Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón"
Instituto de Ecología y Sistemática
Dra. Anay Marquetti Hernández y Lic. Tamara Cordero Sánchez
Se hizo una revisión de los estudios in vitro e in vivo que han permitido dilucidar los mecanismos antioxidantes del VIMANG®; marca registrada de nuevos productos antioxidantes 100 % naturales, que previene o repara los daños asociados al estrés oxidativo. A pesar de tener una efectividad superior a la de otros antioxidantes reconocidos, su administración se considera suplementaria o de segunda importancia en la práctica médica. En este hecho pueden influir, entre otros aspectos, el ambiente regulatorio actual, donde los antioxidantes no se consideran medicamentos, y el poco conocimiento por parte del personal médico, de los mecanismos que explican tales efectos. Recopilar y mostrar las evidencias científicas que avalan la utilidad terapéutica de los productos VIMANG®, contribuiría a potenciar su empleo, y con esto a disminuir la incidencia de las reacciones adversas producidas por muchos antioxidantes sintéticos actualmente prescritos.
Palabras clave: VIMANG®, mecanismo de acción antioxidante de VIMANG®, mangiferina, radicales libres, estrés oxidativo.
La relación existente entre la concentración de especies reactivas de oxígeno (ERO) y el estado de salud de los seres humanos, es un hecho aceptado en la actualidad por la comunidad científico-médica. La producción de ERO es un proceso natural, inevitable, y constante que implica a todas las células, independientemente de su tipo. Las ERO incluyen a los radicales libres (RL) y a moléculas derivadas del oxígeno con una elevada reactividad; reaccionan químicamente con lípidos, proteínas, carbohidratos y ADN en el interior celular, así como con componentes de la matriz extracelula (Marquetti A. Daño oxidativo a lípidos, proteínas y ADN y capacidad antioxidante en embarazadas diabéticas Trabajo de Terminación de Residencia. Ciudad de La Habana, 2005).1-3 Estas intervienen en la regulación de importantes funciones biológicas como: la biosíntesis de prostaglandinas y leucotrienos, fagocitosis, activación enzimática, formación de segundos mensajeros, expresión de genes, regulación del tono vascular, entre otras.1-3
Las ERO de mayor importancia biológica son el oxígeno singlete (1O2), hidroxilo (•OH), peroxilo (RO•), radical-anión superóxido (O2•‾ ), peróxido de hidrógeno (H2O2) y ácido hipocloroso (HOCl).
El daño que las ERO provocan en los diferentes tejidos, depende del equilibrio que existe entre estas y las múltiples y variadas defensas antioxidantes de que dispone nuestro organismo. Cuando este equilibrio se pierde a favor de las primeras, ya sea por su producción excesiva, el debilitamiento de los sistemas antioxidantes o por ambas causas, aparece el estrés oxidativo (EO).1-3
]]> En ocasiones, este desbalance resulta de tal magnitud, que se hace indispensable modificar el estilo de vida, eliminando hábitos tóxicos, incrementando el consumo de hortalizas, vegetales y frutas, disminuyendo el de grasas y alimentos fritos; suplementando la dieta con productos antioxidantes de probada eficacia e inocuidad.Los bioflavonoides polifenólicos se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza en frutas, vegetales, raíces, semillas y el tallo de varias especies.1 Su importancia como antioxidantes potentes ha sido ampliamente divulgada en la literatura científica (Companioni M, Clapes S. Folleto de estrés oxidativo. 2000, Ciudad de La Habana, Cuba).1-14
El tratamiento de enfermedades y dolencias mediante el uso de extractos de plantas medicinales y otros productos naturales, es una práctica milenaria que antecede a la era actual de los medicamentos sintéticos y biotecnológicos. Sin embargo, la práctica de utilizar el conocimiento etnomédico de estos extractos ha sido por lo general, relegada a un segundo plano. En ello influye la falta de evidencia científica experimental, preclínica y clínica, mediante estudios controlados, tal como exigen las autoridades reguladoras sanitarias.
Recientemente en Cuba, un extracto acuoso proveniente de la corteza de especies seleccionadas de Mangifera indica Linnaeus (mango), está siendo utilizado como suplemento nutricional, bajo la marca registrada de VIMANG®. Se ha reportado para este grupo de compuestos un potente efecto antioxidante.
VIMANG® cubre varios tipos de formulaciones 100 % naturales, dirigidas sobre todo, a fortalecer los mecanismos de protección antioxidante en personas presuntamente sanas, con factores de riesgos ambientales, nutricionales o etarios, o ambos; o los mecanismos de reparación del daño causado por el EO, en pacientes con diversas patologías, por lo general crónicas o transmisibles. El ingrediente activo de estas formulaciones consiste en una mezcla de polifenoles, terpenoides, azúcares libres, ácidos grasos, polialcoholes y microelementos. La composición particular de esta mezcla (tabla 1), donde se destaca la presencia de polifenoles (40-60 %), es lo que le imparte propiedades únicas como suplemento nutricional antioxidante, y en los procesos de envejecimiento de la piel.
Tabla 1. Composición del ingrediente activo de las formulaciones de VIMANG®15-21,23
| Componente | Contenido (%) |
| 1. Polifenoles | ]]> 40-60 |
| 1.1 Mangiferina | 25-30 |
| 1.2 (+) Catequina | 7-10 |
| 1.3 (-) Epicatequina | 4-7 |
| 1.4 Ácido gálico, propil éster | 2-5 |
| 1.5 Ácido gálico, metil éster | ]]> 2-5 |
| 1.6 Ácido benzoico, propil éster | 2-5 |
| 1.7 Ácido 3,4-dihidroxibenzoico | 1-3 |
| 1.8 Ácido benzoico | 1-2 |
| 1.9 Ácido gálico | 1-2 |
| 2. Terpenoides | ]]> 10-20 |
| 2.1 Ácido mangiferónico | 10-15 |
| 2.2 Beta-elemeno | 2-5 |
| 2.3 Alfa-guaieno | 2-5 |
| 2.4 Aromandreno | 2-5 |
| 2.5 Hinesol | ]]> 1-3 |
| 2.6 Cicloartanoles | 1-3 |
| 2.7 Ledol | 1-2 |
| 2.8 Taraxerol | 1-2 |
| 3. Azúcares libres | 3-6 |
| 3.1 Galactosa | ]]> 2-5 |
| 3.2 Glucosa | 1-3 |
| 3.3 Arabinosa | 1-3 |
| 4. Polialcoholes | 2-5 |
| 4.1 Sorbitol | 2-4 |
| 4.2 Mioinositol | ]]> 1-2 |
| 4.3 Xilitol | 0,5-1,0 |
| 5. Ácidos grasos | 1-5 |
| 5.1 Mirístico | 0,1-3,0 |
| 5.2 Palmítico | 0,3-0,4 |
| 5.3 Linoleico | ]]> 0,15-0,35 |
| 5.4 Oleico | 0,2-0,4 |
| 5.5 Esteárico | 0,1-0,2 |
| 5.6 Eicosatrienoico | 0,1-0,3 |
| 6. Microelementos | 1-3 |
| 6.1 Potasio | ]]> 0,8-1,0 |
| 6.2 Calcio | 0,2-0,4 |
| 6.3 Magnesio | 0,1-0,2 |
| 6.4 Hierro | 0,1-0,2 |
| 6.5 Cobre | < 0,01 |
| 6.6 Zinc | ]]> < 0,01 |
| 6.7 Selenio | 0,03-0,08 |
Los estudios químico-analíticos, farmacológicos y toxicológicos, tanto del ingrediente activo como de las formulaciones, permiten asegurar que se está en presencia de un producto de eficacia comprobada, en patologías de etiologías tan diversas como el cáncer, asma bronquial, diabetes mellitus, infertilidad, hemorroides, polineuropatías, hiperplasia prostática, psoriasis, escaras, etc. Luego de más de 25 años de evidencia práctica etnomédica, y avalado por resultados recientes en ensayos clínicos controlados, VIMANG® ha demostrado ser no tóxico, no irritante, carecer de potencial genotóxico, y tener muy baja frecuencia de efectos adversos. Puede considerarse su administración concomitante con suplementos proteicos o vitamínicos, o ambos.15-25
VIMANG® posee otras propiedades: antiinflamatoria, analgésica e inmunomoduladora, que permiten fundamentar sus efectos tan significativos sobre los índices de calidad de vida.
En la actualidad se han registrado varias formas farmacéuticas por vía oral (tabletas revestidas, suspensión saborizada, jarabe, extracto acuoso), y tópica (crema o ungüento hidrófilo). Otras como cápsulas, supositorios, óvulos e inyectables se encuentran en desarrollo. La industria alimentaria junto a la farmacéutica, han introducido en el mercado diversos alimentos funcionales: productos de cereales (pan y galletas), confitería, refrescos instantáneos, helados, infusión (té), leche gelificada, leche saborizada, con gran aceptación.
La realidad es que un número cada vez más creciente de ensayos clínicos demuestran la importancia de VIMANG® en la terapia antioxidante. Sin embargo, no se considera un medicamento, sino un suplemento nutricional o producto natural para la salud. Ello unido al hecho de que el EO está relacionado con la fisiopatología de más de 100 enfermedades, hace dudar a las autoridades médicas que una terapia antioxidante, junto a hábitos saludables de vida, sean una vía eficaz para detener o reducir la progresión de las enfermedades.
El objetivo de este trabajo es, precisamente, mostrar a modo de compilación, los estudios in vitro e in vivo existentes hasta el momento, que evidencian los mecanismos biológicos por medio de los cuales el VIMANG® logra su potente efecto antioxidante. De esta forma, se pretende contribuir a potenciar el uso de este producto natural en la práctica médica, lo cual podría ayudar a disminuir la incidencia de las reacciones adversas producidas por muchos antioxidantes sintéticos, habitualmente prescritos.
La definición de antioxidante, según Halliwell, es cualquier sustancia que a muy bajas concentraciones, comparado con la especie oxidable, sea capaz de prevenir o retardar su oxidación. El VIMANG®, a través de los mecanismos de acción propuestos, logra cumplir este requisito, pues previene, protege y repara el daño oxidativo provocado por los RL.14,15
]]> El efecto de prevención antioxidante de VIMANG® está relacionado con la capacidad de sus componentes para unirse a metales de transición como el hierro (Fe). En estudios recientes de Pardo y otros, utilizando un modelo de inducción de lipoperoxidación en mitocondrias de hígado de ratas, se demostró la formación de un complejo de transferencia de carga transitorio entre la mangiferina y el Fe+2, acelerando la oxidación del Fe+2 y la formación de un complejo Fe+3/mangiferina más estable. Así, el hierro queda incapacitado para participar en las reacciones de Fenton (fig.1) y en la fase de propagación de la peroxidación lipídica. Esta acción quelante evita la producción del •OH; una de las ERO más dañinas.2,3
Fig. 1. Reacción de Fenton.
La mangiferina; componente mayoritario de la mezcla, además de ejercer su efecto protector por la acción quelante de hierro, es capaz de secuestrar radicales (OH, HOCl),22 al igual que los ácidos grasos poliinsaturados presentes en la mezcla. Además, la aglicona que se produce tras la hidrólisis de la mangiferina (noratiriol) durante su transporte en plasma, tiene un potente efecto en la captación de 1O2; especie con gran capacidad oxidante sobre los lípidos de membrana.6-8 Unido a esto, la mangiferina presenta una estructura química (fig. 2) que le confiere mayor biodisponibilidad por vía oral: a) peso molecular menor de 500 Da (C19H18O12); b) menos de 5 funciones donantes para enlaces de hidrógeno (4); c) menos de 10 funciones aceptoras de enlaces de hidrógeno (2) y, d) log P (potencial) calculado menor de + 5 (log P mangiferina = + 2,73); alcanzando tejidos y órganos de forma significativa.
Fig. 2. Estructura química de la mangiferina.
El selenio (Se) presente en las formulaciones VIMANG® posee un efecto quimiopreventivo importante, su contenido llega a alcanzar la dosis diaria recomendada como suplemento nutricional (250 µg). Este actúa también como un cofactor de la glutatión peroxidasa (GPx), enzima que participa en los mecanismos endógenos de reparación del daño oxidativo. De ahí que este elemento cumpla la doble función de prevenir y reparar los daños causados por especies reactivas. Se ha demostrado que el Se modifica el metabolismo de carcinógenos e inhibe el crecimiento de células tumorales, por lo que su deficiencia en el organismo humano constituye un factor de riesgo para contraer esta enfermedad.4,5
Por otra parte, la presencia de cobre (Cu) y zinc (Zn) complementa las acciones preventiva y reparadora del VIMANG®. Estos son cofactores de la enzima superóxido dismutasa (SOD) y otras metaloenzimas, que intervienen en la defensa antioxidante del organismo. La deficiencia de estos microelementos en plasma humano se ha correlacionado con la incidencia de diversas enfermedades y patologías inflamatorias, entre las que se destaca la neuritis oftálmica y periférica.
El contenido de calcio (Ca) y magnesio (Mg), aunque no alcanza los niveles de dosis diaria recomendada como suplemento nutricional, constituyen elementos adicionales que junto a la presencia de Fe, Cu, Zn y Se, le otorgan a los productos VIMANG® un alto valor como suplemento dietético.
Es evidente que ninguno de los componentes en su forma pura es capaz de ejercer el efecto que se observa con el extracto crudo o mezcla, lo que demuestra la presencia de un efecto complementario de todos los componentes.15
]]> En 2001, Gregorio y otros hallaron evidencias sobre la capacidad del extracto de evitar la formación de grupos carbonilos, y la pérdida de grupos sulfidrilos proteicos. Este efecto inhibitorio sobre la oxidación de proteínas, resulta de gran importancia, teniendo en cuenta las múltiples funciones que estas realizan en las células (protección, transporte, enzimas, hormonas, y otros).El extracto acuoso de VIMANG® inhibió de manera significativa la peroxidación de fosfolípidos en cerebro de rata. De igual modo lo hizo con el daño al ADN inducido por los sistemas bleomicina o fenantrolina-Cu+2; siendo este efecto dosis dependiente.22
Por otro lado, recientemente se obtuvieron resultados alentadores sobre la posibilidad del uso del VIMANG® en la prevención o retardo de la aterosclerosis. Esto se debió a su capacidad para inhibir en 100 %, con respecto al control, la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), en un modelo in vitro de peroxidación lipídica mediada por calcio, en el que se emplearon células de voluntarios sanos. Este fue un estudio preliminar que servirá de base para otros de mayor complejidad.
Aunque en menor cuantía, también aparecen reportes de diversos estudios in vivo. Cancino y otros midieron el efecto de las tabletas VIMANG® sobre el daño al ADN provocado por bleomicina, en ratones machos de la línea Balb/c, así como la actividad de las enzimas GPx y glutatión-S-transferasa (GST) en homogenato de hígado. Se encontró que el producto protege del daño genotóxico causado por bleomicina, la cual es conocido actúa mediante la generación de ERO. Este hecho podría explicar la mejoría de la calidad de vida de pacientes en estadio terminal de cáncer. El efecto antigenotóxico de las tabletas parece estar vinculado con su actividad antioxidante al captar RL, y no con la inducción de la actividad de enzimas antioxidantes como la GPx, ni de enzimas destoxificadoras como la GST.
En 2000, Martínez y otros hallaron que el VIMANG® (tabletas) disminuyó el daño neuronal inducido por isquemia/reperfusión y el daño oxidativo, en Gerbils de Mongolia. El producto atenuó la pérdida de grupos sulfidrilos no proteicos, disminuyó los niveles de nitratos y nitritos, así como la peroxidación lipídica en la región CA1 del hipocampo. El efecto se atribuyó no solo a la reducción de especies reactivas, sino también a la inhibición del proceso de muerte neuronal.
Posteriormente, ellos demostraron que dosis de 50, 110 y 250 mg/kg de VIMANG®, podrían ser útiles para prevenir el daño oxidativo en el hígado, asociado a la generación de RL. En este estudio en el que se emplearon ratas Wistar, se evidenció una disminución de los niveles de las enzimas transaminasas y de fragmentación del ADN; efecto dosis dependiente. Además, previno la modificación de marcadores de lipoperoxidación y de la actividad de la enzima catalasa; involucrada en la defensa antioxidante del organismo frente a las ERO.4
Hace poco, un grupo de investigadores realizaron un análisis histopatológico de pieles de ratones Balb/c, expuestas a radiaciones ultravioletas, con el objetivo de evaluar el efecto de una nueva formulación VIMANG® (gel) sobre el proceso de fotoenvejecimiento. Este proceso, en el que se ha observado destrucción o desorganización de diferentes elementos constitutivos de la piel, o ambos, está estrechamente relacionado con la generación de ERO a ese nivel. En este particular, se observaron mejorías notables desde el punto de vista macroscópico y microscópico, de los animales tratados con el gel de VIMANG®. Se percibió una disminución del eritema, la congestión y el arrugamiento de la piel, unido a una moderada reorganización de las fibras colágenas y elásticas, y disminución de la acantosis e hiperqueratosis. A pesar de que fue un estudio preliminar, la nueva formulación demostró tener efectos antifotoenvejecimiento.4
La capacidad antioxidante de las formulaciones VIMANG® también se probó al nivel clínico. Se realizó un ensayo aleatorizado, a doble ciegas y controlado, en el que se midió el efecto de las tabletas VIMANG® sobre varios marcadores de EO y la progresión de la enfermedad en pacientes VIH/SIDA en 81 sujetos seropositivos de los 2 sexos. Los resultados fueron comparados contra un grupo control de 28 sujetos seronegativos y se resumen a continuación:
En la actualidad existen muchas teorías que tratan de explicar el proceso de envejecimiento, una de ellas se basa en el daño inespecífico que provocan los RL a las macromoléculas. El desarrollo de la biología de estas especies tan reactivas y el número creciente de evidencias, muestran que la mayoría de los aspectos fisiológicos y bioquímicos del envejecimiento se correlacionan con la acumulación de productos oxidados, lo que hace que esta teoría tome cada vez más valor.
En el presente año Gilberto L. Pardo y otros publicaron sobre la capacidad de las tabletas VIMANG® de incrementar la actividad de la SOD extracelular y el TAS, así como de disminuir la concentración de las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) y del glutatión oxidado (GSSG). Dichos marcadores de EO se analizaron en un grupo de ancianos mayores de 65 años, y se compararon con los obtenidos de un grupo control conformado por jóvenes menores de 26 años, que no recibió suplementación VIMANG®.26-44
Los resultados sugieren que la suplementación con este producto pudiera ser útil por su efecto protector en suero, contra el daño oxidativo asociado a la vejez. Además de emplearse en la profilaxis, VIMANG® se propone como terapia complementaria en una variedad de enfermedades relacionadas con la edad, que involucran la sobreproducción de RL.4,5
La comparación de la actividad antioxidante de VIMANG® en relación con otros productos antioxidantes reconocidos como son las vitaminas C y E, así como el beta-caroteno, demostró que VIMANG® es similar en cuanto a la inhibición de la peroxidación lipídica, o superior a estos productos con respecto a la protección al daño oxidativo. Al compararlo con otros productos naturales; Uncaria tomentosa (uña de gato), Sylibium marianum (silimarina) y Vitis vinifera (semilla de uva), se observa un efecto 10, 3 y 1,2 veces superior en términos de inhibición de la peroxidación lipídica, efecto hepatoprotector y protección al daño oxidativo, respectivamente.5
En un estudio preclínico, Martínez y otros evaluaron de forma comparativa los efectos protectores de VIMANG® (50-250 mg.kg-1), mangiferina (50 mg.kg-1), vitamina C (100 mg.kg-1), vitamina E (100 mg.kg-1) y beta-carotenos (50 mg.kg-1), contra la oxidación de biomoléculas y la activación de macrófagos peritoneales inducida por TPA (12-o-tetradecanoilforbol-13-acetato) en ratones. La investigación arrojó los resultados siguientes:
VIMANGâ conllevó a una mejor protección cuando se comparó con el resto de los antioxidantes evaluados.
Resulta relevante señalar que los valores de concentración del ingrediente activo de las formulaciones VIMANG®, con los que se logran todos estos efectos, son extremadamente bajos (tabla 2).26
Tabla 2. Actividad antioxidante del VIMANGâ19
| Actividad | CI50 (% p/v) |
| Captura de ácido hipocloroso | ]]> 0,04 |
| Captura de radical hidroxilo | 0,01 |
| Acción quelante de hierro | 0,12 |
| Efecto antioxidante sobre ADN | 0,01-0,02 |
| Inhibición de la peroxidación lipídica (IPL) espontánea | 0,21 |
| IPL catalizada por hierro | ]]> 0,01 |
| IPL microsomal (IPLM) | 0,00075 |
| IPLM catalizada por hierro | 0,01 |
| Protección a la pérdida de grupo sulfidrilo (SH) proteicos | 0,006 |
| Protección a la aparición de grupo carbonilo (CO) proteicos | 0,005 |
| Inhibición del daño por isquemia/reperfusión hepática en ratas | ]]> 110 mg/kg oral |
| Inhibición del daño por isquemia/reperfusión en cerebro de Gerbil | 250 mg/kg oral |
Los estudios realizados a las formulaciones VIMANG® han permitido demostrar, que posee potente acción antioxidante, tanto in vitro como in vivo. Constituyen además, un punto de partida para nuevas investigaciones, que amplíen el alcance terapéutico de VIMANG® y justifiquen su eficacia en el tratamiento de patologías que se caracterizan por poseer un marcado desbalance redox.
Los mecanismos propuestos, basados en su capacidad de prevenir, proteger y reparar el daño oxidativo provocado por los RL, justifican los efectos alcanzados en personas cuyo estado general es bastante deteriorado, en donde se ha visto atenuado de forma significativa, además del dolor (efecto analgésico) y la inflamación (efecto antiinflamatorio), el estado general de la persona después de 15-30 d de tratamiento, en dependencia del grado inicial de deterioro. VIMANG® es efectivo como suplemento nutracéutico y cosmecéutico para retardar procesos de envejecimiento, fortalecer los mecanismos antioxidantes del organismo y mejorar los índices de calidad de vida en pacientes con enfermedades crónicas.
Este artículo se elaboró en el contexto del Diplomado: Balance antioxidante/prooxidante: Salud y Enfermedad, organizado por el Instituto de Farmacia y Alimentos de la Universidad de La Habana. Los autores desean agradecer al colectivo de profesores por sus valiosas orientaciones.
A review of the in vitro and in vivo studies was conducted to elucidate the antioxidant mechanisms of VIMANG®; the registered mark of new 100 % natural antioxidant products that prevent or repair the damage associated with the oxidative stress. In spite of having an effectivity higher than the other recognized antioxidants, its administration is considered supplementary or of secondary importance in medical practice. Some of the aspects that may influence on this fact are the current regulatory environment, where the antioxidants are not considered drugs, and the little knowledge of the medical personnel about the mechanisms explaining such effects. Collecting and showing the scientific evidences supporting the therapeutical usefulness of the VIMANG® products, would contribute to potentiate their use and to reduce the incidence of the adverse reactions produced by many synthetic antioxidants prescribed at present.
Key words: VIMANG®, VIMANG® antioxidant action mechanism, mangiferine, free radicals, oxidative stress.
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Recibido: 16 de octubre de 2006. Aprobado: 20 de noviembre de 2006.
Dra. Anay Marquetti Hernández. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”. Ave. 31 y Calle 146. Cubanacán, municipio Playa. Ciudad de La Habana. Cuba. Correo electrónico: anaym@giron.sld.cu; anay.marquetti@infomed.sld.cu