Evaluación bioquímico-inmunológica de infectados crónicos por el virus de la hepatitis B. Comportamiento de la respuesta inmune en sus contactos familiares

RESUMEN

Descriptores DeCS: VIRUS DE LA HEPATITIS B/inmunología; HEPATITIS B CRONICA/ inmunología; ANTIGENOS DE SUPERFICIE DE LA HEPATITIS B/inmunología; TRANSMISION DE ENFERMEDAD; RESERVORIOS DE ENFERMEDADES.

La hepatitis b (hb) constituye uno de los principales problemas de salud en el mundo, se reportó que 1 000 000 000 de personas, o sea la quinta parte de la población mundial tiene evidencias serológicas de la infección,¹ y se estima que 350 000 000 mantienen el estado de portador del virus; éstos se consideran los reservorios de la infección, que se distribuyen en diferentes áreas geográficas con prevalencias variables.^2,3 La importancia de la enfermedad se magnifica si se tiene en cuenta que por año, se infectan más de 50 000 000 de personas, se producen como mínimo 250 000 casos nuevos de cáncer de hígado atribuible al virus de la hepatitis B (VHB)^4,5 y ocurren más de 1 000 000 de defunciones como consecuencia de las secuelas de la infección viral.⁶ La infección por el VHB se manifiesta desde un estado de portador asintomático hasta la hepatitis aguda autolimitada, la forma fulminante y la enfermedad crónica del hígado.⁷

Se conoce que el VHB por sí mismo no es citopático. Los síntomas y signos de la enfermedad son consecuencia de la inmunorreacción del huésped; por tanto, mientras más intensa sea la respuesta inmune, mayor será la inflamación hepática y las manifestaciones clínicas de la enfermedad, con la elevación de un grupo de enzimas llamadas de citólisis; entre las que se encuentran la aspartato amino transferasa (ASAT) y alanina amino transferasa (ALAT), cuyo estudio es de gran utilidad para evaluar la lesión hepática.^8,9 En el estadio agudo, se elevan durante el período de incubación y están aumentadas de forma constante una vez que aparecen los síntomas, y el antígeno de superficie de la hepatitis B (AgsHB) se puede detectar en suero algunas semanas antes de este aumento. La presencia de la actividad de las amino transferasas durante más de 6 meses, casi siempre indica una evolución hacia la cronicidad, donde están en general ligeramente elevadas y de forma eventual se encuentran en un rango normal.¹⁰

Los patrones de transmisión difieren en las distintas regiones geográficas. En países con alta y media endemicidad, la forma de transmisión más común es la denominada vertical (madre a hijos) y la horizontal que ocurre mediante el contacto de padres portadores con sus hijos, entre niños, o entre hermanos. Por el contrario, en los países con baja endemicidad, la mayoría de las infecciones aparecen en etapas posteriores de la vida, fundamentalmente en la adolescencia y la edad adulta, prevalecen los patrones de transmisión sexual y el abuso de drogas intravenosas (vía parenteral).^11,12

A la trasmisión conocida clásicamente como la vía parenteral hay que adicionar otras vías no siempre tenidas en cuenta como son las lesiones de piel y mucosas. Con respecto a esto último se ha encontrado AgsHB en lesiones impetigosas y por escabiosis, y en los fluidos gingivales de los portadores crónicos, por lo que deben ser consideradas como fuente de diseminación a través de vías inaparentes de infección.^12,13

Un hecho importante que modifica los criterios epidemiológicos actuales de la enfermedad, es que 30 a 40 % de los pacientes en EE.UU. no tienen asociación entre la infección y un factor de riesgo detectable,¹⁴ y que entre los adolescentes infectados, 60 % no pudo identificar la fuente de la infección, aun cuando la actividad heterosexual se considere la causa más común.¹⁵

Se ha demostrado la tendencia al agrupamiento familiar donde hay individuos con altas prevalencias del AgsHB y que, hijos de madres AgsHB negativas e incluso con anti-AgsHB, pero con un padre portador, se infectaron con el virus y evolucionaron hacia formas crónicas de la enfermedad; esto ha hecho pensar que se combinó un doble riesgo para la infección, por una parte un factor genético que condicionaría la mayor tendencia a la infección y por otra una elevada exposición.¹⁶ Otro importantísimo problema para el control y en especial para la erradicación de la enfermedad, es la existencia de los portadores crónicos, pues ellos constituyen una fuente permanente de infección, así como sus contactos familiares.

No existen evidencias concluyentes de la influencia de la exposición constante al VHB sin que se produzca la infección, de la asociación entre los niveles del AgsHB, concentración del ADN y comportamiento de los niveles de las enzimas hepáticas en los individuos infectados crónicamente; ni si la respuesta de anticuerpos (anti-AgsHB) por contacto natural o inducida por la vacunación en los consanguíneos conviventes de los reservorios crónicos difiere en los no consanguíneos, así como la relación de las concentraciones del AgsHB del portador del VHB con los niveles de anti-AgsHB inducidos por la vacunación en sus conviventes. En el presente trabajo se tratan de esclarecer estas interrogantes.

MÉTODOS

Muestra

Técnicas, procedimientos y métodos

Estudios clínicos: Se registraron los síntomas y signos de las formas crónicas de la enfermedad como íctero, astenia, anorexia y hepatoesplenomegalia. ]]> Estudios bioquímicos: niveles enzimáticos de alanino amino transferasa, como marcadora específica de lesión hepática según método de Reitman Frankel, nivel de referencia menor que 12 UI/L.¹⁷

Estudios inmunológicos: Evaluación serológica de la presencia o ausencia del AgsHB y anti-AgsHB, así como de sus concentraciones, con la utilización de 2 métodos inmunoenzimáticos basados en el principio heterogéneo tipo sandwich, producidos, desarrollados y validados en el Laboratorio de Inmunología del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón" en colaboración con el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología. Límite de detección exigido para el AgsHB: 1 ng/mL ¹⁸ (Izquierdo M. Validación del método inmunoenzimático (ELISA) para la cuantificación del antígeno de superficie de la hepatitis B. Biotecnología Habana ´94. Reportes cortos del congreso. 1994; 2: 42). Límite de detección exigido para el anti-AgsHB: 4 UI/L (López Pradere A, Alerm A, González Griego A. Estudio clínico-inmunológico de infectados por el virus de la Hepatitis B [Tesis para optar por el título de Especialista de I Grado en Medicina Interna] Habana. 1993, 40 pp) (García M, Alerm A. Desarrollo de un método inmunoenzimático para la detección y cuantificación de anticuerpos específicos para el AgsHB [Tesis para optar por el título de Especialista de I Grado en Inmunología] Ciudad de La Habana: ICBP "Victoria de Girón". 1994, 50 pp.).

Los niveles de antigenemia medida en concentración del AgsHB se clasificaron en 4 categorías:

Bajas: menor que 1 mg/mL.
Medias: entre 2-10 mg/mL.
Altas: entre 11-100 mg/mL.
Muy altas: mayor que 100 mg/mL.

La respuesta anti-AgsHB se clasificó por las concentraciones de anticuerpos dirigidos contra la proteína de cubierta del AgsHB del VHB en:

Seroconversión: menos de 10 UI/L.
Seroprotección: entre 10-100 UI/L. ]]> Hiperrespuesta: encima de 100 UI/L.

La cuantificación de la viremia medida por concentración del ADN circulante en suero se realizó mediante el método Cuanti-DNA (quantiplex, Chiron, Biolchner), Colombia. Nivel mínimo de detección: 0,7 mEq/mL o 2,5 pg/mL. Nivel máximo de detección: 6 800 mEq/mL o 24 000 pg/mL.

Diseño metodológico

La evaluación de la respuesta a la vacunación se realizó 15 d después de la última dosis para medir los niveles de anticuerpos alcanzados una vez finalizado el esquema. En los conviventes inmunes o susceptibles vacunados en quienes no se observó respuesta protectora, se aplicó una dosis de refuerzo.

Para determinar la asociación entre el ADN viral y el AgsHB y el comportamiento de éste con respecto a los niveles de ALAT se utilizó un test de correlación simple con su respectiva prueba de significación.

Para evaluar la respuesta anti-AgsHB, los conviventes se clasificaron en 4 grupos de acuerdo con el tipo de respuesta: por contacto espontáneo o inducida por la vacunación, y consanguíneos y no consanguíneos. Se estratificaron a su vez en sexo masculino y femenino y según la edad en los grupos siguientes: menores de 14 años, entre 15 y 34 años, y 35 años y más, por la importancia que poseen estas variables en la respuesta inmune. Se comparó, mediante análisis estadístico descriptivo, la concentración de anticuerpos (transformada y no transformada logarítmicamente) entre los diferentes grupos. Se ajustó un modelo lineal (análisis de la varianza de 2 vías), en el que la variable dependiente fue la concentración de anti-AgsHB y como independientes: sexo, edad, grado de consanguinidad, y tipo de respuesta; para poder inferir el efecto de estas variables sobre la primera. Los porcentajes de seroconversión fueron igualmente comparados para los diferentes grupos de acuerdo con los criterios de clasificación de la respuesta anti-AgsHB.

La clasificación de los reservorios de acuerdo con los niveles de antigenemia (concentración de AgsHB) dio lugar a 4 grupos. Esta agrupación posibilitó reducir la dispersión que caracterizó las cifras del AgsHB. La media geométrica de las concentraciones de anticuerpos de los conviventes, se relacionó con la media de las concentraciones del AgsHB del portador crónico. Se procedió a realizar análisis de varianza de una vía para comparar los niveles de anticuerpos de los familiares con la variable transformada logarítmicamente y sin transformar, tanto en consanguíneos como en no consanguíneos. Esto permitió conocer la influencia de la concentración del AgsHB del reservorio sobre los niveles de anticuerpos de sus contactos familiares.

Resultados

Prevalecieron las concentraciones del AgsHB altas y muy altas, que equivaldrían a 67,6 % en comparación con los niveles de antigenemia medios y bajos (tabla 1).

Los estudios de correlación del ADN viral en suero y la concentración del AgsHB en 30 portadores crónicos, demostraron una asociación muy significativa (R = 0,542 p = 0,002) entre ambas variables, donde altas concentraciones del AgsHB corresponden con altos niveles de viremias (ADN-VHB). Por el escaso número de muestras no se pudieron correlacionar los rangos de concentración del AgsHB con respecto al ADN viral.

Al analizar la correlación entre los niveles enzimáticos de ALAT y la concentración del AgsHB, se encontró una asociación positiva (R = 0,384 p = 0,001) con una relación de tipo directa entre ambas variables, no se obtuvo el resultado esperado.

Al comparar la frecuencia de aparición de cifras de ALAT en relación con la presencia o ausencia de ADN viral (tabla 2), se encontró que el mayor porcentaje y de forma significativa (X² = 0,782 p < 0,05), correspondió a los infectados crónicos con niveles enzimáticos dentro de los límites normales y ausencia de ADN viral circulante en suero (76 %). Se pudo observar además un alto porcentaje (61,5 %) de infectados con partículas virales circulantes en suero y que no presentaron alteraciones en los niveles enzimáticos.
 

Como se puede observar en la tabla 4, la distribución de la concentración del anti-AgsHB en categorías de seroprotección e hiperrespuesta no difirió entre la respuesta espontánea (por contacto natural) y la inducida por la vacunación.
 

Al correlacionar la concentración del AgsHB de los casos índices con la respuesta anti-AgsHB inducida por la vacunación en conviventes consanguíneos y no consanguíneos, se encontró una fuerte asociación negativa entre las concentraciones de antígenos del caso índice y las de anti-AgsHB en los consanguíneos (R = 0,567 p = 0,04). En el caso de los no relacionados genéticamente (no consanguíneos) existió también asociación, pero de tipo positiva (R = 0,561 p = 0.092) (tabla 7). En el caso de la respuesta inducida naturalmente, el tamaño de la muestra no permitió realizar este tipo de análisis.

Tabla 7. Distribución de la respuesta anti-AgsHB inducida por la vacunación según concentración de AgsHB en consanguíneos y no consanguíneos

Se demostró una interacción significativa entre sexo/grupo (F = 3,873 p = 0,011) con respecto a la respuesta anti-AgsHB. Al analizar la influencia del sexo sobre la variable anti-AgsHB se observó asociación significativa (F = 3,813 p = 0,012) y manifestó una mejor respuesta el sexo femenino. Sin embargo no se pudo demostrar asociación entre las variables edad/respuesta anti-AgsHB (F = 2,658 p = 0,108).

DISCUSIÓN

El alto porcentaje de pacientes asintomáticos pasaría de forma inadvertida, no acuden a los servicios médicos y por lo tanto no son diagnosticados. Esto, unido a las altas antigenemias (tabla 1) y viremias (carga viral) detectadas en ellos, hacen que constituyan un elevado potencial de transmisión de la enfermedad, muchas veces inaparentes.

La distribución de la antigenemia medida por la concentración del AgsHB en los portadores del VHB (tabla 1) refuerza los estudios de pesquisaje de población abierta realizado por el departamento de inmunología, donde predominaron significativamente niveles altos y medios del AgsHB para 66 % (González Griego A, Alerm A, Ramírez V. Nueva estrategia que contribuye a vincular la atención primaria de salud a un centro universitario. Forum de Ciencia y Técnica Nacional, 1997).

El estudio de correlación del ADN viral y el AgsHB en suero de portadores del VHB infiere que altas concentraciones del AgsHB se asocian con altos niveles de viremia y por lo tanto una elevada infecciosidad; se debe tener en cuenta que cifras superiores a 10 mg/mL, correspondieron a las de 7 000 x 10⁶ Eq/mL de material genético viral (ADN). En términos moleculares, cada microgramo de AgsHB corresponde a 2,2 x 10⁶ moléculas (PM 27x10³ número de avogadro) y cada partícula está constituida casi por 100 moléculas de AgsHB. Si 1 de cada 1 000 constituye un virión completo, 2,2 x 10¹¹ sería el número de partículas infectantes, por cada microgramo de AgsHB detectado.¹⁹

Cuando se analiza integralmente la respuesta a la infección, hay que considerar que la recuperación es dependiente del sistema inmune del individuo. Se sabe que el virus no tiene carácter citopático, sino que una respuesta celular antígeno-específica es capaz de desencadenar una serie de mecanismos efectores inespecíficos que producen lisis de las células infectadas y neutralización de los viriones; esto impide la penetración e infección de las células sanas. En esta respuesta están involucrados componentes genéticos representados por haplotipos HLA presentes en las células de los individuos, así como en las características de los linfocitos T, que desempeñan su papel en el reconocimiento y en las citólisis de las células infectadas por el virus.^20,21 Por lo tanto, la evolución de la enfermedad a la cronicidad está en relación, entre otras causas, con una disrespuesta al virus dada por: a) una supresión inmune selectiva de la proliferación de linfocitos CD₄ intrahepáticos por células CD₈, b) la eliminación de linfocitos B específicos de envolturas por LTC restringidos MHC I,^22,23 y c) la presencia de células TH₀ con doble patrón de citocinas, donde el efecto antiviral protector TH₁ para la resolución completa de la infección puede ser contrarrestado por la influencia concomitante de los efectos de las citocinas TH₂, y se inhibe la expansión de la población de células T efectoras para el aclaramiento del virus.²⁴ Las elevadas cifras de antigenemia podrían ser consecuencia de una replicación no controlada por la respuesta inmune ineficiente.

Teniendo en cuenta que el virus no es citocida y que el daño hepatocelular es causado por la respuesta inmune con la subsiguiente liberación de ALAT y ASAT, debía esperarse que a una respuesta más eficiente le correspondiese una mayor inflamación hepática y niveles enzimáticos más elevados. Era de suponer entonces que aquellos portadores crónicos con altas cifras de antigenemia, consecuencia de una replicación viral no controlada por una respuesta inmune ineficiente entre otras causas, mostraran valores enzimáticos inferiores a aquéllos que presentaran bajas concentraciones del AgsHB sérico. Hipótesis que no se pudo demostrar durante el análisis de correlación entre los niveles de ALAT y la concentración del AgsHB en suero de portadores del VHB.

Se podría pensar que este tipo de comportamiento estuvo en relación con la forma puntual en que se tomaron las muestras, coincidió tal vez con el momento de mejor respuesta a la infección, con el subsecuente trastorno en la permeabilidad, daño y ruptura de las células hepáticas y la liberación al suero de cantidades elevadas de enzimas intracitoplasmáticas y proteínas virales, dentro de las que se encuentran las de envolturas. Otra posible explicación, quizás más plausible, sería que en estos pacientes la masa de células infectadas es mayor, se sintetizan altas cantidades de AgsHB y aunque la respuesta inmune no sea lo suficientemente eficiente, la lesión inflamatoria, causada por la inmunorreacción del huésped, se extenderá a mayor área del parénquima hepático con la subsecuente elevación de las aminotransferasas, a pesar de que el índice de actividad enzimático por célula sea bajo.²⁰

La alta frecuencia de aparición de infectados con niveles enzimáticos normales y ADN negativo corrobora los estudios realizados por Ganem y Varnus¹⁹ donde se demostró que en los portadores asintomáticos del VHB sin lesión hepática y con niveles de ALAT normales, las partículas libres o redundantes (esférica o filamentosa) se encuentran presentes en mayor proporción (exceso de 10³ a 10⁶) con respecto de las formas completas, es decir, partículas de Dane. El porcentaje significativo de infectados con partículas virales circulantes en suero y que no presentaron alteraciones en los niveles enzimáticos, hace que pasen de forma inadvertida frente a los sistemas de vigilancia y atención clínica, y de esta forma constituyen un foco inaparente de diseminación de la enfermedad.

Durante la evaluación serológica de los conviventes era de suponer que el porcentaje de prevalencia de infectados fuera superior y no estuviera cerca del rango encontrado en los bancos de sangre reportados por el MINSAP (Ministerio de Salud Pública. Cuba. Dirección Nacional de Epidemiología. La hepatitis B en Cuba. Informe anual.1998) (0,98 %), porque la inmensa mayoría de los portadores crónicos así como sus contactos familiares provienen de una de las áreas de mayor endemicidad del país con respecto al promedio nacional (Pinar del Río), y manifiestan una tendencia a la diseminación intrafamiliar. Estos resultados refuerzan los estudios realizados por Papaevangelou y otros²⁵ donde la tasa de portadores entre los conviventes del infectado crónico fue de 18,3 % y los hechos por McMahon y Wainwright acerca de altas prevalencias del AgsHB (13,9 %) con grandes evidencias de agrupamiento familiar, encontradas durante el establecimiento de un programa de control para la erradicación de la enfermedad.²⁶ ]]> El elevado porcentaje de susceptibles encontrados pone de manifiesto la importancia de modificar el control epidemiológico tradicional, de forma tal que los no protegidos en contacto con el caso índice sean vacunados y pueda de esta manera cortarse la cadena de diseminación de la infección.

La forma más común de transmisión entre el caso índice y los conviventes infectados pareció ser, el contacto de padres portadores con sus hijos (3/14) y entre hermanos (4/14). Sin embargo, en estos últimos sólo se pudo confirmar la verdadera transmisión de tipo horizontal en un solo caso de los hermanos, al ser hijos de madre inmune y padre susceptible. Quedaría entonces la interrogante del modo de transmisión entre los hermanos restantes, al no poderse evaluar desde el punto de vista serológico a sus progenitores. Por otra parte, si se tiene en cuenta que no se pudo precisar el momento en que éstos se infectaron (antes, durante o después del nacimiento) y que 5 de 14 conviventes infectados eran hijos de madres portadoras, no se puede despreciar la importancia de la vía vertical o perinatal como forma importante de transmisión de la enfermedad dentro de este estudio.

A pesar de que Cuba se encuentra dentro de las zonas de baja endemicidad y las transmisiones perinatal e intrafamiliar son características de áreas con prevalencias altas de infección, era de esperar este tipo de comportamiento; por la tendencia al agrupamiento familiar, por la elevada exposición y posible asociación genética. Otros países con similares índices de prevalencia han encontrado este tipo de tendencia y le han dado importancia a su contribución en la transmisión horizontal, como es el caso de algunas regiones de Italia (Albertoni F).²⁷

Si se tiene en cuenta que del total de conviventes infectados crónicos por el VHB uno sólo no se encontraba relacionado genéticamente con el caso índice, se tiene una sugestión de interés para apoyar aún más la asociación del factor genético; dado por el comportamiento de haplotipos HLA, y de la exposición del virus, donde pueden desempeñar un papel importante los factores inductores de tolerización a padecer formas crónicas de la enfermedad.

La distribución de la concentración de anti-AgsHB (tabla 4), espontánea e inducida por la vacunación, se comportó en ambos de forma muy similar a los estudios de pesquisaje de tipo secundario en población abierta, donde se encontró una seroprotección de 40,33 % y una hiperrespuesta de 55,72 %.

Partiendo del hecho de que no se observaron diferencias porcentuales significativas al tener en cuenta la relación genética entre el portador y sus conviventes (tabla 5), que las medias geométricas de las concentraciones de anti-AgsHB no difirieron entre consanguíneos y no consanguíneos (tabla 6) y la no influencia de los diferentes grupos (respuesta en consanguíneos y no consanguíneos de forma natural e inducida por la vacunación) sobre la respuesta anti-AgsHB observada durante el análisis del ajuste estadístico del modelo lineal, nos podría hacer pensar que no existen entre el portador crónico y sus familiares consanguíneos, genes compartidos relacionados con el control de la respuesta anti-AgsHB y la tendencia a padecer formas crónicas de la infección; pues si se supone que existieran mecanismos dependientes de haplotipos similares al del infectado crónico, tendrían estos conviventes consanguíneos una respuesta anti-AgsHB inferior con respecto a la de los no consanguíneos.

Sin embargo, al correlacionar la concentración del AgsHB de los portadores con la respuesta anti-AgsHB inducida por la vacunación en conviventes consanguíneos y no consanguíneos, se encontró una fuerte asociación negativa entre los consanguíneos, y de tipo positiva en los no relacionados genéticamente (no consanguíneos); de forma tal que a elevadas concentraciones de antigenemia fueron superiores las cifras de anti-AgsHB, contrario a lo observado en los consanguíneos donde a altas concentraciones de antígeno del caso índice fueron inferiores los niveles de anticuerpos. Esto hace pensar que un factor importante a tener en cuenta para poder explicar la asociación inversa encontrada, sería la inducción de tolerancia en los conviventes por exposición al virus mediante vías poco inmunogénicas (no parenterales). No obstante, al considerar que las asociaciones fueron en su totalidad diferentes en los relacionados genéticamente y los que no lo son, pierde valor este planteamiento; y refuerza la idea de que hay algún tipo de relación entre las regiones genéticas que codifican para la respuesta a la infección y a la vacunación.

Es de suponer que los portadores incluidos dentro del rango de concentración de antígenos más altos, sean aquéllos cuya capacidad para desencadenar mecanismos citotóxicos y de neutralización viral sea menor, y por lo tanto, sus conviventes consanguíneos que presentan niveles de anticuerpos inferiores, compartan de algún modo mayor similitud en variantes de secuencias dentro de los segmentos genéticos relacionados con la respuesta para el aclaramiento del virus; así como para la elaboración de anticuerpos frente a la proteína de cubierta del virus.

Se ha demostrado una frecuencia incrementada de haplotipos asociados con la ausencia o baja respuesta frente a la vacunación como son HLA B 8, SC 01, DR 3, B 44, BR 7, algunos de los cuales aparecen también (B 8) con frecuencia aumentada en los individuos que presentan formas crónicas de la infección.^28,29 Sin embargo, hasta el momento no existen estudios que muestren la repercusión serológica de esta asociación.

Los resultados obtenidos, donde se demuestra que la concentración de anticuerpos dirigidos contra la proteína de cubierta del VHB fue superior en los vacunados con respecto de los que desarrollaron una respuesta espontánea, podrían atribuirse al hecho de que la evaluación serológica en los inmunizados se realizó de forma controlada y durante el período en que la respuesta anti-AgsHB fue más intensa; no así en los individuos con respuesta natural, donde inevitablemente, no se pudo precisar el momento de la puesta en contacto con el virus y tal vez se evaluó cuando en la cinética de la respuesta inmunitaria los títulos de anticuerpos específicos ya habían declinado. ]]> La interacción significativa entre sexo/grupo con respecto a la respuesta anti-AgsHB se pudo interpretar que la variable sexo sobre esta respuesta no fue igual dentro de los diferentes grupos, se confirmó por los resultados de la influencia del factor sexo sobre la respuesta anti-AgsHB. La mejor respuesta observada en las mujeres corrobora otros estudios, donde en el sexo femenino la respuesta inmune tras la vacunación es superior en calidad con respeto al masculino.^30,31

A pesar de que existen evidencias concluyentes de la influencia de la edad sobre la respuesta anti-AgsHB no se pudo demostrar esta asociación, porque su distribución fue muy homogénea para los 4 grupos de estudio.

Se puede concluir que no se encontró asociación entre la infección y un factor de riesgo detectable. Se demostró asociación de tipo directa entre los niveles de ADN viral circulante en suero y del AgsHB, al igual que la concentración de éste y los niveles enzimáticos de ALAT.

Se observó un porcentaje significativo de infectados crónicos con cargas virales circulantes en suero y niveles normales de enzimas, y constituyó una fuente importante de diseminación; y que la diseminación de la infección es un riesgo potencial por el elevado número de conviventes sin evidencia de protección.

Se encontró una elevada prevalencia de infección con tendencia al agrupamiento familiar y la respuesta de anti-AgsHB no difirió entre los consanguíneos y no consanguíneos.

La fuerte asociación negativa entre la concentración del AgsHB del caso índice y los niveles de anti-AgsHB de sus conviventes consanguíneos, hizo inferir la existencia de genes compartidos relacionados con el control de la respuesta anti-AgsHB y con el aclaramiento del virus.

SUMMARY

Subject headings: HEPATITIS B VIRUS/immunology; HEPATITIS B, CHRONIC/immunology; HEPATITIS B SURFACE ANTIGEN/immunology; DISEASE TRANSMISSION; DISEASE RESERVOIRS

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