ARTÍCULO DE REVISIÓN
Helmintosis y autoinmunidad
Helminth infections and autoimmunity
]]> Luis Fonte Galindo, Gissel García Menéndez, Jessica Baldriche Acosta, Annia Fong González, Yuliet Méndez Sutil
Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí". La Habana, Cuba.
RESUMEN
Las evidencias epidemiológicas, clínicas e inmunológicas de estudios en humanos y los datos obtenidos de experimentos en modelos animales ofrecen un soporte creciente al criterio de que las infecciones por helmintos tienen un efecto protector contra entidades patológicas que transcurren con desregulación del sistema inmunitario, tales como enfermedades autoinmunes y algunas alteraciones inflamatorias idiopáticas. A partir de este precedente, el objetivo de este trabajo fue revisar y analizar lo publicado sobre helmintosis, regulación de las respuestas inmunitarias y eventos autoinmunes e inflamatorios. Los análisis realizados permiten concluir que la regulación de las respuestas inmunitarias del hospedero por los helmintos repercute en la frecuencia e intensidad de eventos autoinmunes e inflamatorios. En aras de una práctica médica de mejor calidad, las consecuencias clínicas y terapéuticas de esas repercusiones deben ser conocidas por los profesionales relacionados con el diagnóstico y tratamiento de enfermedades autoinmunes y alteraciones inflamatorias idiopáticas.
Palabras clave: helmintosis; helmintos; inmunorregulación; autoinmunidad; inflamación.
ABSTRACT
Epidemiological, clinical and immunological evidence from human studies and data obtained from experiments in animal models offer increased support to the view that helminth infections have a protective effect against pathological entities that run with deregulation of the immune system, such as illness idiopathic autoimmune and inflammatory changes some. From this precedent, the objective of this study was to review and analyze the literature on helminth infections, regulation of immune responses and autoimmune and inflammatory events. Studies support the conclusion that regulation of immune responses by helminth hosts affects frequency and intensity of autoimmune and inflammatory events. In order to better quality medical practice, clinical and therapeutic implications of these impacts should be known by professionals in diagnosis and treatment of idiopathic autoimmune diseases and inflammatory disorders.
]]> Keywords : helminthes infections; helminths; immunoregulation; autoimmunity; inflammation.
INTRODUCCIÓN
Durante las últimas cinco décadas, se ha producido un incremento en la incidencia de enfermedades autoinmunes y alteraciones inflamatorias idiopáticas en los países económicamente desarrollados (fundamentalmente, en Estados Unidos y Europa) y, más recientemente, en las áreas urbanizadas de las naciones en desarrollo1-2. Ese incremento ha sido tan acelerado que no podría ser explicado por factores genéticos (sin que ello niegue la existencia de predisposición genética a la mayoría de esas entidades). En consecuencia, se considera que factores ambientales serían protagónicos en la emergencia de esas enfermedades1-7. Datos epidemiológicos parecen proporcionar suficiente soporte al postulado de que las infecciones por helmintos podrían proveer alguna protección contra eventos autoinmunes e inflamatorios 2.
Un corolario de ese enunciado sería que las estrategias de higienización, saneamiento ambiental y desparasitación en las áreas urbanizadas hacen a las personas que en ellas viven más vulnerables al desarrollo de enfermedades autoinmunes y alteraciones inflamatorias idiopáticas2,8. Aunque la mayoría de los datos epidemiológicos y un cúmulo creciente de resultados experimentales apoyan el mencionado postulado, la comprensión precisa de la relación entre infecciones por helmintos y fenómenos autoinmunes es hoy tema de intensos estudios y punto de partida para prometedoras aproximaciones terapéuticas2,5.
LAS INFECCIONES POR HELMINTOS PROTEGEN CONTRA ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Las evidencias en favor de que las infecciones por helmintos protegen contra enfermedades autoinmunes y alteraciones inflamatorias idiopáticas pueden ser consideradas de tres tipos: evidencias epidemiológicas basadas en metanálisis, evidencias epidemiológicas basadas en hallazgos serológicos y evidencias experimentales.
Evidencias epidemiológicas basadas en metanálisis
Los metanálisis de observaciones, registros y publicaciones realizadas en diferentes áreas geográficas, principalmente en Estados Unidos y Europa, favorecen la creencia de que las infecciones por helmintos protegen contra enfermedades autoinmunes y alteraciones inflamatorias idiopáticas. Así:
]]> - En Estados Unidos y Europa, la enfermedad de Crohn emergió primero en las poblaciones más opulentas que vivían en condiciones higiénicas favorables y en latitudes más al norte, donde las temperaturas más frías hacían menos propicios los escenarios para la transmisión de las infecciones por helmintos9.- En Estados Unidos, el último grupo racial donde la enfermedad de Crohn se hizo presente fue en los individuos de origen africano, quienes, en promedio, son más pobres que las personas de origen europeo9.
- En estudios realizados en varios países, se ha observado una relación negativa entre incidencia de esclerosis múltiple y prevalencia de infección por helmintos10.
- Las enfermedades autoinmunes son más frecuentes entre los individuos que viven en Europa Occidental en relación a los que habitan en Europa del Este9.
- En los remanentes de poblaciones americanas nativas, en los que las infecciones por helmintos son de alta prevalencia, la frecuencia de enfermedades intestinales inflamatorias es baja9.
- Los latinos que llegaron a Estados Unidos después de la adolescencia no desarrollan desórdenes inflamatorios intestinales. Sin embargo, sus hijos nacidos en ese país, donde las condiciones sanitarias son mejores y las posibilidades de infectar por helmintos son mínimas, tienen mayor riesgo de padecer de enfermedades autoinmunes y desórdenes inflamatorios9.
- La distribución mundial de las enfermedades intestinales inflamatorias es prácticamente la imagen especular de las áreas endémicas de infecciones por helmintos2.
Evidencias epidemiológicas basadas en hallazgos serológicos
Aún son escasas las pesquisas que tratan de evidenciar con herramientas serológicas alguna relación entre infecciones por helmintos y fenómenos autoinmunes. Entre ellas, dos merecen ser especialmente mencionadas:
]]> - Un estudio reciente que halló que individuos infectados con esquistosomas tenían menores títulos de autoanticuerpos que la población libre del parásito y que los títulos de esos anticuerpos se incrementaron cuando las personas infectadas fueron tratadas con praziquantel, el medicamento antiparasitario más frecuentemente utilizado en esos casos11.- Un trabajo realizado en Argentina en pacientes con esclerosis múltiple en remisión que demostró que cuando estos eran infectados por parásitos gastrointestinales (Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Strongyloides stercoralis, Hymenolepis nana y Enterobius vermicularis) permanecían controlados durante más tiempo y cuando ocurrían recrudecimientos de la enfermedad estos eran más leves. Significativamente, los pacientes con supresión de la enfermedad asociada con la infección por helmintos mostraban niveles más elevados de las citoquinas reguladoras IL-10 y TGF-β que los individuos no infectados12-13.
Evidencias experimentales
Las enfermedades autoinmunes son considerablemente menos prevalentes que las alérgicas y, consecuencia de ello, son relativamente escasas las investigaciones epidemiológicas que han podido realizarse para conocer el efecto de las infecciones por helmintos sobre esos desórdenes 5. Para llenar ese vacío, numerosos trabajos experimentales han sido realizados. A continuación se mencionan algunos de los resultados más trascendentes:
- En fecha tan temprana como 1975, Pearson y Taylor reportaron que en ratas en las que se habían inducido cambios artríticos mediante la administración de adyuvante completo de Freund, la infección por el nematodo Symphacia obvelataatenuaba esas manifestaciones14.
- En la artritis inducida por colágeno tipo II, la infección por Schistosoma mansonireduce la producción de anticuerpos contra colágeno y de citoquinas inflamatorias, a la vez que los daños histopatológicos correlacionan negativamente con la carga parasitaria 15.
- La infección por S.mansoni inhibe el desarrollo de diabetes tipo I en ratones NOD (del inglés non obese diabetic), ratones que desarrollan diabetes espontáneamente después de los 6 meses de edad16.
- El desarrollo de lesiones en el modelo murino de esclerosis múltiple puede ser inhibido por la infección por varios parásitos, como fue primeramente demostrado con S.mansoni17-18.
- Las enfermedades inflamatorias intestinales, entre ellas la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, son desórdenes frecuentes, y en ocasiones graves, del humano19. Varios modelos de estas enfermedades, generalmente diferenciados por su agente inductor, han sido desarrollados en ratones. El desarrollo de colitis inducida por ácido dinitrobenzeno sulfónico puede ser atenuado por productos de Hymenolepis diminuta. En otro estudio fue demostrado que los efectos supresores de H. diminuta eran dependientes de la acción de macrófagos alternativamente activados y que incluso la administración de estos macrófagos en ratones vírgenes impedía la inducción de la colitis20. En correspondencia con este hallazgo, es muy interesante la observación de que la remisión de la enfermedad de Crohn en los humanos está asociada con la acumulación de macrófagos alternativamente activados en la pared intestinal5,21.
]]>MECANISMOS DE PROTECCIÓN CONTRA ENFERMEDADES AUTOINMUNES E INFLAMATORIAS
Los resultados hoy disponibles permiten concluir que esa protección contra enfermedades autoinmunes e inflamatorias es consecuencia de dos fenómenos inducidos por estos parásitos: la regulación de las respuestas inmunitarias del hospederoy cambios en la flora bacteriana de este 2-3,5,7,9,22-28.
Regulación de las respuestas inmunitarias del hospedero
Los helmintos interfieren en las respuestas inmunitarias de sus respectivos hospederos debido a una compleja madeja de mecanismos regulatorios 29-34. Estos, por las secuencias en que tienen lugar, pueden agruparse en tres grandes ejes (sin que ello excluya la posibilidad de interacciones entre componentes de las tres vertientes) (Fig.). A continuación se describen los eventos más trascendentales que tienen lugar en los mencionados ejes regulatorios.
Producción de citoquinas del tipo alarminas (IL-25, IL-33 y TSLP) por células epiteliales intestinales en presencia del parásito .
- Las células epiteliales intestinales (y posiblemente otras células en otros órganos y tejidos) producen IL-25, IL-33 y TSLP (del inglés thimic stromal limphopoietin) en respuesta a la presencia del parásito en el lumen intestinal26,35. Las IL-25 e IL-33, como se verá más adelante, están involucradas en el estímulo a la producción primaria de mediadores tipo 2. En cambio, TSLP parece estar más relacionado con la limitación de la producción de IL-12 por células dendríticas36-37.
- Las células CD4+ Th2, protagónicas en las respuestas adaptativas a la infección por helmintos, son las mayores fuentes de citoquinas tipo 238. Sin embargo, estudios de la última década han identificado una nueva línea de células innatas en los ganglios linfáticos mesentéricos que producen grandes cantidades de IL-4, IL-5 e IL-1339-42. Estas células, frecuentemente denominadas células auxiliadoras tipo 2 innatas42, son respondedoras a las alarminas IL-25 e IL-33 secretadas por las células epiteliales intestinales en presencia del parásito41-42.
- Las interleuquinas 4 y 13 (IL-4 e IL-13) producidas por las células auxiliadoras tipo 2 innatas y por las células CD4+ Th2 modulan las funciones de los macrófagos circundantes de dos maneras: primero, deprimen las actividades proinflamatorias y microbicidas de los macrófagos de activación clásica (M1)7,43; segundo, promueven la secreción de las citoquinas antinflamatorias e inmunorreguladoras IL-10 y TGF-β por los macrófagos de activación alternativa (M2)7,44. IL-10 y TGF-β regulan respuestas inflamatorias e inmunitarias tanto de tipo 1 como de tipo 23.
]]>Productos de excreción-secreción de helmintos estimulan cambios en la actividad de las células dendríticas.
La presencia de productos de excreción-secreción de helmintos modifica la actividad presentadora de antígenos de las células dendríticas de dos maneras7,25-26:
- Menor expresión en su superficie de moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 y CD 86) y disminución de la síntesis de mediadores proinflamatorios, como IL-12 y TNF (del inglés tumor necrosis factor). Ambos hechos traen como consecuencia una supresión de la diferenciación de células Th0 a células Th1 o células Th175,7,45-49.
- Incremento de la producción de las moléculas antinflamatorias e inmunorreguladoras IL-10 y TGF-β. Esto, favorece indirectamente la diferenciación de células Th0 a células Th25,7,49-50.
Exposición de células dendríticas precursoras a helmintosque puede diferenciarlas a células dendríticas reguladoras, por factores no conocidos5 ,7,51-52 .
A diferencia de las células dendríticas clásicas, estas son ineficientes en la presentación antigénica a células T. En lugar de ello, estas células promueven la diferenciación de células Th0 nativas a células Treg o, alternativamente, estimulan la expansión de subpoblaciones de células Treg prexistentes.
Tomados de conjunto, los eventos descritos actúan en sinergia y el resultado es la modulación de las respuestas inmunitarias del hospedero, lo que compromete las respuestas Th1 y favorece la actividad de las células Treg7.
Cambios en la flora bacteriana del hospedero
]]> La población de microorganismos normalmente presente en el intestino de los mamíferos es considerada su microbiota27. Observaciones diversas evidencian de manera creciente que esos microorganismos son importantes en la regulación de la homeostasis de sus hospederos y, consecuentemente, en el desarrollo de numerosas enfermedades53. Diferentes funciones fisiológicas, entre ellas las respuestas inmunitarias, el metabolismo y el desarrollo cognoscitivo, están afectadas por la composición de la microbiota54. Varios artículos de revisión sobre la relación entre microbiota y enfermedades humanas han sido publicados recientemente55-56.Cambios en la flora bacteriana intestinal se han relacionado con las alteraciones inmunitarias presentes en enfermedades inflamatorias, tanto de localización intestinal como a nivel sistémico56-59.
Un desbalance en las poblaciones bacterianas comensales, conocido como disbiosis, es una característica común de los pacientes de enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn)60.
Si bien la microbiota está restringida al tracto intestinal, los metabolitos producidos por las comunidades de bacterias pueden influir sobre órganos y tejidos lejanos. Un estudio demostró que la alimentación de ratones con una dieta rica en fibras conduce a un incremento en la circulación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como resultado del procesamiento de las fibras por la microbiota intestinal61. Este incremento de los AGCCs regula la inflamación intestinal y promueve la diferenciación de células Treg Foxp3+62-63. Estos hallazgos podrían proveer una explicación a la contribución de algunos hábitos alimentarios de la vida moderna (por ejemplo, dietas ricas en grasas y pobres en fibras) al incremento de la susceptibilidad a enfermedades inflamatorias27.
Aunque los helmintos pueden modular directamente el sistema inmunitario de sus respectivos hospederos, tal como se ha descrito anteriormente, también estos parásitos pueden influir sobre las respuestas inmunitarias mediante sus efectos sobre la flora bacteriana intestinal22,64. Los resultados de trabajos recientes sugieren que la infección crónica por helmintos afecta la composición de la microbiota:
- La infección crónica por Heligmosomoides polygyrus favorece la presencia de determinados tipos de bacterias comensales, de manera particular miembros de la familia Lactobacillaceae65.
- La composición microbiana fecal de individuos que viven en países europeos industrializados es diferente de la de aquellos que habitan en áreas rurales africanas. Por ejemplo, el género Prevotella es más común en las personas que viven en países desarrollados 66. Esa diversidad bacteriana pudiera ser consecuencia de diferencias dietéticas, pero también de diferencias en la prevalencia de infecciones por helmintos64.
- Estudios muy recientes sugieren que los helmintos incrementan la producción de IL-22 por la mucosa intestinal, tanto en humanos como en ratones 64,67. La IL-22, además de estimular la producción de mucus y facilitar la reparación tisular, promueve la producción de péptidos antimicrobianos, incluidas proteínas de la familia de las β-defensinas68-73. A juicio de algunos autores, la IL-22 inducida por la infección por helmintos pudiera contribuir al control de la inflamación durante las enfermedades inflamatorias intestinales mediante la contención de la multiplicación de algunos tipos de bacterias22.
UTILIZACIÓN DE HELMINTOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HUMANAS
]]> Evidencias epidemiológicas, clínicas e inmunológicas devenidas de estudios en humanos y datos obtenidos mediante experimentos en modelos animales ofrecen suficiente soporte al criterio de que las infecciones por helmintos tienen un efecto benefactor sobre entidades patológicas que transcurren con desregulación del sistema inmunitario, tales como alergias, enfermedades autoinmunes y alteraciones inflamatorias intestinales. Ese criterio condujo al desarrollo de numerosos ensayos de administración de helmintos vivos como herramienta terapéutica2,5,9,24,30-31,34 .El primero de ellos data de 2003, cuando Summers y cols. reportaron el empleo exitoso de huevos de Trichuris suis en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales74. Desde entonces, además de los huevos de T. suis, también se han utilizado con fines terapéuticos el desarrollo de infecciones por Necator americanus. A continuación se describen los resultados de algunos de los trabajos en los que se ha empleado esta aproximación terapéutica en el control de enfermedades autoinmunes e inflamatorias:
- El T. suis es un parásito de cerdos que, aunque muy relacionado con T. trichiura, no puede mantener la infección crónica en los humanos y es eliminado en pocas semanas. Por ese motivo, el tratamiento con sus huevos consiste en la administración repetida de estos cada dos o tres semanas. En el estudio antes mencionado, el tratamiento resultó en una tendencia a la mejoría clínica tanto de los pacientes de enfermedad de Crohn como los de colitis ulcerativa74. Trabajos posteriores con pacientes de estas enfermedades que emplearon la misma herramienta terapéutica, pero realizados a mayor escala y con la utilización de grupos controles, confirmaron los primeros resultados 24,75-76.
- En pacientes de esclerosis múltiple, la administración de huevos de T. suis resultó en una tendencia hacia la reducción del número de lesiones nuevas, demostrada por imágenes de resonancia magnética77.
- Dado que T. suis es un parásito no adaptado a humanos, su administración está asociada al desarrollo de reacciones colaterales, fundamentalmente digestivas78. Esta adversidad ha conducido a algunos grupos de trabajo al empleo de parásitos de humanos con fines terapéuticos (por ejemplo, N. americanus). En pacientes de esclerosis múltiple, la infección por N. americanus resultó en una tendencia a la reducción de las manifestaciones clínicas asociadas a esta enfermedad79.
Sin embargo, los resultados de los estudios en los que se administraron helmintos vivos como herramienta terapéutica no siempre han sido favorables 5,22,24,34. Algunos, como los mencionados, demostraron la acción supresora de los parásitos suministrados 24,74-77,79. Otros, en cambio no encontraron el efecto protector esperado22,24,27,80-82.
Para entender esos resultados, aparentemente disímiles, deben tenerse en cuenta varias limitaciones presentes en parte de los ensayos hasta ahora realizados. Así:
1- Las personas que viven en áreas endémicas de helmintos están expuestas a infecciones parasitarias desde edades muy tempranas, generalmente antes de que tenga lugar el desarrollo de enfermedades con compromiso de la regulación del sistema inmunitario. Por ese motivo, la administración de helmintos con fines terapéuticos debe realizarse a edades tan tempranas como aquellas a las que ocurre la infección natural por esos parásitos. Sin embargo, debido a consideraciones éticas y prácticas muy comprensibles, la mayoría de los ensayos han sido llevados a cabo cuando los individuos participantes ya padecen las enfermedades que cursan con desregulación del sistema inmunitario y en consecuencia, cuando es más difícil suprimir desequilibrios ya establecidos5,22,83.
2- También por consideraciones éticas, muchos de los ensayos realizados han utilizado dosis parasitarias muy inferiores a las que ocurren durante la infección natural y podrían no haber sido eficaces en suprimir la desregulación inmunitaria de la enfermedad tratada84.
Además de estas limitaciones, otro importante obstáculo se erige frente a la utilización de helmintos vivos con fines terapéuticos: la no adherencia de parte de los pacientes al tratamiento porque este los haría portadores de parásitos vivos2.
]]> Teniendo en cuenta estas dificultades, y las devenidas del empleo de helmintos vivos en el tratamiento de enfermedades alérgicas, los objetivos inmediatos son el logro de un conocimiento más preciso de los mecanismos por los cuales estos parásitos ejercen sus efectos protectores y, paralelamente, la identificación delas moléculas helmínticas capaces de replicar esas acciones; informes recientes dan cuenta de avances en este sentido85-86. Ello propiciaría el logro del objetivo final de este acercamiento al tratamiento de enfermedades alérgicas, autoinmunes e inflamatorias, el desarrollo de uno o más medicamentos que conserven la capacidad protectora de los parásitos vivos, entrañen mínimos riesgos para los pacientes, sean mayoritariamente aceptados por estos y puedan ser producidos con adecuados controles de calidad.
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Recibido: marzo 4, 2016.
Aceptado: junio 24, 2016.
]]> Dr. Luis Fonte Galindo . Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí" . Autopista Novia del Mediodía km. 61/2, La Lisa, Apartado postal 601, Marianao 13. La Habana, Cuba. Email: luisfonte@infomed.sld.cu ]]>
