Universidad UNILUX, Santos, Brasil
Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Cuba
Dr. Hermes Toros Xavier, Dr. Raúl Castellanos y Dr. José E. Fernández-Britto
Se hizo una revisión de las dislipidemias, en especial la hipercolesterolemia, que contribuyen sustancialmente al desarrollo y expresión clínica de la aterosclerosis coronaria. Considerables evidencias sugieren que la reducción de los niveles séricos de colesterol es capaz de estabilizar placas ateroscleróticas y reducir la ocurrencia de ruptura de placa, con la consecuente reducción de eventos cardiovasculares, incluida la mortalidad. El proceso de inestabilización de la placa envuelve varios factores, entre los que se incluyen disfunción endotelial, características morfológicas de la lesión, factores hemodinámicos, inflamación y trombosis. La trombosis precipita la reducción del flujo sanguíneo coronario y origina las manifestaciones clínicas de isquemia. En toda la complejidad del proceso aterotrombótico las lipoproteínas tienen una participación efectiva. El tratamiento hipolipemiante reduce el riesgo cardiovascular por mecanismos que posiblemente van desde la estabilización de la placa aterosclerótica, la atenuación de la actividad inflamatoria hasta la restauración de la función endotelial. Modificaciones del perfil lipídico, sea por intervención dietética, por cambios en el estilo de vida o por el uso de fármacos hipolipemiantes, permiten reducciones del riesgo trombogénico
Palabras clave : Aterosclerosis, lipoproteínas, trombosis, placa vulnerable.
La enfermedad aterosclerótica coronaria en una patología lenta y gradual que se inicia en la infancia y la adolescencia, está muy influenciada por factores genéticos, ambientales y de estilo de vida, y que presentará sus principales manifestaciones clínicas después de 4 o 5 décadas de evolución. Su progresión está directamente relacionada con la presencia de los factores de riesgo descritos inicialmente en los estudios de Framingham y que demostraron estar íntimamente asociados con los eventos cardiovasculares, sobre todo cuando están presentes en mayor número o gravedad.1 En particular, la hipercolesterolemia contribuye de forma sustancial al desarrollo y la expresión clínica de la aterosclerosis coronaria.2,3 Considerables evidencias sugieren que reducciones de los niveles séricos de colesterol son capaces de estabilizar placas ateroscleróticas y reducir eventos cardiovasculares, incluida la mortalidad.4 Estudios de autopsias han revelado que la formación de trombos sobre las placas ateromatosas tienen una gran prevalencia en los síndromes coronarios agudos y que también grados variables de trombosis en placas ateromatosas pueden estar presentes muchas veces sin manifestaciones clínicas. La ocurrencia con mucha frecuencia de inestabilización de placas ateroscleróticas complicadas con trombosis parece correlacionarse con los factores de riesgo cardiovascular presentes, responsables potencialmente de la ruptura del equilibrio hemostático local.5
La aterosclerosis coronaria se inicia a partir de la disfunción endotelial con acumulación intimal de lípidos, monolitos y linfocitos T, que aumenta la proliferación y migración de células musculares lisas, producción de colágeno y matriz extracelular en la capa subintimal, formando la capa fibrosa.6 En sus estadios más avanzados el proceso está marcado por episodios agudos de fractura o fisura de la placa aterosclerótica, trombosis y remodelación vascular, siendo responsables de los síndromes clínicos de angina inestable e infarto agudo de miocardio. El infarto de miocardio y la muerte súbita pueden ser las primeras manifestaciones de la enfermedad que permanece silenciosa durante su evolución.
Manifestaciones de angina desencadenada por esfuerzo ocurre solo en 26 % de los hombres y 47 % de las mujeres.7 Una vez formada, la placa aterosclerótica estará sometida a la acción de una combinación de factores que inducen su ruptura, destacándose la inflamación local, la degradación del colágeno de la capa fibrosa y las alteraciones vasomotoras. Una vez rota, la exposición del material colágeno-lipídico a la sangre llevará a la trombosis parcial o completa del vaso coronario.8 Reducciones del colesterol sérico han sido asociadas a menor progresión de la aterosclerosis coronaria y a reducción en la ocurrencia de ruptura de placa aterosclerótica.9
El endotelio normal promueve la inhibición de la agregación plaquetaria por la producción de óxido nítrico (NO) y de prostaciclina (PGI2), que reduce el calcio
citosólico plaquetario e impide la activación de las plaquetas y además, expresa las ectonucleotidasas (ADPasa), enzimas que degradan la adenosina-difosfato (ADP), sustancia proagregante, para dar lugar a la adenosina, reconocido antiagregante y vasodilatador. La trombomodulina (TrM) regula la actividad de la trombina, activando las vías de las proteínas C y S, que determinan la inactivación de los factores Va y VIIIa de la coagulación, ambos generadores de trombina; el heparin-sulfato estimula la liberación de anti-trombina III, esa interacción en la superficie endotelial determina efectos anticoagulantes y también fibrinolíticos, por la inhibición del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Existe además la acción fibrinolítica mediada por la producción del activador del plasminógeno residual y de la uroquinasa.11,12 De esta manera, el endotelio normal ejerce acciones antitrombóticas por 3 sistemas fundamentales, el antiplaquetario, el anticoagulante y el fibrinolítico
El proceso trombótico depende de la activación del endotelio promovida por la pérdida de la integridad endotelial, que puede ser iniciado por la erosión de las células endoteliales con la consecuente exposición del colágeno que eleva la expresión del factor de Von Willebrand, el cual empezará la activación plaquetaria y se ligará a los receptores glicoproteína Ib de adhesión vascular. La agregación plaquetaria se iniciará por la expresión de los receptores IIb/IIIa, que serán interligados por el fibrinógeno, estableciéndose la interacción plaqueta-plaqueta, formando el trombo plaquetario. Cuando la ruptura de la capa fibrosa de la placa aterosclerótica deja expuesto el material lipídico del ateroma junto a la expresión del factor residual, potente pro-coagulante, activará el factor VII, desencadenando la formación del trombo por la activación del factor X y de la trombina.13
La hipercolesterolemia está directamente asociada a la inestabilización de la placa aterosclerótica por ruptura y esta, a su vez, con grados variables de hemorragia intramural y trombosis luminar, mecanismos importantes en la rapidez del progreso y en la gravedad de la estenosis.14 Las placas vulnerables tienen un contenido lipídico voluminoso, blando y formado por ésteres de colesterol, su capa fibrosa es fina y el contenido de colágeno es reducido, además de poseer elevadas concentraciones de células inflamatorias.15 En contraste, placas con estenosis más severas están asociadas con menos ocurrencias de inestabilización por ruptura.16 Ruptura de placas ricas en contenido lipídico seguidas de trombosis luminar ocurren en cerca de 85 % de los eventos isquémicos agudos.17
El papel de las lipoproteínas, inicialmente asociado al transporte del colesterol y de triglicéridos a los tejidos periféricos, y sobre todo por la participación de las dislipidemias en el desarrollo de la aterosclerosis, viene siendo revisado en lo que se refiere a su influencia en la trombogénesis, en especial en la asociación con el riesgo para inestabilización de la placa aterosclerótica.
Quilomicrones (Qm): formados en el intestino, los Qm son los responsables del transporte de los lípidos provenientes de la dieta, que pasaron de la circulación linfática para la sistémica, sufren hidrólisis de triglicéridos por la acción de la lipasa lipoproteica, dando origen a los remanentes de quilomicrones. Durante este proceso, son formados ácidos grasos que tienden a crear una carga negativa en la superficie de esas lipoproteínas, lo cual está asociado a la activación del factor VII de la coagulación, que activado irá a interactuar con el factor residual iniciando el proceso
de formación del trombo. De esta manera se puede explicar la ocurrencia de fenómenos trombóticos después de comidas ricas en grasas saturadas, sobretodo en individuos obesos, diabéticos o sedentarios, todos “referidos” para un mayor riesgo trombogénico.18
Lipoproteínas de baja densidad (LDL-c): niveles séricos aumentados de LDL-C también están asociados a mayor riesgo trombogénico, pues inducen a alteraciones intraplaquetarias con aumento de su acidez por anormalidades de la bomba sodio/potasio, que determina un aumento del calcio citosólico y la consecuente activación plaquetaria, con la liberación de sustancias protrombóticas como prostraglandina H2 (PGH2) y el tromboxano A2 (TXA2), producto de la acción de la cicloxigenasa. Simultáneamente ocurre una mayor expresión de los receptores de agregación (GP IIb/IIIa) y de adhesión (GP Ib), lo que facilita la disposición del fibrinógeno como ligante de las plaquetas y la adhesión al endotelio por el factor de Von Villebrand. Una mayor expresión del factor residual parece estar asociada a aumentos de la fracción de LDL-c.19
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-c): las VLDL-c son producidas en el hígado y cuando sus niveles séricos están aumentados se correlacionan con mayores concentraciones de fibrinógeno, mayor expresión del inhibidor del activador del pasminógeno residual (PAI-1) y activación del factor VII. La elevación de las VLDL-c es causa de hipertrigliceridemia que puede ser secundaria a síndrome metabólico, donde el estado de hiperinsulinemia estimula mayor producción hepática de VLDL-c, de igual forma ocurre en la diabetes, el hipotiroidismo y las dolencias renales. Otras complicaciones asociadas a hipertrigliceridemia como obesidad, sedentarismo y alcoholismo también tienen, potencialmente, mayor riesgo trombótico.20
]]> Lipoproteína (a). Lp(a): la Lp(a) es una lipoproteína rica en colesterol semejante a la LDL-c que presenta una apolipoproteína adicional, la Apo(a), cuya característica principal es una semejanza estructural con el plasminógeno, compitiendo con este por los sitios de unión, inhibiendo, por tanto, la fibrinolisis, además de ejercer los mismos efectos deletéreos a la hemostasia de la LDL-c.21Lipoproteína de baja densidad oxidada (LDL-ox): Ehara y otros en el año 2001 estudiando pacientes con síndromes coronarios agudos, demostraron por primera vez que niveles plasmáticos elevados de LDL-ox se relacionan directamente con la inestabilización de la placa en lesiones ateroscleróticas de arterias coronarias humanas.22 En estudio in vitro Javier y otros en el 2003, avalaron los efectos tóxicos de la LDL-ox sobre la proliferación, la mortalidad espontánea y la angiogénesis de células endoteliales de arterias coronarias humanas en cultivo (Xavier HT. Efectos de la lipoproteína LDL-oxidada sobre la proliferación, motilidad espontánea y angiogénesis in vitro de células endoteliales de arterias coronarias humanas. Tesis de Doctorado presentada en la Facultad de Medicina de la Universidad de Sao Paulo, Brasil. 2003), demostrando la citotoxicidad de la LDL-ox en concentraciones semejantes a las detectadas en el plasma en el estudio de Ehara. Otros trabajos dan evidencias de diferentes mecanismos mediante los cuales la LDL-ox interviene en el proceso aterogénico y en la desestabilización de la placa aterosclerótica.23,24
Lipoproteína de alta densidad (HDL): las HDL-c son lipoproteínas relacionadas con un enorme poder antiaterogénico, representado por el transporte reverso de colesterol de los tejidos periféricos al hígado, acciones antiinflamatorias y antioxidantes del plasma y la pared arterial y también parecen ejercer un efecto protector sobre la hemostasia.25 Niveles séricos elevados de HDL-c, especialmente de partículas ricas en apolipoproteínas A1 y E, están asociadas a estados de menor viscosidad sanguínea, inhibición de expresión del factor tisular y menor activación plaquetaria, potencializando la acción antiagregante de la prostaciclina.26
El proceso de inestabilización de la placa aterosclerótica envuelve varios factores, que incluyen la disfunción endotelial, las características morfológicas de la lesión, factores hemodinámicos, inflamación y trombosis que precipita la reducción del flujo sanguíneo coronario y la expresión clínica de la isquemia.27 En toda la complejidad del proceso aterotrombótico las lipoproteínas tienen una participación efectiva.28
Las evidencias sustentan que el tratamiento hipolipemiante reduce el riesgo cardiovascular por mecanismos que posiblemente van desde la estabilización de la placa aterosclerótica, la atenuación de la actividad inflamatoria hasta la restauración de la función endotelial. Modificaciones del perfil lipídico permiten reducciones del riesgo trombogénico, sea por intervención dietética, cambios en el estilo de vida o el uso de agentes farmacológicos.29,30
A review of the dyslipidaemias, specially of hypercholesterolemia, that contribute substantially to the development and clinical expression of coronary atherosclerosis., was made. Considerable evidences suggest that the reduction of the serum levels of cholesterol is capable of stabilizing atherosclerotic plaques and of reducing the occurrence of plaque rupture, with the subsequent decrease of cardiovcascular events, including mortality. The process of destabilization of the plaque comprises various factors, such as endothelial dysfunction, morphological characteristics of the lesion, hemodynamic factors, inflammation and thrombosis. Thrombosis precipitates the reduction of the coronary blood flow and originates the clinical manifestations of ischemia. Lipoproteins have an effective participation in all the complexity of the atherothrombotic process. The lowering-lipid treatment diminishes the cardiovascular risk by mechanisms that possibly go from the stabilization of the atherosclerotic plaque and the attenuation of inflammatory activity to the restoration of the endothelial function. The modifications of the lipid profile by diet intervention, changes in the lifestyle, or by the use of lowering-lipid drugs, allow the reduction of the thrombogenic risk.
Key words: Atherosclerosis, lipoproteins, thrombosis, vulnerable plaque.
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Recibido: 27 de junio de 2005. Aprobado: 8 de agosto de 2005.
Prof. José Emilio Fernández-Britto. Centro de Investigaciones y Referencias de Aterosclerosis de La Habana. Tulipán esquina a Panorama, Policlínico “19 de Abril”, municipio Plaza, CP10600, Ciudad de La Habana, Cuba. Fax 537-8814888. Correo electrónico: cirah@cirah.sld.cu; jfbritto@infomed.sld.cu