¿Es realmente asintomático el portador de la hemoglobina S?

Is hemoglobin s carrier really asymptomatic?

Dra. Olga M Agramonte Llanes, Dra. Yesy Expósito Delgado, Lic. Maidelin Miguel Morales, Lic. Yaneth Zamora González.

Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.

RESUMEN

La controversia sobre si el estado de portador de la hemoglobina S debe ser visto como una enfermedad benigna o como un fenotipo intermedio de la anemia de  células falciformes se mantiene hasta nuestros días. Los reportes de complicaciones renales, tromboembólicas y de muerte súbita relacionadas con el ejercicio en estos individuos, demandan la necesidad de un consenso en relación con este concepto. Nuestro objetivo es dirigir la atención hacia este grupo de personas que presentan una afectación genética de la síntesis de hemoglobina, identificar y detectar tempranamente complicaciones derivadas de esta condición genética, con el fin de proporcionarles una mejor  atención médica y contribuir a definir si realmente el portador de la hemoglobina S es asintomático.

Palabras clave: portador de hemoglobina S, asintomático.

ABSTRACT
Controversy over whether sickle cell trait should be considered as a benign disease or as an intermediate phenotype of sickle cell anemia has remained to this day. Reports of renal complications and sudden death associated to exercise in these individuals as well as thromboembolic complications demand the need for consensus regarding this concept. It is our goal with this paper to draw attention to this group of individuals, identifying and detecting early complications of their genetic condition in order to provide better health care and actually help to define whether or not sickle cell trait is asymptomatic in carriers.

Keywords: sickle cell trait, asymptomatic.

INTRODUCCIÓN

En el mundo existe un estimado entre 100 - 300 millones de habitantes reconocidos como portadores de hemoglobina S (Hb S),^1,2 condición resultante de la sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 6 del gen β de la globina a nivel del brazo corto del cromosoma.11 Se caracterizan por la herencia de un gen normal de hemoglobina A heredado de uno de los padres y un gen mutado heredado del otro padre (AS); mientras que en los individuos homocigóticos hay presencia de ambos genes mutados (SS).³

En el portador de la hemoglobina S ocurre un incremento de la falciformación y de la  polimerización bajo condiciones de hipoxia marcada, acidosis, incremento en la viscosidad, deshidratación e hipotermia. La intensidad de la polimerización disminuye en algunos individuos que muestran concentraciones de hemoglobina S bajas. Estudios in vitro establecen que en los heterocigóticos para el gen de la hemoglobina S, los eritrocitos falciforman cuando el nivel de oxígeno disminuye al 2 % comparado con 4 - 6 % para los pacientes homocigóticos.⁵ A una saturación de oxígeno del 0 %, aproximadamente el 35 % de los hematíes del heterocigoto para la hemoglobina S falciforman en  comparación con el homocigoto, que a esa misma saturación de oxígeno falciforman el 70 % de sus hematíes.⁶

Siempre se consideró al estado heterocigótico para la hemoglobina S como una  condición benigna, un individuo no enfermo; parcialmente protegido contra la malaria ^7-9 y sin evidencias de crisis dolorosas; aunque determinados procesos patológicos que  causan hipoxia, acidosis, deshidratación, hiperosmolaridad, hipotermia o elevación del 2,3-DPG (2,3 difosfoglicerato) eritrocitario pueden transformar el estado de portador de hemoglobina S en un síndrome que recuerda el fenómeno vasoclusivo debido a la rigidez de los eritrocitos;¹⁰ características estas mostradas por el paciente homocigótico.^11-13

En Cuba, como en los EUA y otros países, los individuos AS son elegibles como donantes de sangre y la calidad de sus hemocomponentes es comparable a la de los individuos con Hb AA; así como sus valores de hemoglobina, hematocrito y expectativa de vida son similares al resto de la población normal.^14-19 Sin embargo, los filtros para leucocitos tienden a ser obstruidos por la sangre de los donantes portadores de hemoglobina S.²⁰ Los concentrados eritrocitarios obtenidos de estos individuos no deben ser transfundidos al paciente homocigótico.

Un gran número de trabajos en la literatura comunican múltiples evidencias de morbilidad en estos individuos, lo que sugiere que la afirmación tan conocida de que el portador de hemoglobina S es un sujeto asintomático, hoy en día no resulta absoluta.

Las manifestaciones clínicas que presenta el portador de la hemoglobina S se clasifican  en cuatro grupos^21-24

‐ Definitivas: carcinoma de la médula renal, hematuria, necrosis papilar renal, hipostenuria, infarto esplénico, rabdomiolisis, muerte súbita relacionada con el ejercicio y la protección contra la malaria por Plasmodium falciparum.

‐ Probables: hifema complicado, tromboembolismo venoso (TEV), pérdidas fetales, bajo peso al nacer.

‐ Posible: síndrome torácico agudo, bacteriuria asintomática en el embarazo y retinopatía  proliferativa.

‐ Improbable: accidente vascular encefálico, litiasis vesicular, priapismo, úlceras  maleolares y necrosis avascular de la cabeza femoral.

COMPLICACIONES RENALES

Existen determinadas condiciones al nivel de la médula renal para que la Hb S polimerice, como la hipoxia, la acidosis, la elevada concentración intracelular de Hb S y la alta osmolaridad. Además, existen escasos vasos sanguíneos y una gran disrupción de los vasos rectos del riñón.²⁵

Las complicaciones renales son las alteraciones más conocidas del portador de  hemoglobina S. Entre ellas se encuentran la necrosis papilar renal, la hematuria y la  hipostenuria.²⁶ Existen reportes en los que se presenta al estado de portador de  hemoglobina S como un factor de riesgo para el desarrollo de nefropatía diabética.^27-29

Estudios realizados describen una alta asociación de enfermedad renal en estadio final y el estado heterocigótico de la hemoglobina S.^30,31

La hematuria fue la primera de las manifestaciones renales descritas hace más de 50  años y fisiopatológicamente, se invocan factores como la disposición anatómica de la vena renal sobre la cual ejercen presión la arteria aorta y la vena mesentérica, además de su longitud. Se presenta con mayor frecuencia de forma unilateral en el riñón izquierdo, por su mayor tamaño, y aun cuando se plantea que ocurre a cualquier edad, el 4 % de los portadores adultos presentan esta manifestación clínica más frecuentemente que en los niños. Puede ser macroscópica o microscópica, y dolorosa. La acidosis que presenta el ambiente de la médula renal con baja tensión de oxígeno y alta  osmolaridad, condiciona la presencia de hematuria en estos individuos. El enlentecimiento del flujo sanguíneo en los vasos rectos de la médula renal puede aumentar la deshidratación y lleva a la falciformación, la vasoclusión y a microinfartos medulares. Estas mismas alteraciones vasculares llevan a hipostenuria y se plantea que en algunas familias existe predisposición a presentarlas, lo que en muchas de ellas provoca una mayor tolerancia del procedimiento de  diálisis por mayor tiempo. Esto ha llevado a plantear que la condición de portador de hemoglobina S confiere alguna ventaja en cuanto a la sobrevida, que justifica entre ellos un alto número de pacientes con enfermedad renal en estadio final.²⁵

El carcinoma de la médula renal se ha considerado casi patognomónico de los portadores de hemoglobina S.¹³ Este es un tumor raro, altamente agresivo, que aparece casi exclusivamente en el portador de hemoglobina S y en pacientes menores de 24 años, principalmente del sexo masculino. Después de esta edad son afectados ambos sexos por igual. Infiltra desde el epitelio de los conductos colectores distales y crece con un patrón infiltrativo, invadiendo los sinusoides renales. Predomina en el riñón derecho, presenta lobulaciones y es pobremente circunscrito. Las características tumorales de la célula predominante consisten en un grupo primario cohesionado de células con citoplasma vacuolado, displasia y núcleo indentado, con nucleolo prominente. El tumor tiene una característica distintiva comparada con el cáncer de células renales porque involucra al cromosoma,11 el  mismo que porta al gen de la globina. En los estudios realizados se comportó monosómicamente, lo cual demuestra un trastorno molecular. En todos los pacientes la enfermedad se detecta en fase de diseminación, con pobre respuesta al tratamiento con quimio-radioterapia y una elevada mortalidad.^31-34

MUERTE SUBITA Y RABDOMIOLISIS

El ejercicio intenso tiene múltiples efectos que potencialmente pudieran favorecer la  falciformación de la hemoglobina S. La disminución del volumen plasmático y el pH, el  incremento en el flujo simpático, el estrés oxidativo, la elevación de la temperatura, la perfusión microvascular, la hipoxia tisular y la liberación de mediadores inflamatorios,  están incluidos dentro de este grupo de factores.³⁵ La relación entre la muerte súbita, la rabdomiolisis y el estado de portador de  hemoglobina S se describe, principalmente, en individuos que durante la  realización de una jornada de ejercicios físicos intensos a una altura elevada y entrenados de forma incompleta, presentan signos de deshidratación o hipertermia.

El riesgo de muerte súbita es mucho mayor en los individuos AS, según los reportes hechos por los servicios médicos de las fuerzas armadas y los clubs de  atletas, principalmente los de futbol.^36,37 Se plantea que existe un riesgo aproximadamente 30 veces mayor de muerte súbita en individuos AS negros reclutados por el ejército, con un riesgo de muerte inexplicable de 32,2 muertes por cada 100 portadores de hemoglobina S, comparados con los individuos AA, en los cuales el riesgo es de 1,2 por  cada 100 individuos reclutados. También existen reportes de colegios de futbolistas sobre muertes ocurridas, principalmente durante los entrenamientos más que durante la realización del juego en sí, con una mayor frecuencia en individuos AS.^36,37 Otros estudios también demuestran que el riesgo de muerte súbita y rabdomiolisis es mayor que en los individuos sanos.³⁸

No se conoce exactamente la fisiopatología de esta complicación pero se sugiere que la deshidratación y la acidosis resultantes de una actividad física vigorosa inducen polimerización de la hemoglobina S y llevan a la oclusión vascular, así como al daño endotelial, y ocurre una cascada de eventos que conduce a rabdomiolisis, mioglobinuria, fallo renal agudo, liberación de sustancias vasoactivas, coagulación intravascular diseminada y vasoconstricción coronaria. Recientemente se demostró que la estructura capilar del músculo esquelético en sujetos portadores puede diferir considerablemente de los individuos controles, lo que fue comprobado en las biopsias de músculos de voluntarios AS en los que se observó un mayor tamaño de la microvasculatura de > 10 µm con una  reducción total de la  densidad de  los capilares  y  del grado de tortuosidad. Estos cambios contribuyen a la  mala distribución  de la perfusión muscular, a la acidosis y a la rabdomiolisis.^38-41

 Añadido a esto es importante señalar el impacto de la disfunción autonómica cardiovascular que se  ha observado en los portadores de hemoglobina S.^42-45 Estos estudios mostraron que, tanto el paciente con anemia drepanocítica como el portador de la   hemoglobina S, presentan evidencias clínicas y de laboratorio de neuropatía autonómica, lo que constituye un riesgo demostrado de muerte súbita^.43

A pesar de todos estos elementos, la Asociación Nacional de Entrenadores de los EUA  aprobó una recomendación en la cual plantearon que los portadores de hemoglobina S  podían realizar cualquier tipo de ejercicio físico previa realización de diferentes estudios de pesquisa, a lo cual se opuso la Asociación Americana para la Anemia Drepanocítica.^25,38,46

INFARTO ESPLENICO

La primera descripción de esta complicación asociada al estado de portador de la  hemoglobina S fue realizada en 1940 y desde entonces, casi un centenar de casos han sido publicados. Puede presentarse uno o dos días después de la exposición a grandes  alturas, largas travesías en  aviones no presurizados o la práctica de deportes en regiones montañosas, donde estas áreas deportivas no están climatizadas. Muchos de los  pacientes en quienes ocurre desconocen su condición de  portadores. Se  han  reportado rangos  de alturas entre 7 500 y 9 000 pies relacionados con el evento  y en la mayoría de los casos los pacientes exhiben más del 40 % de Hb S.⁴⁷

Se presenta en dos formas: una como un cuadro clínico ligero y otra, que es muy grave, donde  existe un síndrome esplénico agudo con manifestaciones clínicas dadas por distensión, dolor abdominal severo y difuso localizado predominantemente en el hipocondrio izquierdo, esplenomegalia, signos de reacción peritoneal y defensa abdominal. Otras manifestaciones clínicas, como el derrame pleural, la atelectasia, incluso hasta la ruptura esplénica, pueden estar presentes en este evento, por lo que si existe sangramiento intrabdominal importante, absceso esplénico o hay evidencia de secuestro por coexistir con esferocitosis, está indicado realizar la esplenectomía. Los estudios de laboratorio muestran aumento de los niveles  de bilirrubina, lactato deshidrogenasa (LDH) y reticulocitosis marcada, con evidencia clínica de anemia intensa. Los hallazgos del estudio histológico revelan aumento del tamaño del bazo con zonas de infarto hemorrágico, congestión vascular y una gran cantidad de hematíes falciformes en la pulpa roja esplénica.²²

El hecho de que un alto porcentaje de individuos portadores de hemoglobina S no  desarrollen la malaria cuando son inoculados específicamente con el Plasmodium  falciparum, a diferencia de los individuos normales que sí la desarrollan ante la inoculación del mismo agente infectante, fue enunciado en 1945 y confirmado  posteriormente  por otros  estudios, los que plantean la tolerancia a la malaria en estos individuos.^48-52

Un alto número de personas mueren cada año por causa de la malaria y en otros casos,  sufren complicaciones que ponen en peligro la vida. El Plasmodium falciparum es el  responsable directo de estas complicaciones⁵³ y los pueblos que viven en áreas donde es endémico desarrollan un grado de inmunidad clínica protectora contra la malaria desde la infancia, la cual, posteriormente, comienza a disminuir. Se conoce que entre los 2 y 10 años de edad esa protección es del 20 % al 53 %; posterior a esta edad disminuye  hasta el  30 %.^49-51

Esta protección logra disminuir la frecuencia de la malaria ligera en el 50 %; en el 75 %, los ingresos hospitalarios; y en el 90 %, la malaria severa. A pesar de esto, existe un gran número de personas con valores submicroscópicos de parasitemia que permanecen asintomáticos debido a reinfecciones que cambian el escenario inmune y le aportan un grado de protección sobreañadida.^51,54

Los mecanismos involucrados en la relación susceptibilidad-resistencia a la malaria incluyen factores genéticos, entre los que se encuentran las proteínas reguladoras del complemento, ejemplo,  el receptor 1 del complemento; los ligandos similares a los antígenos de grupos sanguíneos, como los dominios de unión similares al grupo Duffy; dominios del grupo sanguíneo Gerbich negativo; el CD36 se relaciona con la resistencia en dependencia de que sea deficiente o no lo sea. También se invoca la participación de  mecanismos moleculares específicos, la acción del mecanismo de la fagocitosis, la falciformación, la hemólisis y, por supuesto, de manera bien demostrada, los procesos de inmunidad innata y adquirida.^55,56

No obstante, la referencia de que en estos pacientes predomina la tolerancia más que la resistencia se apoya en la inducción de la expresión de la enzima hemoxigenasa 1, implicada en la eliminación del hierro libre, lo que trae como consecuencia que se impida su acumulación y por tanto, disminuya la gravedad de la malaria.⁵⁷

Otras manifestaciones clínicas que han sido reportadas en estos individuos involucran al sistema de la hemostasia, las complicaciones que presentan el feto y la madre durante el embarazo, parto y puerperio, los eventos de priapismo, así como  la incidencia de úlceras maleolares sin otras causas que las puedan ocasionar, por lo que se impone ir tras su presencia teniendo en cuenta que para atribuir una complicación  específica a los heterocigóticos para la hemoglobina S, como mínimo tiene que ocurrir  con una mayor frecuencia que en los individuos de la población general.

Todos estos reportes, lejos de dar una imagen de empeoramiento o deterioro en estos  individuos, estimulan a concentrar la atención en evidencias clínicas no habituales que, de ser ignoradas, solo acarrearían un daño orgánico evitable en los portadores de  hemoglobina S y que demuestran que el estado de portador de esta hemoglobina no exonera de complicaciones a quienes la presentan.

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Recibido: Julio 24, 2014.
Aceptado: Octubre 29, 2014.

Dra. Olga M Agramonte Llanes . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, La Habana, CP 10800, CUBA. Tel (537) 643 8695, 8268. Email: rchematologia@infomed.sld.cu