Trabajos de Revisión

Bases moleculares de la hipertrofia ventricular izquierda. papel del estrés oxidativo

RESUMEN

Descriptores DeCS: HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA/fisiopatología; ESTRES OXIDATIVO; SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA; HIPERTENSION/complicaciones.

FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTROFIA VENTRICULAR

Las enfermedades cardiovasculares, y en particular la hipertensión arterial (HTA) se ubican entre las 3 primeras causas de morbilidad y mortalidad general en los países desarrollados. Entre los factores implicados en la fisiopatología de la hipertensión arterial se encuentran:

• Reflejos barorreceptor y quimiorreceptor.
• Isquemia del sistema nervioso central.
• Sistema renina angiotensina.
• Otras sustancias reguladoras del tono vascular con actividad paracrina o endocrina (por elemplo: endotelinas, óxido nítrico, prostanoides, quininas, histamina, etcétera).
• Actividad del sistema nervioso vegetativo.
• Excreción renal de Na y agua.
]]> Distensión de las paredes vasculares.
• Intercambio de líquido entre los compartimientos intra y extravascular.

El estudio de Framingham^3,4 demostró que la HTA es capaz de conducir a episodios de isquemia miocárdica en individuos con predisposición genética, fenómeno que se exacerba si coexiste hipertrofia ventricular izquierda (HVI).⁵

El propio estudio reportó que la existencia del HVI aumentaba hasta 10 veces la mortalidad por enfermedad cardiovascular lo que le confiere a ésta el carácter de factor de riesgo independiente.⁶

El progresivo crecimiento de la pared ventricular se interpreta como respuesta compensatoria tendente a reducir el estrés parietal sistólico sin modificar el radio de la cavidad cardíaca ante el incremento de la resistencia periférica total.

La HVI no es una complicación tardía e irreversible de la HTA sino un fenómeno temprano y modificable en la evolución de la enfermedad.⁶ Varios estudios sugieren que la capacidad para desarrollar HVI en los pacientes hipertensos está genéticamente determinada.⁵

Todos los modelos experimentales coinciden en que no aparecen señales de mitosis en corazones adultos hipertrofiados; en consecuencia, el crecimiento cardíaco se realiza únicamente a través del aumento en la síntesis de las proteínas contráctiles y de la matriz extracelular (MEC)⁷ y la hipertrofia de los miocitos existentes.⁸

La MEC es un complejo sistema constituido básicamente por colágeno y fibronectina. También aparecen laminina, elastina, otras glicoproteínas, proteoglicanos y ácido hialurónico.⁷

Los colágenos tipos I y III de colágenos son los más abundantes y se comportan como material de relleno en el proceso de reparación posnecrótica del miocardio.⁷ El colágeno tipo IV aparece en forma de filamentos cercanos a la lámina basal de los miocitos.⁹ ]]> En el miocardio hipertrófico se produce un remodelaje de la arquitectura tisular con predominio de bandas fibrosas de alto contenido de colágeno tipo I; en este entorno se dificulta la propagación del impulso cardíaco y la difusión de los nutrientes, en particular el oxígeno.⁷

El factor transformante B1 (TGF B1) se ha señalado como el principal regulador transcripcional de la síntesis de colágeno y fibronectina en el miocardio.¹⁰ Es un factor de crecimiento multifuncional de naturaleza polipeptídica, cuyos receptores de membrana se han identificado hasta el presente en todos los tipos de células estudiadas. Los factores TGF B1, B2 y B3 parecen ser funcionalmente equivalentes.¹¹

La naturaleza de la respuesta depende del tipo celular, las condiciones de crecimiento y diferenciación, así como de la presencia de otros factores de crecimiento.¹¹ Se considera además que inhibe la degradación de la MEC. Sus efectos sobre el crecimiento y la diferenciación son variados.¹¹ Igualmente se reconoce su papel en la proliferación fibroblástica del miocardio y el músculo liso vascular.^12,13

La actividad del TGF B está sujeta a mecanismos de regulación endocrina (mediada por la norepinefrina y angiotensina II) y autocrina.^12,13

La participación del Ca²⁺ como mensajero intracelular está asociada al sistema de la fosfolipasa C (PLC) cuya actividad es promovida por proteínas GTP-dependientes (Proteína G).⁶

La PLC genera inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). El IP₃ se comporta como segundo mensajero soluble en el citosol y promueve la apertura de los canales de calcio en las membranas citoplasmática y del retículo endoplásmico. Esta respuesta rápida de aumento del calcio intracelular activa varios sistemas dependientes de la proteína calmodulina.⁶

El DAG permanece en la membrana citoplasmática formando un complejo con la proteína quinasa C (PKC) sensible al Ca²⁺. El complejo PKC-DAG-Ca²⁺ inicia una cascada de fosforilación de proteínas reguladoras intracelulares cuyo resultado incluye el incremento de la síntesis de colágeno y miosina entre otros efectos.⁶

En la membrana citoplasmática también se localiza un intercambio Na⁺-H⁺ que bombea H⁺ activamente hacia el espacio extracelular y cuya actividad se incrementa notablemente al ser fosforilado por el complejo PKC-DAG-Ca²⁺. La alcalinización del citosol se reconoce como factor activador transcripcional.⁶

Diferentes agonistas inducen el incremento del colágneo intra y extracelular a través de estos mecanismos u otros que en algunos casos se conocen sólo parcialmente. En la literatura se citan los factores de crecimiento derivados del endotelio (FCDEN) y plaquetas (FCDP), angiotensina II y las endotelinas.⁶

Las endotelinas son una familia de polipéptidos sintetizados por las células endoteliales y del músculo liso. Se les atribuye participación en la fisiopatología de la HTA por su efecto vasoconstrictor mediado por el aumento de la permeabilidad celular al Ca²⁺ y activación de la PKC.^14-17 ]]> Con diferentes líneas celulares se ha reportado incremento en la síntesis de factores de crecimiento, colágeno y fibronectina inducidos por estas moléculas (Moreland S. Bristol-Myers Squibb, Pharmaceutical Research Institute, 1955. Comunicación personal).

Se ha sugerido el papel estimulador del Ca²⁺ y un mecanismo de inducción autocrina de la síntesis de endotelinas.^14-15

No todos los antihipertensivos reducen la HVI a pesar de garantizar un adecuado control de las cifras tensionales. Los diuréticos y vasodilatadores del tipo de la hidralacina no modifican la masa ventricular. Por otra parte, la metildopa reduce la HVI sin relación alguna con las cifras de tensión arterial. Entre ambos extremos los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (IECA), los antagonistas del Ca²⁺, las dihidropiridinas, el prazosín, la clonidina y los beta bloqueadores sin actividad simpaticomimética intrínseca inducen paralelamente la reducción de las cifras tensionales y la regresión de la HVI.⁶

PAPEL DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Su formación es el resultado de una cascada de reacciones proteolíticas que se inicia por la renina, proteasa sintetizada en el aparato yuxtaglomerular del riñón, al actuar sobre una globulina del plasma y liberar el decapéptido angiotensina I; posteriormente la enzima convertidora de angiotensina I (IECA) separa 2 aminoácidos para formar la angiotensina II.¹⁸

El sistema renina-angiotensina interviene en el control a corto y largo plazos de la presión arterial media a través del efecto presor directo de la angiotensina II (mediado por la reducción de la concentración intracelular de monofosfato cíclico de guanosina -GMPc-) y la retención hidrosalina promovida por la aldosterona (cuya secreción es estimulada por la angiotensina II).^19-21

La conversión de angiotensina I en II puede ser catalizada también por una enzima convertasa específica del miocardio.²²

Del receptor de angiotensina II (ATr) se conocen 2 subtipos.²³ El subtipo AT₁ es un receptor acoplado a la Proteína G que induce la disminución de la concentración intracelular de GMPc por estimulación de enzimas fosfodiesterasas, mecanismo que activa la contracción muscular. Igualmente promueve la fosforilación de residuos de tirosina.²⁴ En el miocardio sólo aparece este subtipo de receptor.⁶

Por otra parte, el subtipo AT₂ actúa por inhibición directa de la enzima guanilato ciclasa y activa enzimas fosfotirosina fosfatasas.²⁴

Actualmente se acepta la asociación entre eventos de fosforilación-desfosforilación de residuos de tirosina y los procesos de crecimiento y diferenciación celular.²⁵

Los efectos de la angiotensina II también se vinculan a la liberación de aldosterona y norepinefrina.⁶ ]]> Desde su introducción en los años 80, los IECA se han utilizado en el tratamiento de la HTA esencial y la insuficiencia cardíaca congestiva asociada a infarto agudo del miocardio²⁶ y HTA.^22,27-31

Se ha reportado que el enalapril incrementa el número de mitocondrias en los cardiomiocitos.³² También se le atribuye un efecto protector miocárdico durante y después de un infarto agudo del miocardio.³¹ Otros estudios sugieren que reduce la insulinorresistencia en los pacientes hipertensos.³³

Estudios recientes en ratones tratados con enalapril durante 4 a 11 semanas demostraron un incremento de la defensa antioxidante plasmática mediada por las enzimas superóxido dismutasa (Cu-Zn y Mn SOD) y glutatión peroxidasa (GPx).³⁴

ESTRÉS OXIDATIVO EN CONDICIONES DE ISQUEMIA/REPERFUSIÓN. SU PAPEL EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA HVI

Se sabe que en el corazón humano hipertrofiado el número de capilares miocárdicos no aumenta proporcionalmente con el aumento de masa.³⁶ En el miocardio hipertrófico se reduce adicionalmente el flujo sanguíneo durante la sístole cardiaca, en particular a nivel del tejido subendocárdico.

En consecuencia, el tejido está sometido a eventos cíclicos de isquemia/reperfusión debido al aumento de la distancia capilares-miocitos, la disminución de la relación número de capilares/masa muscular³⁶ y la reducción marcada del flujo coronario en la fase sistólica (figura).

Como expresión de la "paradoja del oxígeno", entre el 2 y el 5 % del oxígeno en los organismos aerobios es reducido parcialmente con formación de "radicales libres" como el anión superóxido y el radical hidroxilo.⁷ Estas y otras moléculas como oxígeno singlete y peróxido de hidrógeno (H₂O₂) en su conjunto se identifican como especies reactivas del oxígeno (ERO).

Una vez generadas, las ERO reaccionan rápidamente en posiciones susceptibles a la oxidación, virtualmente con cualquier biomolécula accesible a nivel de su sitio de formación.

El organismo dispone de mecanismos de defensa antioxidante^8,37,38 que incluyen:

1. Barreras fisiológicas que confronta el oxígeno a su paso desde el aire inspirado hasta las células.
2. Enzimas como SODs, catalasa (CAT), GPx, glutatión reductasa (GRd) y sistemas regeneradores de NADPH H⁺.
]]> Adecuados niveles tisulares y plasmáticos de compuestos antioxidantes directos como las vitaminas A, E y C, glutatión reducido (GSH) y coenzima Q.¹⁰
3. Transportadores de metales de transición como la transferrina y la ceruloplasmina.

En la literatura se reportan algunas evidencias que sugieren la participación del estrés oxidativo en la fisiopatología de la HTA y sus complicaciones.

Varios autores han señalado la disminución de los niveles de SOD y GSH asociados a los cambios vasculares en la HTA⁴¹ así como el aumento de la actividad de xantana oxidasa (XO) en el corazón de ratas hipertensas, con disminución de la relación XD/XO.⁴²

El "consumo" de NO^* en presencia de altas concentraciones de anión superóxido se ha sugerido como elemento inductor de vasoconstricción asociado también al daño de las células endoteliales y del músculo liso vascular por el radical peroxinitrito.⁴³

Actualmente se acepta la teoría del estrés oxidativo en condiciones de isquemia-reperfusión teniendo en cuenta el papel reconocido de las ERO en la generación de daño celular.

La isquemia es fuente de daño y muerte celular a partir del agotamiento de las reservas intracelulares de ATP. La incapacidad para el mantenimiento del balance iónico, las modificaciones en la homeostasis del calcio,⁴⁴ la disfunción mitocondrial, la activación de enzimas como la fosfolipasa A₂ y otras vinculadas al metabolismo del ácido araquidónico, son algunos de los eventos iniciales del daño celular por isquemia/reperfusión.⁶ ]]> Adicionalmente aparecen modificaciones en la barrera endotelial, activación leucocitaria y coagulación intravascular;⁶ pero la reperfusión, factor esencial en la recuperación del tejido isquémico, se acompaña paradójicamente de efectos de daño celular⁴⁵ que pueden focalizarse a nivel de:

• Generación de ERO y activación de enzimas Ca²⁺ dependientes.
• Acumulación de leucocitos y plaquetas con coagulación intravascular y edema intersticial que comprometen la perfusión.
• Respuesta inflamatoria aguda mediada por los neutrófilos y macrófagos tisulares.

La XO en la mayoría de los tejidos existe en su forma deshidrogenasa (XD) (no generadora de ERO) que puede convertirse en la forma XO por proteólisis parcial entre otros factores. A su vez se reconoce su papel en la generación de radical superóxido por los leucocitos activados.⁴⁸

Las células fagocíticas liberan radical superóxido que se transforma en radical hidroxilo y H₂O₂, este último actúa como intermediario en la formación de ácido hipocloroso catalizada por la enzima lisosomal mieloperoxidasa. La citotoxicidad del H₂O₂ y el ácido hipocloroso se ha verificado en múltiples tejidos.^6,47

La velocidad de generación del radical superóxido se incrementa al aumentar la concentración intramitocondrial de oxígeno o reducirse la intensidad del transporte electrónico,⁴⁷ condiciones también asociadas a los eventos de isquemia/reperfusión.

La reoxigenación de inicio se asocia al incremento en la formación de radical superóxido a causa de la baja disponibilidad de adenosín difosfato (ADP) por degradación de los nucleótidos de adenosina durante la fase isquémica que junto a otros factores se imponen como limitantes para la fosforilación oxidativa.⁴⁸

Las interleuquinas 1 y 2, el factor de necrosis tumoral (TNF) y otras son capaces de inducir la activación de la isoenzima óxido nítrico sintetasa (no dependiente del calcio) a nivel de neutrófilos y macrófagos, evento asociado al proceso inflamatorio en varios órganos y en el que se le atribuye al aumento en la producción de NO^* un papel central con relación al incremento de la permeabilidad vascular y otras alteraciones de la homeostasis local.⁴⁹ ]]> Varios trabajos han demostrado que la defensa antioxidante es variable en las diferentes capas de la pared miocárdica. En el tejido subendocárdico se detecta menor actividad de catalasa y concentraciones más bajas de vitamina E y glutatión reducido asociados con un mayor índice de peroxidación lipídica respecto al resto del miocardio, en tanto la actividad de las enzimas antioxidantes parece ser uniforme en todo el tejido transmural.⁵⁰

Ji LL y colaboradores⁵¹ detectaron que, en animales de experimentación sometidos a isquemia/reperfusión, disminuyó el contenido total de GSH y la actividad de GRd y GPx, así como un incremento de la peroxidación lipídica con respecto a los animales controles. La inducción previa de hipertrofia ventricular mejoró la resistencia del órgano al daño por isquemia/reperfusión, probablemente por un efecto de precondicionamiento.

En el origen del precondicionamiento isquémico se considera entre otros mecanismos, la inducción de la transcripción de los genes del "shock térmico" promovida por las ERO y la depleción de ATP. Algunas proteínas del "shock térmico" poseen actividad de "chaperonas moleculares" favoreciendo las conformaciones nativas de ciertas proteínas claves en el metabolismo intermediario, lo cual explicaría sus efectos citoprotectores durante exposiciones sucesivas a situaciones de estrés a partir de la exposición al evento o la situación precondicionante.^52,53

En condiciones de isquemia/reperfusión se manifiestan otros mecanimos de daño celular. Así, por ejemplo, se conoce el papel de las ERO en los mecanismos de apoptosis y el efecto aterogénico de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL).⁵⁴

En la literatura se aprecia evidente consenso en torno al efecto cardioprotector de diferentes combinaciones de antioxidantes. Recientemente, por ejemplo, viene comercializándose el carvedilol, molécula con efectos vasodilatador y antiproliferativo y capacidad antioxidante directa sobre radicales hidroxilo y peroxilo,⁵⁷ cuyas perspectivas resultan alentadoras para la profilaxis y el tratamiento de la HVI.

CONCLUSIONES

En este sentido, la participación del estrés oxidativo como mecanismo de daño celular sistémico asociado a los eventos cíclicos de isquemia/reperfusión que se producen en el miocardio y la pared arterial hipertróficos constituye un factor patogénico adicional que también debe ser considerado en el perfeccionamiento de las estrategias de diagnóstico y tratamiento de la HTA y sus complicaciones.

SUMMARY

Arterial hypertension (AHT) as a primary disease is one of the first causes of morbidity and general mortality in many countries. Ischemic cardiopathy and other clinical forms of the atherosclerotic cardiovascular disease are more common among hypertensives. The appearance and severity of the manifestations of myocardial infarction increase if left ventricular hypertrophy coexists. In the hypertrophic myocardium, events of ischemia/reperfusion take place during each cardiac cycle. Under these conditions, different factors lead to the oxidative stress, whose consequences are expressed by morph ofunctional alterations of the heart and other systems. In this paper, the main mechanisms giving molecular bases of ventricular hypertrophy ahod of the arterial wall in hypertensives, as well as the origin and physiopathologic significance of the oxidative stress in this disease, are presented aimed at contributing to the theoretical support of the criteria for diagnosis, prognosis, evolution and treatment of the hypertensive patient suffering from left ventricular hypertrophy.

Subject headings: HYPERTROPHY; LEFT VENTRICULAR/physiopathology; OXIDATIVE STRESS; RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM; HYPERTENSION/complications.

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