ARTÍCULO DE REVISIÓN
Recuento absoluto de linfocitos como factor predictivo en el trasplante hematopoyético
Absolute lymphocyte count as a predictor in hematopoietic transplantation
Dr. Adrián Romero GonzálezI, Dr. Juan Carlos Jaime FagundoII, Dra. Leslie Pinedo GonzálezII, Dra. Yamilé Quintero SierraII, Dra. Mildrey Gil AgramonteIII, Dr. Gelquin L Mustelier CelzaII
IHospital Militar Central Dr. Luis Díaz Soto, La Habana, Cuba.
IIInstituto de Hematología e Inmunología, La Habana, Cuba.
IIIHospital Militar Central Dr. Carlos J. Finlay, La Habana, Cuba.
RESUMEN
La recuperación temprana de linfocitos es un factor pronóstico que está relacionado con una mayor supervivencia libre de eventos y supervivencia global en pacientes trasplantados. Se realizó una revisión bibliográfica con el objetivo de determinar el valor pronóstico del recuento absoluto de linfocitos en pacientes con hemopatías malignas, tratados con trasplante. Los pacientes con trasplantes autólogos alcanzan un recuento absoluto de linfocitos el día + 15 (RAL15) e» 500 x mm3, más temprano que los alogénicos. El RAL15 cuando se utiliza sangre periférica es mayor que cuando se emplea la médula ósea. Los factores pronósticos asociados a una peor supervivencia global fueron la sepsis, el RAL15 < 500x mm3 y la recaída. Varios estudios muestran una mejor supervivencia global y supervivencia libre de eventos a los cinco años, en los pacientes con RAL15 e» 500 x mm3. El RAL15 e» 500 x mm3 es una herramienta simple y útil para predecir un mejor resultado en pacientes sometidos a trasplante hematopoyético.
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Palabras clave: recuento absoluto de linfocitos, trasplante hematopoyético, factor pronóstico.
ABSTRACT
Early recovery of lymphocytes is a prognostic factor that is related to a higher event-free survival and overall survival after haematopoietic stem cell transplantation. A literature review was conducted in order to determine the prognostic value of absolute lymphocyte count in patients with hematological malignancies after transplantation. Autologous transplant patients reach an absolute lymphocyte count on day + 15 (RAL15) e» 500 x mm3, earlier than allogeneic. The RAL15 when peripheral blood is used is greater than when using the bone marrow. Prognostic factors associated with worse overall survival were sepsis, RAL 15 <500x mm3 and relapse. Several studies show a better overall survival and event-free survival at five years in patients with e» 500 x RAL15 mm3. The RAL15 e» 500 x mm3 is a simple and useful tool to predict a better outcome in patients undergoing hematopoietic transplantation.
Key words: absolute lymphocyte count, hematopoietic transplantation, prognostic factor.
INTRODUCCIÓN
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El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) consiste en la infusión de precursores hematopoyéticos a un receptor que ha sido previamente acondicionado, para recibir el injerto, destinado a establecer una función medular e inmune normal.1Este proceder constituye una terapéutica útil y en ocasiones única para una variedad de enfermedades malignas y no malignas, adquiridas y hereditarias, donde se incluyen las leucemias, los linfomas, el mieloma, la aplasia medular, las hemoglobinopatías entre otras. También es utilizado en el soporte o apoyo de los pacientes sometidos a altas dosis de quimio radioterapia para el tratamiento de tumores sólidos malignos, en que la toxicidad hematológica limita la administración de las drogas.1,2
Las primeras experiencias en el trasplante de médula ósea (TMO) estuvieron a cargo de E. Donnall Thomas en la década de los 50. Su expansión mundial ocurre en los años 70 y experimenta su mayor desarrollo desde los años 80 hasta la actualidad.3
Los pacientes sometidos a este proceder están expuestos a innumerables complicaciones entre las que se encuentran las infecciones, el rechazo del injerto, la enfermedad del injerto contra huésped y las recaídas hematológicas.1
Las opciones terapéuticas para los pacientes que recaen después del trasplante son limitadas debido a que la mayoría de ellos desarrollan una enfermedad refractaria y el segundo trasplante tiene una eficacia limitada.
La supervivencia de estos pacientes ha mejorado enormemente en la última década y esto ha llevado a identificar factores pronósticos que puedan tener impacto en el resultado de los pacientes trasplantados.
La repoblación linfocitaria después del trasplante juega un papel importante tanto en la prevención de infecciones como en la destrucción de las células tumorales residuales que han sobrevivido al régimen de acondicionamiento, por el efecto del injerto contra el tumor (EICT). Este ha tenido una influencia significativa en el resultado del trasplante para evitar la recaída.4
Las muertes relacionadas con este proceder, están directamente vinculadas a las infecciones en el periodo postrasplante inmediato, y es conocido que la reconstitución inmune juega un papel esencial en la protección contra estas. La linfopenia es un factor de riesgo importante en el desarrollo de la infección.
RESPUESTA INMUNE EN LA RECUPERACIÓN POSTRASPLANTE ]]>
Muy relacionado con este aspecto ha sido la descripción, en los años 60, de la vigilancia inmune, que consiste en la destrucción de células cancerígenas por los linfocitos. A pesar de este mecanismo, los tumores crecen en presencia de un sistema inmunológico íntegro y por tanto el concepto de vigilancia inmune es parte de una interacción en la cual el sistema inmunológico es modificado por el tumor y el tumor a su vez es modificado por el sistema inmunológico.5
La recuperación inmunológica tras el TCPH es más rápida en los trasplantes singénicos y autólogos que en los alogénicos. En cuanto al a fuente, de células empleadas, es más temprana en los de sangre periférica (SP) que en los de médula ósea (MO).6
La función de las células T, como parte de la respuesta inmune, se mantiene alterada desde los seis hasta 12 meses que siguen al TCPH y en el caso del trasplante alogénico el repertorio inmune es dominado por células T derivadas del donante, específicamente por células de memoria efectoras.7
Se ha demostrado que la actividad citolítica de las células CD8+ está comprometida. Esto se demuestra en la respuesta inefectiva frente al virus Epstein-Barr (VEB).8 Por otra parte la fase final de la recuperación inmune celular está dada por la emergencia de nuevas células T, generadas de precursores pre-tímicos del donante en el caso del trasplante alogénico. Los niños y los pacientes jóvenes tienen un timo más funcional y por lo tanto una mayor recuperación del número de células T en los primeros dos años.9
Basado en esto se han llevado a cabo diferentes estudios que han demostrado que la recuperación tardía de linfocitos está asociada con un incremento del riesgo de recaída en pacientes con leucemias agudas.10-12 De igual forma se reportan un incremento de la susceptibilidad a las infecciones y del número de recaídas, en los trasplantes alogénicos depletados de células T.
UTILIDAD CLÍNICA
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El conocimiento de la actividad antitumoral linfocitaria explica la introducción en la clínica del EICT como una nueva estrategia para los pacientes que recaen después del trasplante. 5 Esto se logra administrando al paciente una infusión de linfocitos del donante con lo que varios estudios encuentran un aumento de la supervivencia global (SG) a largo plazo. 5,13 Otras opciones son la rápida retirada de la inmunosupresión y el uso de citocinas como el interferón y la interleucina-2 para incrementar el EICT. Pero estas conductas no solo logran este efecto, también son capaces de causar o incrementar la enfermedad injerto contra huésped (EICH).Esta conducta se toma, habitualmente después de diagnosticar la recaída o cuando su aparición es inminente por la pérdida de la quimera Por lo tanto la identificación precoz de los pacientes que tienen alto riesgo de recaída, permitiría una intervención inmediata para evitar la recaída hematológica que sería más efectiva.
Varios estudios han demostrado que un recuento absoluto de linfocitos (RAL) alto después de la recuperación del trasplante alogénico está relacionado con un mejor pronóstico. 14 De igual forma se ha reportado una supervivencia global (SG) mayor en pacientes con un RAL15 £ 500 mm3 en pacientes trasplantados con varias hemopatías malignas 15,16 y ha demostrado ser un factor pronóstico independiente en pacientes con linfomas, 17 mieloma múltiple, 18 amiloidosis 15 y leucemia mieloide aguda.19 a los que se les practicó trasplante autólogo.
En la actualidad la recuperación de linfocitos después del trasplante es considerado un importante factor pronóstico como indicador de la recaída y de la SG de forma tal que los enfermos con recuentos superiores tendrán un riesgo menor de fallecer por actividad del tumor u otra complicación.20
IMPORTANCIA DE LAS CÉLULAS NK
La actividad antitumoral de los linfocitos, propició que Marck W. Lowdell y cols, en el Royal Free Hospital de Londres iniciaran un estudio en el año 2000, para valorar el papel de la inmunidad autóloga en pacientes oncohematológicos, basándose en la influencia que tiene la actividad de las células asesinas naturales, conocidas por siglas en ingles, como natural killers (NK), en la supervivencia de pacientes trasplantados de forma autóloga, por hemopatías malignas. En este estudio se demostró que los pacientes en remisión, después de esquemas de quimioterapia o trasplantes, que presentaban una elevada actividad citolítica por células NK contra células leucémicas, tenían menos riesgo de recaer y mayor sobrevida que aquellos pacientes con baja actividad. 21 Datos de este estudio reportan 100 % de (SLE) a los ocho años, contra 20 % de SG, para aquellos pacientes con TCPH autólogos, que tenían alta actividad citolítica linfocitaria (ACL) NK contra células blásticas y pacientes igualmente trasplantados en los cuales no se cuantificaba ACL NK.22 Otros autores señalan, que los altos conteos de células NK y linfocitos T, en pacientes con leucemia linfoide crónica ,se relacionan con estadios iniciales de la enfermedad.
En neoplasias no hematológicas como el melanoma maligno y el hipernefroma, se ha ensayado el uso de células NK del paciente enfermo, las cuales son activadas in vitro con interleucina-2, y se reinfunden posteriormente, lográndose respuestas entre 25 % y 50 %.23
Lo antes expuesto sustenta los resultados obtenidos con relación a la influencia del RAL como un indudable predictor independiente de SG y recaída en pacientes con leucemias agudas y otras hemopatías malignas como linfomas, mieloma múltiple y mielodisplasias. Estos enfermos, evidenciaron menores posibilidades de recaer y mayores de sobrevivir , ya que después de regimenes intensivos de quimioterapia y TCPH autólogos tuvieron valores elevados del RAL en determinados momentos del tratamiento. Esto demuestra la importancia de la inmunidad autóloga celular en la cura de esta enfermedades. 18,24,25 ]]>
VALOR PRONÓSTICO DEL RALLa importancia del RAL no solo ha sido demostrada como factor pronóstico de SG evolutivo en los trasplantes, también es útil como predictor de la eficacia al inicio de la quimioterapia en tumores sólidos, como el cáncer de mama, 26 de páncreas27 y el osteosarcoma,28 donde un conteo más alto, predice una mejor respuesta al tratamiento.29,30
La implicación pronóstica del RAL también se ha visto en pacientes pediátricos con leucemia mieloide aguda (LMA) después de la quimioterapia de inducción, con una SG a los cinco años de 85 % en aquellos que han tenido un recuento absoluto de linfocitos e» 350 x mm3 al igual que los pacientes pediátricos con LLA, que evidencian una SG a los seis años de 87 %.31,32
Es igualmente útil en pacientes con LMC trasplantados, aunque la tendencia actual es no realizar este proceder, debido a la respuesta favorable a los inhibidores de la tirosin cinasa, con una disminución de 2 000 a 500 TCPH por año.20,33,34
El efecto anti tumoral es mayor en el trasplante alogénico que en el autólogo, basado en el EICT . No obstante, Porrata y Cols plantean una SG superior en pacientes con RAL15 e» 500 mm3 en diferentes enfermedades malignas con trasplante autólogo, lo que habla a favor de un efecto anti tumor del propio sistema inmune del paciente (Inmunidad autóloga). 35
Cuando se comparan los resultados en cuanto a las fuentes utilizadas, se encontró que existe una mayor habilidad de inducir recuperación temprana de linfocitos en los trasplantes de SP que los de MO. 36 Sin embargo el grupo colaborativo de ensayos de células madre, no encontró diferencias significativas en la SG entre la SP y la MO, a pesar que la primera tuvo una recuperación hematológica más temprana. (OR = 0.87; 95 % CI, 0.72 a 1.06; P =0.17). 37
La mayoría de los factores pronósticos (FP) cumplen su propósito en predecir los resultados clínicos, una vez que son identificados, sin embargo, algunos no solo son capaces de predecir el resultado clínico futuro, sino también sirven como plataforma de intervenciones terapéuticas, como ocurre con el RAL.38
En un estudio realizado por Kim y colaboradores donde analizaron de forma univariada la influencia de factores pronósticos para la SG en pacientes con mieloma que fueron trasplantados, encontraron que la cantidad de células plasmáticas d» 40 % al diagnóstico, (p=0.0243) y el RAL e» 1000 x mm3 el día 23 (p= 0.0156).39 fueron los factores de importancia
Muchos estudios de supervivencia han demostrado que el RAL15 e» 500 x mm3 después del trasplante hematopoyético, constituye un factor pronóstico independiente como determinante de muerte.16,40,41
Porrata, demostró que los pacientes con un RAL15 e» 500 x mm3 experimentaron una SG y una SLE superior con respecto a aquellos que no obtuvieron este recuento (80 % [CI]: 55 -95 % vs 37 % (95 % CI: 15 -65 %) (p<.0001).35,42 Así mismo, otros autores, en sus investigaciones concuerdan con los resultados reseñados anteriormente. 12,16,43 En otro trabajo se reportaron el estado general y la linfopenia como los dos únicos factores de riesgo independientes para predecir la muerte temprana, después de la quimioterapia convencional.44 ]]>
Varias publicaciones han obtenido diferentes valores de corte del RAL en el análisis de la SG ,14,25,45-50 sin embargo la mayoría de los autores aluden que el denominador común es la linfopenia, lo que ha sido asociado con un resultado clínico pobre.35Recientemente se invoca a las células NK, como el subtipo de linfocito clave que conduce a la mejoría de la ( SV) post trasplante,22,42 donde los pacientes con RAL15 < 500 x mm3, pero con número normal de células NK, tuvieron una (SV) similar a aquellos con número de células NK normal y RAL-15 e» 500 x mm3, lo que sugiere que las células NK son un mejor marcador de inmunidad del hospedero que el RAL en el mecanismo anti tumoral en el trasplante.35
A pesar del advenimiento de los nuevos avances tecnológicos, es importante reconocer que el hemograma puede aún proveer una información útil en relación con el comportamiento de diferentes enfermedades malignas con la ventaja de ser un examen sencillo y de un costo moderado. Por lo que el RAL pudiera servirnos como marcador para la prevención y la toma de medidas tempranas, encaminadas a evitar un número importante de complicaciones, mejorando así el resultado clínico.
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Recibido: 5 de noviembre de 2012.
Aprobado: 15 de diciembre de 2012.
Dr. Adrián Romero González. Hospital Militar Central Dr. Luis Díaz Soto, La Habana, Cuba. E mail: juanca@infomed.sld.cu ]]>