ARTÍCULO ORIGINAL

Dr. Alberto Arencibia-Núñez,^I Dra. Yamilé Quintero-Sierra,^IDr. Eliezer San Román-García,^II Prof. Dra.Cs. Eva Svarch,^I Dra. Adys Gutiérrez-Díaz,^I Dr. Sergio Machín-García,^I Dr. Alejandro González-Otero,^I Dr. Jesús Serrano-Mirabal,^I Dra. Andrea Menéndez-Veitía,^I Dra. Marlén Domínguez-Toirac,^I Dra. Tamara Delgado-Vargas^I

^I Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.
^II Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. La Habana, Cuba.

RESUMEN

Se realizó estudio prospectivo con el objetivo de calcular el índice hemolítico y determinar su asociación con las manifestaciones clínicas y de laboratorio. Se incluyeron 40 niños con anemia drepanocítica y Sbº talasemia atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología entre los años 2009-2010. El índice hemolítico se calculó a partir de los valores de deshidrogenasa láctica, bilirrubina y reticulocitos, utilizando el análisis de componentes principales, con media 0 y rango entre -3 y 3. Se compararon los pacientes del grupo 1, con índice hemolítico menor del 33 percentil (-3 a -0,71; n=13), con los pacientes del grupo 2, con índice hemolítico mayor del 66
percentil (0,84 a 3; n=14). En los pacientes del grupo 2 fue más frecuente el síndrome torácico agudo (38,5 % vs. 78,6 % p=0,034) y la enfermedad cerebrovascular (0 % vs. 28,6 %; p=0,037). La prevalencia de asma bronquial (p=0,080) e hipertensión arterial sistólica (p=0,076) tuvo tendencia a ser mayor en el grupo 2. El 42,9 % de los pacientes del grupo 2 tuvieron una velocidad de regurgitación tricuspídea ≥ 2,5 m/s, lo que no ocurrió en ningún paciente del grupo 1 (p=0,007). En el grupo 2 fueron más frecuentes las transfusiones (p=0,021) y el uso de hidroxiurea (p=0,081). La correlación de la velocidad de regurgitación tricuspídea con el índice hemolítico (r=0,61; p<0,0001) fue mucho mayor que con los otros marcadores de hemólisis incluidos en el análisis. El índice hemolítico permite diferenciar los pacientes con fenotipo hemolítico, los cuales tienen un comportamiento clínico característico.

Palabras clave: anemia drepanocítica, análisis de componente principal, hemólisis, hipertensión pulmonar.

ABSTRACT

Keywords: sickle cell anemia, principal component analysis, hemolysis, pulmonary hypertension.

]]> INTRODUCCIÓN

Hasta hace pocos años, la hemólisis se consideraba un elemento secundario en la fisiopatología de la drepanocitosis.^1,2 Sin embargo, en la última década se han desarrollado importantes investigaciones que han postulado la presencia de 2 subfenotipos clínicos, uno de los cuales está relacionado con la hemólisis intravascular crónica.^3,4

La hemólisis intravascular crónica produce alteraciones en la biodisponibilidad del óxido nítrico,^5-7 genera especies reactivas del oxígeno,⁸ activa los elementos de la hemostasia,⁹ y desarrolla un estado inflamatorio crónico.¹⁰ Los factores mencionados y otros menos conocidos, interactúan de forma dinámica desencadenando una disfunción endotelial que se expresa en mayor o menor medida en todos los pacientes.¹

Desde el punto de vista clínico, los pacientes con subfenotipo hemolítico presentan menos crisis vasooclusivas dolorosas (CVOD), tienen baja frecuencia de necrosis de la cabeza de fémur y alta incidencia de úlceras maleolares, priapismo, hipertensión pulmonar (HTP) y accidente vascular encefálico (AVE) de carácter isquémico.^1,2,4

En la actualidad se investiga extensamente el impacto de la hemólisis en los pacientes pediátricos para detectar precozmente las alteraciones descritas y diseñar estrategias efectivas que limiten la progresión del daño vascular crónico.^11-14

En este trabajo se estudian las diferencias fenotípicas entre 2 grupos de pacientes pediátricos definidos a partir de su comportamiento hemolítico.

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MÉTODOS

Se realizó un estudio prospectivo, que incluyó 40 niños con anemia drepanocítica (AD) y Sbº talasemia, atendidos en el Instituto de Hematología e Inmunología, entre los años 2009-2010. Los pacientes fueron estudiados en el contexto de una investigación diseñada para determinar las alteraciones en la circulación cardiopulmonar y su relación con la hemólisis.

La muestra se seleccionó de forma no aleatoria, consecutiva. Todos los pacientes se encontraban en estado basal (al menos un mes sin eventos agudos y 3 meses sin transfusiones) y los padres accedieron a participar en el estudio mediante consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el consejo científico y el comité de ética de la institución.

Datos clínicos y de laboratorio

Los datos clínicos de los pacientes se obtuvieron por medio de la revisión de su historia clínica. El hemograma completo se realizó en un contador celular marca MINDRAY BC-3200 (Bio-Medical Electronics Co. Ltd, Shenzhen, China). ]]> Los reticulocitos se realizaron por técnicas estandarizadas. Las variables bioquímicas séricas se determinaron en un equipo automatizado Hitachi Automatic Analyzer Modelo 902 (Hitachi High-Tech Science Systems, Japón) con el empleo de los estuches comerciales de la Helfa (Helfa Diagnósticos, Quimefa, La Habana, Cuba).¹⁵ Las determinaciones de deshidrogenasa láctica (LDH) y hemoglobina fetal (HbF) se realizaron por las técnicas recomendadas en la literatura.^16,17

Evaluación cardio-respiratoria

Se establecieron los percentiles de la tensión arterial (TA) de acuerdo con la edad y la talla de los pacientes, basados en las recomendaciones del grupo norteamericano de trabajo para la hipertensión arterial en niños y adolescentes. Se consideró hipertenso a todo paciente cuya TA se encontrara por encima del 90 percentil.¹⁸

La ecocardiografía con Doppler se realizó en el Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Se utilizó un equipo Philips Sonos 5500 (Philips Medical Systems, Best, Holanda), con transductores apropiados para la edad. Después de un período de reposo de 10 min se visualizaron las estructuras cardíacas en modo M, a través de la ventana paraesternal, y se realizaron las mediciones correspondientes mediante los programas incorporados al equipo, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Norteamericana de Ecocardiografía.¹⁹

La velocidad de regurgitación tricuspídea (VRT) se determinó en las vistas eje corto y eje largo paraesternal y 4 cámaras apical y subcostal, tomando el valor máximo de estas mediciones. Se consideraron elevados los valores de VRT ≥ 2,5 m/s.¹⁹

Se midió la saturación de oxígeno (SaO₂) con el oxímetro de pulso OXY 9800 (Equipos médicos COMBIOMED, Cuba). Se siguió la metodología recomendada por la Sociedad Norteamericana del Tórax.²⁰

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Análisis estadístico

Se confeccionó una base de datos en Microsoft Office Excel 2003 y se utilizó el procesador estadístico SPSS versión 11.5. A partir del análisis de componentes principales se generó una nueva variable,²¹ el índice hemolítico (IH) que se calculó a partir de los valores de LDH, bilirrubina y reticulocitos, y explica que el 67 % de la varianza de estos 3 componentes principales.

La muestra se dividió en 3 grupos a partir del cálculo de percentiles del IH, y se compararon los valores extremos. El grupo 1 quedó compuesto por los pacientes con IH menor del 33 percentil (-3 a -0,71; n=13), mientras que el grupo 2 presentaba un IH mayor del 66 percentil (0,84 a 3; n=14). El grupo de pacientes con valores intermedios se excluyeron del análisis de grupos.

El análisis de las variables cuantitativas se realizó mediante la prueba de t de Student y la prueba de correlación lineal, y las variables cualitativas se procesaron a partir de la prueba de Pearson c². El valor de significación estadística se estableció en 95 %, con una tendencia a la significación en 90 % debido al tamaño de la muestra.

]]> RESULTADOS

El cálculo del IH generó una nueva variable con una distribución normal, media de 0 y desviación estándar de 1,73; como se aprecia en la figura 1. Su valor mínimo fue -3 y el máximo +3. Para el análisis la muestra se dividió en 3 grupos a partir del cálculo de percentiles. Se compararon los individuos de los grupos extremos: el grupo 1 (barras naranjas) quedó compuesto por 13 pacientes con IH entre -3 y -0,71; mientras en el grupo 2 (barras verdes) se incluyeron 14 pacientes con IH entre 0,84 y 3.

En la tabla se observa la comparación de los pacientes de los grupos 1 y 2. En la muestra solo se incluyeron 3 pacientes con Sbº talasemia que estuvieron dentro del grupo 1.

No se observaron diferencias en el número de crisis dolorosas, antecedentes de secuestro esplénico y dactilitis; sin embargo, en el grupo 2 fueron más frecuentes el síndrome torácico agudo (38,5 % vs. 78,6 %; p=0,034) y la enfermedad cerebrovascular (0 % vs. 28,6 %; p=0,037).

En los pacientes del grupo 2 fue más frecuente al asma bronquial y la HTA, con una tendencia a la significación en ambos casos. La VRT ≥ 2,5 m/s estuvo presente en el 42,9 % de los pacientes de este grupo, mientras todos los pacientes del grupo 1 tuvieron valores normales (p=0,007). La SaO₂ y la microalbuminuria no mostraron diferencias significativas.

Solo un paciente del grupo 2 no había sido transfundido, lo cual hace más frecuente esta medida terapéutica en los pacientes con IH alto (53,8 % vs. 92,9 %; p=0,021). También fue más frecuente el tratamiento con hidroxiurea, con tendencia a la significación (p=0,081). No hubo diferencias en relación con el antecedente de esplenectomía parcial.

En la figura 3 se muestra la asociación entre los valores de VRT y el IH. La correlación de la VRT con el IH (r=0,61; p<0,0001) fue mayor que con los marcadores de hemólisis de forma independiente: LDH (r=0,43; p=0,005); bilirrubina (r=0,29; p=0,065); reticulocitos (r=0,21; p=0,195).

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DISCUSIÓN

El IH reúne las características de los marcadores de hemólisis, y elimina la variabilidad entre ellos. La técnica de análisis de componentes principales fue aplicada con similares propósitos por un grupo de investigadores de Washington DC, en una muestra de niños con drepanocitosis,^14,22 y ha sido ampliamente utilizada en el campo de las investigaciones biomédicas.^23,24

Como se observa en la figura 1, el IH tiene una distribución normal. Los pacientes ubicados a la derecha del cero tendrán mayor propensión a la hemólisis, a diferencia de los que se encuentren en valores negativos, que tienden a la vasooclusión. No obstante, la mayoría de los casos se encuentran hacia el centro de la curva en la que ocurre la combinación de fenómenos clínicos que caracteriza a la enfermedad.¹

La LDH es una enzima que se encuentra en el interior de los hematíes. Cuando ocurre la ruptura de estos y se vierte su contenido a la circulación, esta enzima se libera junto a la hemoglobina y la arginasa.^4,5,7,25,26 A partir de los trabajos de Kato,^1,2 la LDH se ha definido como el principal marcador de hemólisis y se relaciona además con cifras bajas de hemoglobina, reticulocitosis y niveles altos de bilirrubina.^8,27,28

Los elementos clínicos asociados con el fenotipo hemolítico en niños difieren de los clásicamente descritos en adultos.¹¹ En las edades pediátricas son poco frecuentes las úlceras maleolares y el priapismo, por lo tanto, estos eventos no son evaluables en nuestros pacientes. ]]> En los enfermos con hiperhemólisis se detectó mayor frecuencia de STA y AVE de tipo isquémico. Estos datos se corresponden con lo publicado por otros autores.^3,11,28

Durante la infección se activa el sistema inmunológico, lo que desencadena un estado inflamatorio agudo que se superpone a la inflamación crónica basal. Además, durante estos episodios hay un déficit agudo de arginina debido a la hiperhemólisis que ocurre en la sepsis, lo que deprime aún más la biodisponibilidad de óxido nítrico y profundiza la vasculopatía de la enfermedad.^6,11

Las alteraciones pulmonares agudas y crónicas del tipo de asma/hiperreactividad bronquial, han mostrado una fuerte asociación con la presencia de HTP, que está muy vinculada con el fenotipo hemolítico.^11,14,29

El AVE isquémico es también uno de los elementos clínicos asociados con este subfenotipo.^14,29-32 El daño endotelial crónico repercute en los vasos del polígono de Willis y produce un estrechamiento de su luz que puede conducir progresivamente a la obliteración.²

Aunque las CVOD son más frecuentes en los pacientes con fenotipo vasooclusivo,³³ no se encontró esta asociación con ninguno de los grupos analizados. Tampoco se observó asociación entre la hemólisis y los antecedentes de crisis de secuestro esplénico y dactilitis. Estos aspectos han sido poco estudiados en investigaciones precedentes.^29,30,32

En los pacientes del grupo 2 hubo un aumento de la frecuencia de HTA sistólica. El compromiso vascular periférico es una de las alteraciones presentes en el fenotipo hemolítico y se ha comunicado la relación entre el aumento de LDH y la elevación de la TA sistólica.³⁴

La desaturación de oxígeno es un factor que interviene en la etiopatogenia de la vasculopatía en los pacientes con drepanocitosis. La exposición a la hipoxia crónica induce la expresión de endotelina 1 por las células del endotelio pulmonar, que actúa como un potente vasoconstrictor. Además, genera un estado pro-inflamatorio y de activación vascular, a partir de la producción de factor 1 alfa inducible por la hipoxia, que activa las células inflamatorias a través de vías de señalización intracelulares.¹⁰

Investigaciones recientes han señalado la asociación de la disminución de la SaO₂ tanto diurna como nocturna con la HTP, como parte del fenotipo hemolítico.^28,35 En el presente estudio se encontró una disminución ligera de la SaO₂ diurna, que no resultó estadísticamente significativa. De igual modo ocurrió con la presencia de microalbuminuria.

La frecuencia del tratamiento con hidroxiurea (HU) fue mayor en los pacientes del grupo 2. Aunque el impacto de la HU sobre la hemólisis es modesto, aún no se conoce su influencia a largo plazo en este grupo de pacientes.^22,33 En nuestro estudio se encontró una tendencia a la significación entre el uso de la HU y el componente hemolítico, lo que contrasta con un estudio reciente donde se comunicó asociación negativa entre estos elementos.²² Un aspecto a tener en cuenta es que solo el 38 % de esos pacientes tomaban HU, lo que ocurrió en el 63 % de nuestra muestra. En nuestro instituto se inicia tratamiento con este medicamento desde los 2 años de edad en los pacientes que presentan STA, AVE o crisis dolorosas recurrentes, lo que justifica su elevada frecuencia.

Se conoce que la esplenectomía es un factor de riesgo de trombosis y vasculopatía, aunque no se ha establecido que esté relacionada directamente con la hemólisis.³⁶ No se encontró relación entre el antecedente de esplenectomía con la hemólisis. No obstante, en nuestra institución se realiza esplenectomía parcial a los pacientes con crisis de secuestro esplénico desde 1986 y se ha demostrado que se conserva la función fagocítica y hemocaterética del bazo.^37,38 ]]> Las investigaciones realizadas por Gladwin en 195 adultos con drepanocitosis, establecieron que los pacientes con VRT ≥ 2,5 m/s tenían una supervivencia a los 3 años 40 % menor que el resto, y que este marcador de riesgo se presentaba en el 32 % de los adultos con AD.³⁹ Una investigación realizada en nuestra institución que incluyó más de 100 adultos con AD, determinó la prevalencia de VRT ≥ 2,5 m/s en el 28,8 %.³ En este trabajo se encontraron 13 niños, lo que representa el 32,5 %. Ninguno de estos pacientes pertenece al grupo 1.

La relación entre la VRT y la LDH es constante en las investigaciones publicadas.^3,28 Sin embargo, su relación con otros marcadores de hemólisis, es variable.³ En los pacientes se comportó de manera similar a la descrita; no obstante, hubo una fuerte correlación entre la VRT y el IH, lo que corrobora su validez como determinante del fenotipo hemolítico.¹⁴

Numerosas investigaciones han demostrado el aumento de la mortalidad atribuible al fenotipo hemolítico, ya sea a partir de la determinación de la HTP^39,40 o de los valores de LDH.³³ Hasta el momento no se ha esclarecido el impacto de estas alteraciones en la niñez. Sin embargo, se conoce que persisten o se agravan con el transcurso del tiempo.^35,41

La complejidad de la drepanocitosis hace estéril cualquier intento por simplificarla; por tanto, el enfoque de la enfermedad debe ser cada vez más profundo e integrador. La tendencia del tratamiento farmacológico de la enfermedad transcurre hacia la poliquimioterapia. Seleccionar la combinación apropiada para cada paciente solo será posible si avanzamos en su caracterización genotípica, proteómica, así como en la expresión fenotípica de estos factores.

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Recibido: 15 de junio del 2012.
Aprobado: 15 de julio del 2012.

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Dr. Alberto Arencibia-Núñez. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800. La Habana, Cuba. Tel (537) 643 8695, 8268, Fax (537) 644 2334. Correo electrónico: rchematologia@infomed.sld.cu. Website: http://www.sld.cu/sitios/ihi ]]> 1 2007 21 1 1 37-47 2 2006 81 7 7 503-10 3 2010 27 3 3 206-15 4 2006 107 6 6 2279-85 5 2009 145 4 4 506-13 6 2005 294 1 1 81-90 7 2005 294 19 19 2433-4 8 2011 96 1 1 1-5 9 2001 125 11 11 1436-41 10 2010 185 10 10 6253-64 11 2008 140 1 1 104-12 12 2006 47 11 11 2283-8 13 2009 44 3 3 281-9 14 2009 94 3 3 340-7 15 2003 16 2001 9 17 1959 184 ^sSuppl 24 ^sSuppl 24 Suppl 24 1877-8 18 National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents 2004 114 2^s4th Report 2^s4th Report 4th Report 555-76 19 2002 15 2 2 167-84 20 2001 29 1803-6 21 2007 8 27-34 22 2009 114 21 21 4639-44 23 2011 96 4 4 602-6 24 2006 7 40 25 2007 92 11 11 1549-52 26 2010 85 10 10 831-3 27 2008 29 2 2 309-12 28 2010 26 2 2 39-49 29 2010 150 5 5 601-9 30 2006 47 7 7 907-13 31 2009 104 5 5 713-20 32 2010 96 2 2 131-6 33 2008 3 5 5 e2095 34 2008 83 1 1 15-8 35 2011 96 1 1 33-40 36 2002 33 10 10 1037-43 37 2003 88 2 2 222-3 38 1996 20 4 4 393-400 39 2004 350 9 9 886-95 40 2011 365 1 1 44-53 41 2006 149 1 1 23-7