Lic. Dariel Díaz Arce
Se revisaron algunas evidencias que relacionan a las especies reactivas del oxígeno con los principales mecanismos que explican las complicaciones observadas en los pacientes con diabetes mellitus. La generación de productos de glicosilación avanzada, la activación de la vía de los polioles y de las hexosaminas, así como la activación de las proteínas quinasas C están en estrecha relación con la generación de especies reactivas de oxígeno que conducen a un estrés oxidativo crónico en estos pacientes. También se revisaron algunas referencias que sugieren que un posible tratamiento antioxidante puede mejorar su cuadro clínico.
Palabras clave: Especies reactivas del oxígeno, hiperglicemia, estrés oxidativo, diabetes mellitus.
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica de elevada incidencia y prevalencia al nivel mundial. En Cuba el número de enfermos ha crecido notablemente en los últimos años manteniéndose entre las primeras 10 causas de muerte desde 1970.1 Esta enfermedad es particularmente conocida por su hiperglicemia crónica, la cual es considerada como el agente causal de las complicaciones microvasculares y macrovasculares en estas personas.2 Además está muy relacionada con el riesgo de padecer infarto de miocardio3 y otras manifestaciones tardías de la enfermedad como neuropatías, nefropatías, entre otras.
Los mecanismos moleculares propuestos para explicar los daños causados por la hiperglicemia crónica son varios y dependen en gran medida de los órganos y tejidos que se analicen. Algunos autores hasta el momento indican los siguientes: acumulación de productos de glicosilación avanzada (PGA; en inglés AGE; Advenced Glycation End-Products); activación de la vía del sorbitol; activación de diversas vías mediadas por las proteínas quinasas C (PQC); activación de la vía de las hexosaminas y el incremento del estrés oxidativo.4,5
Los resultados de algunas investigaciones recientes hacen referencia a una posible relación entre todos los mecanismos antes propuestos y la generación de estrés oxidativo en el paciente diabético. Es por ello que el objetivo del presente trabajo fue exponer mediante una revisión bibliográfica algunas de las evidencias experimentales que relacionan al estrés oxidativo en la hiperglicemia crónica, como una consecuencia de los demás mecanismos planteados antes.
¿Está la hiperglicemia relacionada con el estrés oxidativo?
Múltiples han sido los resultados publicados que avalan la relación entre la hiperglicemia y el estrés oxidativo. Baste solo citar algunos ejemplos.
]]> Una investigación con 2 296 personas adultas realizada en EE. UU. asoció las elevadas concentraciones de glucosa sanguínea a valores disminuidos de glutatión reducido (GSH) y elevados de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS). Todo esto aun cuando la actividad de la enzima glutatión peroxidasa fue elevada.6 Otro estudio epidemiológico en EE. UU. con 1 289 personas adultas sin antecedentes de diabetes mellitus, indicó una relación inversa entre la concentración de glucosa sanguínea y la concentración de alfa-tocoferol plasmática, después de ajustarse el análisis por edad, sexo, hábito de fumar, ejercicio físico, entre otras variables relacionadas con el estrés oxidativo.7Aunque los TBARS son pobres biomarcadores de peroxidación lipídica (POL) in vivo por el elevado número de especies que interfieren con la técnica, los resultados anteriores sugieren que la glucosa puede ejercer un importante papel en el estado redox del organismo.
La posible relación entre glucosa y estrés oxidativo ha sido avalada por otros experimentos in vitro e in vivo. Un estudio en la línea de células beta pancreáticas MIN-6 expuesta por 2 h a elevadas concentraciones de glucosa estimuló la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO) detectada por la tinción del di-acetado-2´,7´- diclorofluoresceína. Además se produjo una marcada disminución de los niveles de alfa tocoferol en las membranas de este tipo celular.8
Un resultado similar al anterior se observó en células mononucleares y polimorfonucleares de personas sometidas a la ingestión de 75 g de glucosa. Estos tipos celulares además mostraron una elevada producción de especies reactivas de oxígeno con un máximo a las 2 h después de la ingestión del exceso de glucosa correlacionado con una disminución significativa de los niveles de alfa tocoferol en sus membranas.9 Lo anterior parece deberse a una inhibición de la unión de este compuesto a este tipo de células, lo que pudiera estar asociado a un desbalance redox intracelular que conduce a POL ante concentraciones de glucosa superiores a los 16,8 mmol/L.10
Otro estudio en células endoteliales de la vena umbilical expuestas a elevadas concentraciones de glucosa durante 2 semanas mostró una inducción en la expresión de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx) a partir del séptimo día de tratamiento.11 Una investigación similar fue realizada en fibroblastos humanos expuestos a concentraciones de glucosa de 5 mmol/L y 22 mmol/L por 12 semanas. En este caso se demostró que los fibroblastos de los pacientes diabéticos con nefropatía presentan una afectación en la expresión de estas enzimas antioxidantes, no así los pacientes diabéticos sin nefropatías o aquellos no diabéticos con afectación renal.12
Una investigación en Cuba con niños y adolescentes diabéticos tipo 1 indicó que estos poseían mayores concentraciones de proteínas oxidadas y menores de GSH y de la actividad de las enzimas CAT y SOD que los niños del grupo control.13 Además se obtuvo una correlación negativa significativa entre las concentraciones de malondialdehído (MDA) y las de glutatión reducido (GSH) y entre las concentraciones de grupos carbonilos (proteínas oxidadas) y actividad de la SOD.13
Una publicación posterior realizada por otros autores mostró que los niveles de alfa tocoferol y de coenzima Q 10 en las membranas de los eritrocitos de niños y jóvenes diabéticos tipo 1 estaban elevados a pesar de los altos valores de glicemia.14 No obstante, tal contradicción con los resultados expuestos en párrafos anteriores parece perderse cuando se sabe que los eritrocitos humanos poseen en sus membranas un sistema de naturaleza proteica capaz de unir alfa tocoferol aun a elevadas concentraciones de glucosa.15
Todo esto sugiere que una exposición a elevadas concentraciones de glucosa sanguínea puede generar un incremento de ERO, que reaccionan con los sistemas antioxidantes primarios del organismo (Ej: alfa tocoferol y GSH) provocando su disminución en concentración. Además sugiere que las ERO generadas ante tal estímulo son capaces de inducir la síntesis de otras barreras defensivas como las enzimas antioxidantes Cu/Zn-SOD, CAT y GPx. No obstante, cuando la exposición a altas concentraciones de glucosa es mantenida durante mucho tiempo, como es el caso de los pacientes diabéticos, la situación parece cambiar. Esto pudiera deberse a que la hiperglicemia crónica mantiene también un estrés oxidativo crónico capaz de dañar múltiples moléculas de importancia biológica entre las que se pueden encontrar el ADN celular y las enzimas anteriormente señaladas.
Pero, ¿cómo se producen las ERO y por tanto este desbalance redox en el paciente diabético? Veamos algunas consideraciones desde el punto de vista de los mecanismos que se proponen para explicar los efectos tóxicos de la elevación en las concentraciones de glucosa sanguínea. Estos mecanismos se resumen en la figura.
Fig. Las elevadas concentraciones de glucosa sanguínea pueden aumentar los niveles de especies reactivas de oxígeno (ERO), por diferentes vías: aumentando la formación de los productos de glicosilación avanzada (PGA); activando a la proteína quinasa C (PQC); disminuyendo el NADPH,H+ intracelular; activando la producción de ERO en la mitocondria.
Productos de glicosilación avanzada y estrés oxidativo
Los PGA son fundamentalmente el resultado de la reacción de la glucosa y otros monosacáridos con proteínas y aminoácidos. De este modo se producen moléculas modificadas química y biológicamente capaces de ocasionar graves daños al organismo.4,5,16
Un estudio en conejos de experimentación ha reportado una correlación positiva entre los niveles de LDL oxidada y PGA, MDA y PGA y negativa entre GPx y PGA, lo que parece estar relacionado con el surgimiento de placas ateromatosas.17
Desde hace más de una década se conoce que la glicosilación no enzimática de proteínas puede generar directamente la producción de anión superóxido (O2.-), en cantidades suficientes como para desencadenar in vitro peroxidación lipídica.18
Asimismo el glioxal, especie derivada de la oxidación de la glucosa, degradación de proteínas glicosiladas y peroxidación lipídica, puede acelerar la formación de PGA. De este modo se ha observado in vitro que este compuesto puede generar citotoxicidad mediada por un incremento de la generación de ERO y disminución de GSH intracelular.19 La cantidad de esta molécula podría estar elevada bajo condiciones de hiperglicemia crónica.
Otro modo de incrementar la producción de ERO por las AGE es mediado por su unión con receptores específicos denominados RAGE (por sus siglas en inglés: receptor for advenced glycation end products), lo que provoca diversos eventos intracelulares entre los que se encuentra la elevación en los niveles de ERO.20 Lo anterior pudiera deberse a un aumento en la expresión de algunas citoquinas como la interleuquina 1 (IL-1), citoquina cuya expresión se eleva en macrófagos tratados con AGE.4 Esta molécula se ha propuesto como mediadora del daño oxidativo en el páncreas de pacientes que desarrollan diabetes mellitus tipo 1, estimulando la síntesis del óxido nítrico (NO*).21 El NO* es una molécula radicálica capaz de reaccionar con el anión superóxido y generar otras especies reactivas altamente deletéreas para la célula.21,22
Otra hipótesis sugiere que la glicosilación de proteínas puede ser la causa de la disminución que se observa en algunos casos de la actividad de las enzimas antioxidantes en plasma de los pacientes diabéticos.13 No obstante, en esta hipótesis queda por demostrar si la glicosilación de estas enzimas ocurre verdaderamente o está tamponada por otras proteínas que se encuentran en mucha mayor concentración en plasma. Las principales vías de generación de ERO por los PGA se resumen en la figura 1.
Activación de la vía del sorbitol y generación de estrés oxidativo
]]> La vía del sorbitol implica una secuencia de 2 reacciones en las que intervienen las enzimas aldosa reductasa (AR) y la sorbitol deshidrogenasa (SDH), como se muestra a continuación.
Esta constituye una de las vías fundamentales en la degradación de la glucosa y tiene gran relevancia en aquellos tejidos que no requieren de la insulina para la captación de glucosa. Resulta de interés señalar que estos tejidos (riñón, retina, cristalino y sistema nervioso) son en los que en mayor proporción se presentan las complicaciones crónicas en los individuos diabéticos.4
Los mecanismos por los cuales esta vía puede causar daños a los tejidos de pacientes hiperglicémicos se basan fundamentalmente en las consideraciones siguientes: depleción del NADPH,H+ intracelular; incremento de la concentración de fructosa y acumulación del sorbitol. Estos mecanismos han sido ampliamente tratados por otros autores, por lo que acá se hará referencia solo al vínculo entre estos y el estrés oxidativo.
Como se mostró en la secuencia de reacciones anteriores, una activación de la vía de los polioles ocasionaría una disminución en las concentraciones de NADPH,H+, importante molécula requerida para mantener el estado redox intracelular. El NADPH,H+ es formado a partir del NADP+ fundamentalmente en el ciclo de las pentosas fosforiladas, del que existen evidencias que indican una inhibición in vivo ante situaciones de hiperglicemia crónica.23
Las enzimas antioxidantes CAT y glutatión reductasa (GRd) tienen como cofactor enzimático al NADPH,H+,24,25 por lo que la disminución de este último provocaría también una inhibición de la actividad de estas proteínas. Esto a su vez produciría la caída en las concentraciones intracelulares de GSH y un aumento en los niveles de peróxido de hidrógeno (H2O2) y sus productos de oxidación. De este modo la elevación en la expresión de las enzimas antioxidantes observada por algunos autores, se vería contrarrestada por una posible inhibición de su actividad.
La activación de la vía del sorbitol ocasiona una sobreproducción de fructosa intracelular, que puede entrar en la ruta glucolítica ya sea como frutosa-6-fosfato o como fructosa-1- fosfato.
Sea cual fuese el modo de entrada, el resultado siempre sería un incremento en las cantidades de los intermediarios gliceraldehído-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona-fosfato (DHAP).26 Para esto se debe tener en cuenta que la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH) puede estar inhibida por múltiples mecanismos en los pacientes diabéticos con hiperglicemia mantenida.4,23 Por otro lado es bien reconocido en la literatura que la entrada de fructosa a la ruta glucolítica como fructosa-1-fosfato genera directamente DHAP y gliceraldehído, evadiendo además un importante punto de control de esta vía metabólica dado por la enzima fosfofructo quinasa.1
Los metabolitos antes mencionados poseen también capacidad reactiva suficiente como para glicosilar proteínas y generar por tanto anión superóxido y contribuir de esta manera al estrés oxidativo.
Activación de la vía de las hexosaminas y estrés oxidativo
]]> La acumulación de fructosa puede también estimular la actividad de la vía de las hexosaminas, porque la formación de glucosamina-6-fosfato proviene exclusivamente de la fructosa-6-fosfato y glutamina.La activación de esta vía ha sido asociada con el desarrollo de resistencia a la insulina,27 lo que puede estar mediado por la estimulación en la expresión de genes como los de TGFa y b28 y del inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1).23
Algunos estudios in vitro sugieren que la activación de esta vía está relacionada con la producción mitocondrial de anión superóxido.23 Así se ha observado que condiciones de elevados niveles de glucosa, conducen a la elevación en los niveles de esta especie radicálica concomitante a la activación de la vía de las hexosaminas. Sin embargo, cuando se disminuye la producción de superóxido se inhibe la activación de la vía antes mencionada.23
Por otro lado, algunos autores plantean que el estrés oxidativo en pacientes diabéticas en gestación puede afectar desfavorablemente el desarrollo del embarazo.29 Un estudio en ratas diabéticas en gestación ha relacionado a la activación la vía de las hexosaminas con una expresión anormal de genes embrionarios.30 Lo anterior parece estar relacionado con una afectación del balance redox intracelular, producido por una inhibición del ciclo de las pentosas fosforiladas y con esto del NADPH,H+.30
Lo resultados anteriores sugieren un lazo de retroalimentación positiva en el cual el estrés oxidativo activa la vía de las hexosaminas y esta a su vez conduce a la generación de más ERO y por tanto a acentuar aún más el desbalance redox. Ver resumen en la figura.
Las PQC son una familia de isoenzimas que poseen la propiedad general de ser activadas por el diacil glicerol (DAG). Este compuesto se eleva en el interior de células expuestas a elevadas concentraciones de glucosa.31 Lo anterior puede deberse a la elevación de los metabolitos DHAP y G3P producto de la inhibición de la enzima G3PDH32 y al aumento de su formación por la acumulación de fructosa como se explicó antes. Estos metabolitos son precursores para la síntesis de los DAG. Luego su elevada formación ante condiciones de hiperglicemia mantenida justificaría en parte la activación de las PQC observada en los pacientes diabéticos.33
Algunos experimentos han señalado la posible relación entre las PQC, las ERO y las complicaciones cardiovasculares en los pacientes diabéticos.33,34 Sin embargo, todo parece indicar que no todas las isoformas responden de igual modo ante estímulos de elevadas concentraciones de glucosa. Se ha mostrado en modelos animales que la isoforma delta es la que estimula estrés oxidativo mediado por la activación de la enzima NADPH oxidasa.35 La inhibición de esta última enzima también reduce la producción de ERO medida in vivo por resonancia magnética de espín.36
¿Tratamiento antioxidante en la diabetes mellitus?
Las ERO pueden generar considerables daños a las células, afectando directa o indirectamente moléculas de importancia biológica. Múltiples han sido las patologías asociadas a este estado y evidencias sobran para relacionarlo con las complicaciones que se observan en la diabetes mellitus. Es por ello que no es descabellado pensar en una terapia antioxidante con tal de prevenir o disminuir los efectos de la hiperglicemia crónica sobre los órganos y tejidos de estos pacientes. Véanse algunos ejemplos.
La disminución de la generación de ERO ha sido demostrada in vivo en modelos animales de ratas diabéticas cuando estas se tratan con el antioxidante alfa-tocoferol.35 Otros experimentos en estos animales han indicado que la muerte de los cardiomiocitos inducida por la hiperglicemia puede prevenirse por el tratamiento con antioxidantes.37 Lo anterior pudiera constituir un blanco para evitar las afectaciones del corazón en pacientes diabéticos.
]]> Uno de los efectos observados en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es la pérdida progresiva de funcionalidad de las células beta pancreáticas.38 Este tipo de células es especialmente susceptible a la producción de ERO disminuyendo su síntesis y secreción de insulina.39 La administración de antioxidantes a modelos de ratones diabéticos produjo una disminución en la tolerancia a la glucosa y un aumento significativo en la masa de células beta. También conservan la expresión de ARNm de insulina y su concentración.40Estudios recientes muestran que el tratamiento con ácido alfa lipoico mejoró significativamente la neuropatía diabética, así como las defensas antioxidantes de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.41 Otros reportes han sugerido que la terapia antioxidante puede mejorar el funcionamiento vascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 pero no en los tipos 2.42 No obstante, otros autores han observado que la administración de ácidos grasos de la serie omega-3 presenta un efecto beneficioso sobre los niveles séricos de lípidos, HDL y enzimas antioxidantes, además de disminuir la peroxidación lipídica.43
Todo lo anterior muestra que aunque existen discrepancias en algunos resultados, es factible un tratamiento antioxidante para evitar las complicaciones observadas en los pacientes con diabetes mellitus. Los esfuerzos también pudieran encaminarse a la búsqueda de inhibidores selectivos de enzimas específicas implicadas en la generación directa o indirecta de ERO como pueden ser la NADPH,H+ oxidasa y las proteínas quinasas C.
Some evidences that relate the oxygen reactive species to the main mechanisms and that explain the complications observed in patients with diabetes mellitus were reviewed. The generation of advanced glycation products, the activation of the pathway of the polyols and of hexosamines, as well as the activation of the proteins kinase C are closely associated with the generation of oxygen reactive species that lead to a chronic oxidative stress in these patients. Some references suggesting that a possible antioxidant treatment may improve their clinical picture were reviewed.
Key words: Oxygen reactive species, hyperglycemia, oxidative stress, diabetes mellitus.
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Recibido: 15 de julio de 2005. Aprobado: 10 de mayo de 2006.
Lic. Dariel Díaz Arce. Escuela Latinoamericana de Medicina, Santa Fe, Playa, Ciudad de La Habana. Teléf: 2014123. Correo electrónico: dariel@elacm.sld.cu ]]>