Rituximab en leucemia linfocítica crónica en recaída y anemia hemolítica autoinmune. Presentación de un caso
Use of Rituximab in recurrent chronic lymphocytic leukemia and autoimmune hemolytic anemia: A case presentation
Dra. Lissete M. Izquierdo CanoI; Dr. Edgardo E. Espinosa EstradaI; Dr. Carlos Hernández PadrónI; Dr. Luis G. Ramón RodríguezI; Dr. Onel M. Ávila CabreraI; Dr. Edgardo Espinosa MartínezI
IInstituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba. ]]>
RESUMEN
La anemia hemolítica autoinmune es la manifestación inmunológica más frecuente en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y se presenta entre el 10-20 % de los casos. Su prevalencia está relacionada con el estadio y progresión de esta hemopatía, así como con el estado mutacional de los genes de la región variable de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. Los corticosteroides constituyen la primera línea de tratamiento en esta anemia hemolítica autoinmune, pero solo la tercera parte de los pacientes responden y logran una remisión duradera, mientras que otros requieren tratamientos de mantenimiento o alternativos. Recientemente, se ha demostrado la efectividad del rituximab en el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune refractaria a la terapéutica esteroidea, incluso en los pacientes asociados con LLC. Se expone nuestra experiencia con el esquema R-COP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina, prednisona) en el tratamiento de un paciente con LLC en recaída y anemia hemolítica autoinmune, que después de 20 meses de concluido este esquema se mantiene en remisión completa.
Palabras clave: rituximab, leucemia linfocítica crónica, anemia hemolítica autoinmune. ABSTRACT
The autoimmune hemolytic anemia is the more frequent immunologic manifestation in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and it is present between 10-20 % of cases. Its prevalence is related to stage and progression of this blood disease, as well as to mutation state of genes from the heavy chain variable region of immunoglobulins. The corticosteroids are the first line treatment in this autoimmune hemolytic anemia, but only the third part of patients responds and achieves a lasting remission, whereas others require support treatment or of alternative type. Recently, it has been shown the effectiveness of Rituximab in treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia that after 20months of ended this scheme it is maintained in complete remission.
Key words: Rituximab, chronic lymphocytic leukemia, autoimmune hemolytic anemia.
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INTRODUCCIÓN
La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) es el desorden inmunológico más común en la leucemia linfocítica crónica (LLC) y ocurre entre el 10-20 % de los casos,1 mientras que la trombocitopenia inmune, la aplasia pura de la serie roja y la neutropenia autoinmune, son menos frecuentes. La prevalencia de la AHAI está relacionada con el estadio y progresión de la LLC, con una frecuencia del 2,9 % en el estadio A de Binet comparado con el 10,5 % en los estadios B y C. Esto parece ser 2 veces más común en pacientes con genes no mutados de la región variable de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgVH) si se compara con aquellos que presentan mutaciones.2,3 También hay reportes en que la AHAI tiene una mayor incidencia en pacientes que recibieron tratamiento con clorambucil o fludarabina en relación con los que usaron la combinación de flurarabina y ciclofosfamida.4
En la AHAI asociada con la LLC, los esteroides son las drogas de primera línea de tratamiento. La inmunoglobulina intravenosa y otras terapias inmunosupresoras, tales como la ciclofosfamida, la vincristina y la ciclosporina A, se emplean en los casos con enfermedad refractaria a los esteroides. En los últimos años, el anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD 20 (rituximab) ha demostrado resultados promisorios en los pacientes no respondedores.5
En este trabajo se presenta un caso con el diagnóstico de LLC en recaída y AHAI que recibió tratamiento con rituximab asociado con quimioterapia.
PRESENTACIÓN DEL CASO
Paciente de 63 años de edad, masculino, blanco, con antecedentes de artritis reumatoide tratada con methotrexate y prednisona, que en octubre del año 2005 asistió al Instituto de Hematología e Inmunología por presentar leucocitosis y linfocitosis. En su valoración inicial se encontraba asintomático. En el examen físico solo se detectaron adenopatías generalizadas. El hemograma mostró los resultados siguientes: hemoglobina 12,9 g/dL; leucocitos 34,8 × 109/L y un diferencial con neutrófilos 6 %, linfocitos 93 %, monocitos 1 %; plaquetas 204 × 109/L; reticulocitos 1,1 %. La prueba de antiglobulina directa (PAD) fue negativa. En el aspirado de la médula ósea se encontró una infiltración del 90 % por linfocitos de aspecto maduro. La biopsia de médula ósea corroboró estos hallazgos. En los marcadores inmunológicos se evidenció la expresión del antígeno CD20 en el 60 % y del CD5 en el 50 %. Se concluyó como una LLC B típica en estadio 0 de Rai.6
El enfermo se mantuvo en observación durante 6 meses hasta que comenzó con infecciones respiratorias a repetición, pérdida de peso y AHAI, con conteos de leucocitos y plaquetas sin variación en relación con los parámetros detectados al debut, por lo que se consideró progresión de la enfermedad. Se inició tratamiento con clorambucil-prednisona cada 21 días y recibió 12 ciclos con los que se obtuvo la remisión completa (RC). Esta respuesta fue de solo 2 meses y posteriormente apareció anemia severa (7,8 g/dL) con PAD positiva por anticuerpos calientes, por lo que comenzó tratamiento con rituximab (MabThera, Roche Pharma, Switzerland) (500 mg/m2, EV, día 0), ciclofosfamida (750 mg/m2, EV, día 1), vincristina (1,4 mg/m2, EV, día 1) y prednisona (40 mg/m2, VO, durante 7 días) (R-CVP) cada 21 días, 6 ciclos.
Las cifras de hemoglobina comenzaron a ascender a las 6 semanas de iniciado el tratamiento y se normalizaron a las 12 semanas; la PAD fue negativa al mes de la administración del último ciclo de R-CVP. Tras el tratamiento de inducción comenzó una terapia de mantenimiento con rituximab 500 mg/m2 cada 3 meses por 2 años. A los 20 meses de concluida la inducción, el paciente mantiene la RC con cifras de hemoglobina de 16 g/dL y PAD negativa. Durante las infusiones del rituximab no se observaron efectos adversos. ]]>
DISCUSIÓN
Las citopenias autoinmunes son una importante y grave complicación de la LLC. Su diagnóstico temprano y preciso, así como los avances terapéuticos actuales, han modificado su presentación y prevalencia en estos pacientes.7
La mayoría de los autores aceptan que los corticoesteroides son la primera línea de tratamiento en la AHAI. Solo la tercera parte de los pacientes respondedores logran una remisión duradera, mientras que otros requieren tratamientos alternativos por intolerancia, complicaciones o refractariedad a la terapéutica. Recientemente, el rituximab se ha utilizado en el manejo de la AHAI refractaria al tratamiento esteroideo, incluidos los casos asociados con la LLC. Esta molécula es activa contra los linfocitos B neoplásicos y normales que expresan el antígeno CD 20, incluidas las células de la LLC-B.8
Pocos pacientes con AHAI asociada con la LLC han sido tratados con rituximab. En el año 2002, Gupta y otros,9 publicaron su experiencia en 8 pacientes con AHAI refractaria a esteroides que usaron el esquema de rituximab, ciclofosfamida y dexametasona (RCD) cada 4 semanas, de 2 a 5 ciclos. Todos los casos alcanzaron la remisión de la AHAI y 4 de 5 respondieron a un segundo tiempo después que recayeron. En otra serie de 14 pacientes con LLC y AHAI por anticuerpos calientes se empleó una infusión semanal de rituximab por 4 semanas y se observó una tasa de respuesta del 72 % (3 completas y 7 parciales).10
Los niveles de hemoglobina pre y postratamiento, así como la duración de la respuesta en nuestro paciente, coincidieron con los resultados de un estudio realizado por Kaufman y otros,11 que utilizaron el esquema RCD en 20 pacientes con LLC y AHAI y obtuvieron 100 % de RC, con una media de duración de la respuesta para el primer episodio de AHAI de 22 meses.
Aquellos pacientes que recayeron respondieron bien a un tratamiento repetido con el mismo régimen. Otras drogas de interés para combinar o comparar con el esquema RCD podrían incluir el pentostatin (un análogo de las purinas que es menos mielosupresor que la fludarabina), el alemtuzumab, el bendamustine y un nuevo anticuerpo monoclonal anti-CD 20 como el ofatumumab. Estos estudios podrían también ser diseñados para determinar el valor de la terapia de mantenimiento con un anticuerpo monoclonal anti- CD 20 y prolongar la duración de la respuesta al tratamiento.12
Los resultados de nuestra experiencia con el esquema R- COP en el tratamiento de un paciente con LLC en recaída y AHAI fueron satisfactorios. Por este motivo, consideramos que en los pacientes con AHAI asociada con una LLC que no respondieron previamente a la terapéutica convencional, el uso del rituximab podría ser tomado en cuenta como agente útil y eficaz. No obstante, se necesitan estudios más amplios para confirmar este planteamiento.
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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4. Dearden C, Wade R, Else M, Richards S, Milligan D, et al. The prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: A beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood 2008;111:1820-6.
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9. Gupta N, Kavuru S, Patel D, Janson D, Driscoll N, et al. Rituximab-based chemotherapy for steroid-refractory autoimmune hemolytic anemia of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002;16:2092-5.
10. D'Arena G, Laurenti L, Capalbo S, D'Arco AM, De Filippi R, et al. Rituximab therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2006;81:598-602.
11. Kaufman M, Limaye SA, Driscoll N, Johnson C, Caramanica A, et al. A combination of Rituximab, cyclophosphamide and dexamethasone effectively treats immune cytopenias of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2009;50:892-9.
12. Zent CS, Shanafelt T. Management of autoimmune cytopenia complicating chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia Lymphoma 2009;50(6):863-4.
Recibido: 2 de febrero de 2010.
Aprobado: 18 de febrero de 2010.
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Dra. Lisette M. Izquierdo Cano. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800. Ciudad de La Habana, Cuba. Tel (537) 643 8695, 643 8268, Fax (537) 644 2334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu Website: http://www.sld.cu/sitios/ihi ]]>