina 2 (IL-2), factor de necrosis tumoral (FNT) e interferón (IFN).45 Por otra parte, la presencia de HLA-G asociada con membrana o soluble, parece inducir cambios en la secreción de citocinas por las células mononucleares periféricas hacia el patrón TH2. 46,47
Se han observado patrones de expresión de HLA-G aberrantes o disminuidos en el aborto espontáneo, el fallo de la implantación en la fertilización in vitro, y la pre-eclampsia. 9
En el 2001, Pfeiffer y colaboradores encontraron un aumento de la frecuencia de los alelos del HLA-G*01013 y HLA-G*0105N en 78 parejas con aborto recurrente en comparación con 52 controles. 48
Otros investigadores han encontrado asociación entre el riesgo de aborto espontáneo después de fertilización in vitro, con los niveles de HLA-G soluble materno. En un estudio realizado en 20 mujeres con abortos tempranos, los niveles séricos de HLA-G soluble en las primeras 9 semanas de gestación, fueron significativamente bajos en comparación con los de 37 mujeres con embarazos no complicados. 49
Yie 50 encontró niveles significativamente reducidos de HLA-G soluble en el suero materno de mujeres con pre-eclampsia en comparación con los controles. 51
En los tumores
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Los antígenos HLA clase I del SMH desempeñan un papel esencial en el reconocimiento de las células malignas por las del sistema inmune, entre ellas, las células efectoras NK y los linfocitos T que infiltran el sitio del tumor. Se han detectado isoformas del HLA-G en biopsias obtenidas de melanomas primarios y metastásicos 52 y se ha demostrado que el HLA-G inhibe la citólisis de las NK in vitro en las líneas celulares de melanoma.27,52 El HLA-G podría favorecer el escape a la inmunovigilancia de las células tumorales.15
En las infecciones
Onno y colaboradores observaron antígenos HLA- G en macrófagos durante la reactivación vírica por CMV, por lo que sugieren que la inducción de la expresión de las moléculas HLA-G puede ser uno de los mecanismos empleados por el CMV para subvertir las defensas del huésped. 53
En los trasplantes
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Se ha asociado la expresión de HLA-G soluble en la sangre de receptores de trasplantes de corazón, hígado y riñón, con un mejor pronóstico y una reducción de los episodios de rechazo.23,28,54 La modulación de la respuesta de las células T por el HLA-G puede contribuir a evitar el rechazo de trasplantes. 11,26,36También se ha descrito expresión del HLA-G en la psoriasis y las miopatías inflamatorias (B11).
En general, existen fuertes evidencias del papel de las moléculas HLA-G en la inducción de tolerancia en el embarazo, en infecciones virales y en tumores. Este conocimiento puede ser de gran utilidad en el manejo terapéutico futuro de estas entidades y para favorecer el éxito del trasplante de órganos y tejidos.
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Recibido: 15 de julio del 2009.
Aprobado: 12 de julio del 2009.
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Dra. María E. Alfonso Valdés. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070. Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, Fax (537) 6442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu Sitio Web: http://www.sld.cu/sitios/ihi ]]>