ARTICULO DE REVISIÓN
Priapismo en la drepanocitosis. Diagnóstico y opciones terapéuticas
Priapism in sickle cell disease. Diagnosis and therapeutics options
Wilfredo Roque García
Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.
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RESUMEN
El priapismo es una complicación de la anemia drepanocítica y se define como una erección prolongada, dolorosa y persistente del pene de más de 4 horas de duración sin estimulación sexual asociada. El 95 % de las crisis de priapismo en estos pacientes es de tipo isquémico o de bajo flujo y constituyen una emergencia médica que, de no diagnosticarse y tratarse adecuadamente, provoca necrosis del tejido y disfunción eréctil. En este trabajo se revisan el diagnóstico y las opciones terapéuticas actuales y futuras de esta grave complicación.
Palabras clave: drepanocitosis, priapismo, diagnóstico, tratamiento.
ABSTRACT
Priapism is a common complication of sickle cell disease and it is characterized by a prolonged, painful and persistent erection of the penis lasting more than 4 hours without associated sexual stimulation. The 95 % of priapism crisis in these patients is ischemic type and represents a medical emergency that can provoke erectile tissue necrosis and erectile dysfunction if not treated properly. In this paper we reviewed the diagnosisand the current and perspectives therapeutic options of this severe complication.
Keywords: sickle cell disease, priapism, diagnosis, treatment.
INTRODUCCIÓN
]]> La anemia drepanocítica (AD) es uno de los desórdenes hereditarios monogénicos más comunes del mundo con alrededor de 300 000 nuevos casos por año.1 Esta enfermedad afecta la calidad de vida de los pacientes que la padecen y se caracteriza por crisis recurrentes de vasoclusión e inflamación que resultan en daño progresivo de múltiples órganos como el cerebro, los pulmones, el corazón, los huesos, el hígado y el bazo.2El priapismo es una complicación común, aunque poco estudiada en el paciente con AD y se define como una erección prolongada, dolorosa y persistente del pene de más de 4 horas de duración sin estimulación sexual asociada. Esta condición debe su nombre al rey de la fertilidad Príapo que se representa en la mitología griega exhibiendo un enorme falo y fue descrita por primera vez en la literatura médica en 1845.3
El priapismo se clasifica en isquémico o de bajo flujo y no isquémico o de alto flujo. El 95 % de los episodios de priapismo en pacientes con AD son de tipo isquémico y se asocian a reducción o ausencia de flujo sanguíneo en el interior de los cuerpos cavernosos, con rigidez dolorosa provocada por el estancamiento de la sangre, esto provoca un síndrome compartimental caracterizado por hipoxia, acidosis e incremento de la presión dentro de estas estructuras.4,5
El priapismo recurrente (PRI) es una variedad del tipo isquémico, donde ocurren episodios autolimitados de erecciones dolorosas e indeseadas y periodos de desentumescencia con una duración de menos de 3 horas, aunque en ocasiones la duración, la frecuencia y la gravedad del episodio van en aumento y anteceden a un episodio de mayor gravedad.6,7
Estudios de cohorte en pacientes con AD demuestran una prevalencia del 28 % de estas crisis y que el 42 % de los adultos y el 64 % de los niños desarrollaron un episodio de priapismo antes de los 20 años, la mayoría de ellos de bajo flujo.8-10 Un estudio multicéntrico internacional encontró una prevalencia de priapismo de 35 % y de ellos el 72 % tuvo algún episodio de PRI.11
Aunque el priapismo es más común en los pacientes con AD, también puede aparecer en los pacientes portadores de hemoglobina S, Sb talasemia y hemoglobinopatía SC.11
Se ha descrito un pico bimodal en la incidencia con una edad de comienzo entre los 5 y 10 años en los niños y entre los 20 y 50 años en los adultos. Se ha reportado que hasta un tercio de los hombres con AD y priapismo pueden desarrollar disfunción eréctil (DE).12,13
En la mayoría de los casos los episodios ocurrieron temprano en la mañana, mientras que en el 15 % ocurrió durante el sueño. La hipoxemia nocturna producida por la apnea del sueño y la relativa deshidratación y acidosis se citan entre las causas de estas crisis en pacientes con AD.14
El priapismo constituye una emergencia médica que, de no diagnosticarse y tratarse adecuadamente, podría provocar necrosis y fibrosis de los cuerpos cavernosos con DE permanente.
En este trabajo se revisan el diagnóstico y las opciones terapéuticas para los pacientes con AD y priapismo.
]]>DIAGNÓSTICO
El reconocimiento del priapismo es eminentemente clínico, aunque los estudios de laboratorio y de imagen son importantes herramientas que corroboran el diagnóstico. La diferenciación entre el priapismo no isquémico (generalmente asociado a traumatismo) y el de tipo isquémico es vital pues el segundo constituye una urgencia médica.
El interrogatorio del paciente es extraordinariamente importante porque permitirá conocer aspectos como el antecedente de un traumatismo (usualmente la causa del priapismo de alto flujo), el tipo de hemoglobinopatía, si existe morbilidad asociada, la duración y las circunstancias en que comenzó el episodio, si se trata de un primer evento o de uno recurrente, si está asociado a fármacos o drogas de uso recreacional (marihuana, alcohol, cocaína) las posibles maniobras de alivio y los tratamientos previos usados por el paciente.
En el paciente con AD debe realizarse un examen físico completo, que incluya los sistemas respiratorio y cardiovascular, precisar la presencia de ictericia o palidez y de órganomegalia que permitan descartar cualquier otra crisis asociada.
La observación y palpación del pene nos permitirá conocer la extensión de la tumefacción (en el priapismo isquémico el glande no aparece afectado), la presencia de dolor y los cambios de coloración.15,16
Los estudios de laboratorio incluirán un hemograma completo, el conteo de reticulocitos y la lámina periférica.
La aspiración y el análisis de los gases de la sangre de los cuerpos cavernosos mostrará la presencia de acidosis, hipoxemia e hipercapnia en el priapismo de tipo isquémico (pH <7.25, pO 2<30 mmHg y pCO2>60 mmHg).17
El radiólogo es central en el diagnóstico durante la fase aguda y luego en el seguimiento de posibles secuelas. Los estudios de imagen incluyen el ultrasonido doppler del pene, la angiografía y la resonancia magnética.18
El ultrasonido mostrará ausencia de flujo sanguíneo dentro de las arterias de los cuerpos cavernosos, con aumento de volumen y no compresibilidad de los sinusoides. Debe realizarse en posición de rana para una completa evaluación del pene, el perineo y las bolsas escrotales.19
]]> Los otros dos estudios imagenológicos, aunque no forman parte de la evaluación inicial y el diagnóstico, son útiles para descartar malformaciones anatómicas (fístulas arteriovenosas), la presencia de metástasis y medir el grado de la trombosis en el interior de los cuerpos cavernosos.18,20Otras pruebas como ultrasonido abdominal, los rayos X de tórax o el análisis toxicológico en sangre u orina serán opcionales.
La evaluación del paciente con AD y priapismo debe ser integral y personalizada pues en ocasiones coexiste con alguna otra de las complicaciones de la drepanocitosis. Por otra parte, solo debe tomar el tiempo mínimo necesario para un correcto diagnóstico que permita una rápida intervención y evitar las devastadoras consecuencias del priapismo.
MANEJO Y TRATAMIENTO
Los objetivos fundamentales del tratamiento son eliminar el síndrome compartimental, restablecer el flujo sanguíneo en las arterias cavernosas, aliviar el dolor, prevenir la recurrencia de las crisis y evitar la DE.
En ocasiones los pacientes con AD utilizan técnicas para aliviar la erección dolorosa. Si bien no existen evidencias científicas de que estos métodos sean efectivos, por lo general no se desaconsejan, sobre todo si se logra mejoría, pero el paciente debe ser educado en la importancia de acudir en busca de ayuda médica si el episodio se prolonga.
Estos métodos de "autoayuda" incluyen: la realización de ejercicios (caminatas o montar bicicleta), orinar, el uso de compresas frías o calientes y la masturbación7.
Los pacientes con AD deben además mantener una adecuada hidratación, evitar temperaturas extremas y el consumo de alcohol.
En el caso de un episodio prolongado (más de 4 horas) existen dos líneas de tratamiento: la aspiración inmediata con o sin irrigación de los cuerpos cavernosos con simpáticomiméticos y la cirugía en los casos refractarios.6
]]> Para la prevención secundaria de la recurrencia del priapismo o para el tratamiento del PRI se han utilizado diferentes drogas con resultados más o menos alentadores.Tratamiento médico
La aspiración de los cuerpos cavernosos con o sin irrigación de solución salina puede terminar con la erección hasta en el 30 % de los casos. La adición de simpáticomiméticos eleva la efectividad del proceder hasta el 80 % de los casos, siempre que se realice en las primeras 12 horas del comienzo del episodio de priapismo.15,21,22
Este proceder es realizado por el urólogo, quien después de aplicar anestesia local inserta una aguja calibre 19 o 21 en posición lateral a la unión peno escrotal para evitar el daño al paquete neurovascular o la uretra y aspira la sangre estancada hasta obtener sangre roja fresca, oxigenada. A través de esta misma aguja se puede irrigar solución salina o simpáticomiméticos (epinefrina, norepinefrina o fenilefrina), con el objetivo de incrementar el tono muscular de la musculatura lisa y provocar la desentumescencia del pene. La fenilefrina, un agonista selectivo de los receptores adrenérgicos α 1 es el fármaco más recomendado.23
Es importante la monitorización de la presión arterial y la frecuencia cardiaca, por el riesgo de eventos cardiovasculares secundarios a estos medicamentos.7,21
La irrigación y posterior aspiración de los cuerpos cavernosos con azul de metileno para inhibir la enzima guanosilmonofosfato cíclasa (c GMP) o la inyección del activador tisular del plasminógeno han sido comunicadas con éxito por varios autores; sin embargo, su uso continúa siendo experimental.24-26
Es muy poco probable que la aspiración e irrigación de los cuerpos cavernosos sea efectivo en el priapismo de más de 24- 36 horas de duración.24 En estos casos, así como en los refractarios al manejo médico, deberá pasarse a la segunda línea de tratamiento.
Tratamiento quirúrgico
Los riesgos y los beneficios de esta opción serán discutidos con el paciente y debe explicársele que debido a la duración del episodio podrían haberse producido daños irreversibles en el tejido que provocarán DE, independientemente del proceder. En todos los casos se obtendrá el consentimiento del paciente.
]]> El tratamiento quirúrgico consiste en establecer una comunicación o fístula entre las sinusoides de los cuerpos cavernosos y el glande, el cuerpo esponjoso o las venas para lograr drenar la sangre estancada.27,28Básicamente existen 2 tipos de procedimientos para crear esta comunicación: el cortocircuito proximal con un rango de éxito en la resolución del priapismo del 50 % y el distal con el que se resuelven entre el 65 y el 77 %.29
El cirujano escogerá aquel con el cual este más familiarizado, pero generalmente se prefiere el segundo por ser más fácil e implicar menos complicaciones como la fístula o la estrechez uretral y la cavernositis purulenta.23,30
Luego de terminado el proceder se hará compresión manual intermitente del pene o podría ser colocado un esfigmomanómetro pediátrico e inflarlo periódicamente para asegurar la permeabilidad de la fístula y la desentumescencia del pene.29
En los casos de priapismo prolongado o refractario al tratamiento de cortocircuito distal o proximal, la implantación de una prótesis (semirrígida o inflable) ayudaría a mantener una actividad sexual adecuada. El momento de la implantación es un punto controversial pero diferentes autores prefieren hacerlo en las primeras 72 horas, antes de que se establezca la fibrosis del tejido. Entre los beneficios que supone la implantación precoz están: aliviar el dolor isquémico, evitar los riesgos de la cirugía, mantener el tamaño del pene y permitir un restablecimiento temprano de la actividad sexual.31-33
Otro aspecto que en la actualidad ha suscitado controversias es el uso de las prótesis peneanas en la nueva era del manejo farmacológico del PRI y la DE.
Tratamiento preventivo
Hidroxicarbamida
La hidroxicarbamida (hidroxiurea), un agente antineoplásico que inhibe la enzima ribonucleótido reductasa, es el único medicamento aprobado por la Federación de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de los pacientes con AD.34
]]> Los efectos beneficiosos de la hidroxiurea en el paciente con AD pueden explicarse por varios mecanismos que llevan al incremento de la hemoglobina fetal, la disminución de la producción de neutrófilos, reticulocitos y plaquetas, el incremento en la concentración de hemoglobina corpuscular y la hidratación en el interior del hematíe mejorando su deformabilidad, disminuye la adhesión de los eritrocitos al endotelio y aumenta la liberación de óxido nítrico.34,35Su uso en la prevención del priapismo y tratamiento de la DE ha sido comunicado por varios autores en estudios de pequeñas series o presentaciones de casos, por lo que la evidencia para apoyar su uso es muy limitada. La dosis del medicamento ha oscilado entre 10-30 mg/kg/día. 36,37
Los efectos adversos más frecuentes ocurren a nivel de la piel (caída del cabello y rash cutáneo), del aparato gastrointestinal (náusea y vómitos), del sistema hematológico (mielosupresión) y manifestaciones neurológicas como cefalea y vértigos.7,38
Manejo transfusional
El empleo de la transfusión simple o la exanguinotransfusión en el tratamiento o la prevención del PRI, aunque reportado en pequeñas series, permanece en discusión y la evidencia que apoya su efectividad es escasa.30,39 La aparición de complicaciones neurológicas serias (convulsiones, hemiparesia y hemorragia cerebral) asociadasa exanguinotransfusión en el tratamiento del priapismo ha sido bien documentada 39,40. En consecuencia, esta modalidad terapéutica ha sido desaconsejada recientemente por un panel de expertos.41
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5)
El sildenafil, que normalmente es usado para el tratamiento de la DE, ha mostrado excelentes resultados en la prevención del PRI. El medicamento regula la vía de señales ON - cGMP- proteína kinasa G - PDE 5, restaura sus valores normales y reduce el estrés oxidativo a nivel de los vasos del pene, lo que favorece la contracción de los cuerpos cavernosos y la desentumescencia del pene. 42 La dosis usual es de 25-50 mg diarios, a tomarse en las mañanas y nunca con actividad sexual asociada. Está contraindicado en pacientes que consumen nitroglicerina o nitrosorbide. El medicamento es bien tolerado y los principales efectos adversos son cefalea, congestión nasal, rinitis y mareos.
Terapia hormonal
El uso de la terapia hormonal se basa en la supresión del efecto androgénico en la erección actuando a diferentes niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Ha demostrado en algunos casos ser una eficaz opción en el manejo de estos pacientes; no obstante, dado el número limitado de reportes de casos y los efectos adversos que provocan, la decisión de usarla debe ser discutida con el paciente teniendo en cuenta los beneficios y los riesgos que podría implicar.43
Agonistas de la liberación de la hormona gonadotropina (GnRH)
]]> Estos agentes se unen a los receptores de gonadotropina en la hipófisis y producen un incremento de las hormonas luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH) provocando un inicial aumento de la testosterona, que después de algunas semanas descienden a niveles de castración.El más usado es el acetato de leuprolide (7,5 mg intramuscular mensual) por periodos entre dos meses a un año, con buena respuesta en un paciente que recibió dos dosis mensuales de leuprolide sin presentar erecciones después del segundo mes de tratamiento y por un periodo de 4 meses después de descontinuado.44
Otros agonistas GnRH son la histrelina y el acetato de goserelina. Entre los efectos adversos se encuentran ginecomastia, osteoporosis con fracturas, diarrea, adelgazamiento del vello corporal, disminución del tamaño de los testículos y del pene, incremento de la grasa corporal y disminución de la libido. Tienen efecto contraceptivo e interfieren con el desarrollo sexual por lo que está contraindicado en hombres que deseen concebir o en niños que no han alcanzado su plena madurez.
Antiandrógenos
Actúan bloqueando la unión de dihidrotestosterona (DHT) y testosterona a los receptores androgénicos a nivel del pene. Tienen la ventaja de provocar menos disminución de la libido que la observada con los GnRH y los estrógenos. A este grupo pertenecen la flutamida, la bicalutamida y la clormadinona.
Algunos reportes han demostrado beneficios con el uso de bicalutamida 50 mg diarios o 125-250 mg de flutamida tres veces al día en casos de priapismo recurrente refractario. Entre los efectos indeseables se encuentran fogajes, ginecomastia, diarreas y osteoporosis. La función hepática deberá vigilarse periódicamente.45,46
Ketoconazol
Es un agente antimicótico que inhibe la producción de testosterona a nivel de los testículos y las glándulas adrenales, mecanismo por el cual sería útil en el tratamiento de priapismo.
Un reciente estudio encontró que el 94 % de los pacientes (16/17) no tuvo episodios de priapismo mientras tomaba el medicamento y que casi el 30 % no tuvo recurrencias luego de descontinuar el tratamiento. El ketoconazol fue utilizado a una dosis de 200 mg tres veces al día y prednisona 5 mg diarios por 2 semanas y luego la dosis se redujo a 200 mg en las noches durante 6 meses. Los efectos adversos fueron mínimos y solo incluyeron náuseas y vómitos.47
Finasteride
]]> Su utilidad en la prevención del priapismo ha sido demostrada en niños y en adultos, aunque en pequeñas series de casos.48,49Es un inhibidor de la enzima 5 α reductasa que bloquea la conversión de testosterona en DHT a nivel del folículo piloso y la próstata.9 Las dosis utilizadas varían entre 1 y 5 mg diarios por cortos periodos de tiempo. Los efectos adversos (disminución de la libido y ginecomastia) se observan con las dosis más elevadas.48,49
El mecanismo de acción en el paciente con AD no está bien dilucidado, aunque se plantea que reduce la salida de calcio de las células de la musculatura lisa lo que favorece el estado de contracción de los cuerpos cavernosos.9
Estrógenos
Este grupo incluye al dietilestilbestrol y al estradiol. Actúan fundamentalmente antagonizando los efectos de la testosterona; sin embargo, se ha demostrado que también influyen en el control del tono de la musculatura lisa al disminuir los niveles de Rho A/Rho kinasa.50
En la literatura revisada se encontraron al menos 3 publicaciones donde se trataron pacientes con dietilestilbestrol. La serie más grande fue un estudio controlado a doble ciegas donde fueron aleatorizados 11 pacientes con AD. Un grupo recibió placebo y el otro 5 mg de dietilestilbestrol durante dos semanas. Los resultados mostraron que en el grupo del medicamento se evitó la recurrencia del priapismo en 9 pacientes, mientras que en el grupo placebo todos presentaron recurrencia. 51 En los otros dos reportes de casos tres pacientes también tuvieron buenas respuestas.52,53
Debido a los numerosos efectos adversos (ginecomastia, disminución de la libido, DE y tromboembolismo) solo deben administrarse por cortos periodos de tiempo.52-54
Otros agentes
Otros medicamentos se han usado en el tratamiento preventivo del priapismo; sin embargo, los reportes son aún más anecdóticos, por lo que su uso no es recomendado fuera de ensayos clínicos. La terbutalina,55 la digoxina,22,43 la gabapentina, 56,57 y el baclofeno 58 se encuentran entre los más frecuentemente comunicados.
]]>Futuras dianas terapéuticas
En la actualidad son de gran interés las vías de señales de las opiorfinas y la adenosina.
Las opiorfinas son una familia de pentapéptidos que recientemente se ha demostrado que actúan en la regulación de la musculatura lisa del pene y en el desarrollo de priapismo.59 Una investigación reciente encontró niveles elevados de expresión en los genes que codifican para las opiorfinas en condiciones de hipoxia como las que se producen en los pacientes con AD. 60 La sobrexpresión de estos genes provocó altos niveles de decarboxilasa de ornitina, (ODC, siglas en inglés) enzima que participa en la síntesis de poliamina. Un estudio demostró que la inhibición de la vía de la síntesis de poliamina previno la recurrencia de priapismo, convirtiéndose en una atractiva diana terapéutica.61
La adenosina es un potente vasodilatador que incrementa los niveles de 2,3- bifosfoglicerato (2,3 BPG) mediante la activación del receptor A 2B (ADORA2B). En el paciente con AD los niveles elevados de adenosina, inducidos por la hipoxia promueven la falciformación del eritrocito, provocando priapismo y otras complicaciones vasculares Estudios recientes han demostrado que la inyección de adenosina en los cuerpos cavernosos produce la erección peneana.62,63
La teofilina, un inhibidor de los receptores de adenosina, inhibe le erección mediada por adenosina.63 Estos resultados también representan una posibilidad terapéutica futura para la prevención del priapismo.
El priapismo isquémico es una complicación del paciente con AD que debe ser diagnosticada y tratada como una urgencia médica. Un equipo multidisciplinario que incluya hematólogos, urólogos y psicólogos contribuiría a un mejor manejo de los pacientes.
Si bien existen numerosas drogas para prevenir el PRI, la evidencia que apoya su uso es muy poca. La terapia hormonal es la mejor documentada desde el punto de vista farmacológico.
El mejor conocimiento de la fisiopatología y las bases moleculares del priapismo son la fuente del desarrollo de nuevas áreas de investigación que permitirán contar en el futuro con nuevos medicamentos para el manejo de esta complicación.
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Recibido: julio 27, 2017. ]]> Aceptado: diciembre 12, 2017.
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