0864-0300 0864-0300 S0864-03002007000100009 Cuba 00 03 2007 00 03 2007 26 1 0 0

Policlínico Docente “Lidia y Clodomira”

Síndrome frágil X

Dra. Clara Mercedes Fresno Chávez y Dra. Caridad Fresno Chávez

 

Resumen

Se efectuó una revisión sobre el síndrome frágil X, del cual en Cuba no existían reportes desde el punto de vista poblacional, hasta la realización del estudio psicopedagógico, social y clínico genético de las personas con retraso mental; mediante el cual pudo detectarse un total de 75 personas con defectos del gen FMR-1, que es el gen relacionado con esta enfermedad. Es un síndrome causado en la gran mayoría de los casos por la amplificación o mutación dinámica de las repeticiones del trinucleótido citosina-guanina-guanina (CGG) en la región promotora del gen FMR-1. La traducción de este gen da lugar a una proteína denominada FMRP. Se plantea que la ausencia o deficiencia de esta proteína ocasiona modificaciones de la actividad neuronal. Hoy día no hay cura para el síndrome frágil X, aunque se están desarrollando experimentos basados tanto en la terapia como la ingeniería genética, consistentes en reproducir la carencia de la proteína causante de la enfermedad. El tratamiento médico se limitará a reducir y palear todos los síntomas que pueden observarse en este síndrome. La temprana identificación del síndrome frágil X, resulta muy beneficiosa para los padres y la familia del paciente; pues reduce el impacto psicológico inicial y propicia que se apliquen programas de intervención precoz; proporcionando una mejor comprensión de la historia natural de la enfermedad y el estudio genético entre otros aspectos

Palabras clave: Síndrome frágil X, proteína FMRP, gen FMR-1, retraso mental.

 

El síndrome frágil X (SFX) es la causa más frecuente de retraso mental hereditario, y el más común de todos después del síndrome de Down, pues se calcula que existe 1 caso de SFX por cada 4 síndromes de Down,1 y resulta la principal causa de retraso mental en EE. UU., afectando aproximadamente a 50 000 personas.2

 Las cifras de prevalencia establecidas oscilan en diferentes partes del mundo, y es de destacar que resultan más diversos los hallazgos efectuados en mujeres, quizás porque la enfermedad se expresa con diversos grados de severidad. Se calcula que 1 de cada 800 mujeres en la población general son portadoras sanas y que 1 en 2 500 son deficientes mentales por el SFX.3

En los varones se ha reportado una prevalencia para el caso de la mutación completa del gen de 1:3600.4

En Cuba no existían reportes desde el punto de vista poblacional, hasta la realización del estudio psicopedagógico, social y clínico genético de las personas con retraso mental, mediante el cual pudo detectarse un total de 75 personas con defectos del gen FMR-1, que es el gen relacionado con esta enfermedad,5 de ellos, 18 son mujeres portadoras, 8 presentan la premutación y 10 la mutación completa. Se detectó un total de 57 hombres con la mutación completa. El estudio nacional a personas con retraso mental y otras discapacidades, que se inició el 27 de julio de 2001, constituye la primera etapa de uno de los programas más sensibles de la Revolución y del programa de la Batalla de Ideas. En la actualidad se trabaja en la creación de los Centros de Desarrollo de Genética Municipal, lo cual permitirá el fortalecimiento y mejor funcionamiento del equipo a este nivel, para lograr una intervención temprana e integrar a los pacientes con enfermedades de origen genético y sus familiares, y por tanto a elevar su calidad de vida; permitiendo lograr la prevención de todo factor causal de discapacidad y el perfeccionamiento de la atención a este grupo poblacional tan vulnerable, para que pueda insertarse en nuestra sociedad socialista.

Educar a los médicos de familia y al resto del personal de salud en los aspectos relevantes de la entidad, que de por sí es poco conocida, con el objetivo de que además de elevar sus conocimientos sobre el tema apoye al equipo municipal de genética en el seguimiento a los pacientes con el SFX y sus familiares, constituye en esencia la razón de la concepción del presente trabajo.

Desarrollo

Genética y fisiopatología del síndrome frágil X
]]> Los primeros datos sobre las características de esta enfermedad se producen en 1943, cuando Martín y Bell establecieron por primera vez una asociación entre la aparición de retraso mental y determinadas características clínicas y fenotípicas con una forma de herencia recesiva, ligada al cromosoma X, en una familia con 11 varones afectados, por lo que se le denominó síndrome de Martín y Bell.6 Posteriormente se identificaron los cariotipos de pacientes con este cuadro clínico, los cuales presentaban en sus cromosomas X una zona que daba la apariencia de fragilidad, por lo que se le denominó síndrome frágil X (SFX) y se establecieron así las bases citogenéticas para el diagnóstico de esta enfermedad.7 Este estudio fue complementado8 cuando se evidenció la necesidad de que el medio de cultivo celular para obtener las metafases indispensables para el estudio de los cromosomas, debía estar empobrecido en ácido fólico; y se comprobó que la alteración no aparecía más que en un pequeño porcentaje de las células. Sin embargo la caracterización molecular del SFX no se realiza hasta 1991,9 cuando se identificó el gen FMR-1 localizado en el sitio frágil Xq 27.3 como causante de esta enfermedad.

El gen FRM-1 ocupa una zona en el genoma de 38 Kb, tiene 17 exones y su ARNm se encuentra en una zona de aproximadamente 4 Kb.10

Su traducción da lugar a una proteína denominada FMRP, de 70 a 80 Kb, que puede ubicarse en el núcleo y en el citoplasma.11

Investigaciones recientes indican que la FMRP se une a los complejos de la ribonucleoproteína del ARNm, los que están asociados en el proceso de transcripción y síntesis de proteínas en la sinapsis neuronal y en la regulación de otras proteínas al nivel celular.1 Se plantea que la ausencia o deficiencia de esta proteína ocasiona modificaciones de la actividad neuronal.1,12

Experimentos de inmunoprecipitación muestran que el FMRP está asociado con las proteínas homólogas FXR1P y FXR2 P.13 El FMRP es también capaz de interactuar con 3 proteínas adicionales NUFIP 1, CYFIP 1, y CYFIP 2, las cuales pueden a su vez modular su función.14

El SFX es causado en la gran mayoría de los casos por la amplificación o mutación dinámica de las repeticiones del trinucleótido citosina-guanina-guanina (CGG), en la región promotora del gen FMR-1; aunque se han reportado casos de pacientes que presentan el fenotipo característico del SFX, sin la expresión citogenética propia del síndrome, con un rango normal de repeticiones CGG, donde se observan delecciones o simples mutaciones puntuales.15,16

Se reconoce que el rango de repeticiones de la secuencia CGG del gen FMR-1 en una persona normal, oscila entre 5 a 44 repeticiones, considerándose una secuencia estable que no sufre modificaciones en su transmisión. En los alelos normales, la región CGG es interrumpida por el nucleótido AGG cada 9 o 10 repeticiones de CGG. Estos tripletes AGG son los encargados de mantener la integridad en las repeticiones CGG.16

El incremento de las repeticiones del trinucleótido entre 45-58, da lugar a la denominada “zona gris”, aunque generalmente presenta una transmisión estable, puede incrementar las repeticiones comportándose como alelos permutados.1,16

Cuando el número de copias del triplete CGG se ubica entre 50 a 59 y 200 a 230, se habla entonces de premutación y la secuencia se hace inestable. Estos pacientes tienen un fenotipo normal y no presentan retardo mental, pero las mujeres que presentan alelos en este rango son consideradas con riesgo de tener hijos afectados.16,17

La amplificación por encima de 200-230 repeticiones se considera una mutación completa y se acompaña de una metilación de los islotes CpG, anulando la expresión del gen y por ello estos pacientes presentan tanto manifestaciones clínicas como retardo mental.16

]]> Aunque la herencia del SFX está ligada al cromosoma X de modo recesivo, existen discrepancias en la literatura sobre el riesgo de transmisión de la enfermedad, a través de las diferentes generaciones de una misma familia, que pueden ser explicadas por la denominada "Paradoja de Sherman”,18 la cual justifica la no correspondencia de este fenómeno con las leyes de Mendel, relacionado a su vez con el carácter dinámico de la mutación del gen.19,20

Otro aspecto del SFX es la presencia del mosaicismo, presente en 15-20 % de estos pacientes. El mosaicismo no es más que la presencia de células de 2 materiales genéticos diferentes en el mismo individuo.21

Es importante señalar además, que la premutación transmitida por el hombre, nunca se transforma en mutación completa, es decir, todas las descendientes femeninas, serán normales pero portadoras de la premutación y los varones sanos. El riesgo de que aumente el número de repeticiones en una portadora de la premutación, dependerá de su tamaño, así si se encuentra en el rango de 50-65 repeticiones, resultará bajo, mientras que si es superior a 90 %, el riesgo resultará de 100 %.16

Cuadro clínico del síndrome frágil X

Los individuos con el SFX, pueden presentar una apariencia normal al nacimiento, pero su circunferencia cefálica será superior a 50 PC, observándose cierto grado de retardo psicomotor (Lardoeyt R. Evaluación del pesquisaje neonatal a través del Test Inmunohistoquímico para la detección de varones con el Síndrome de Frágil X en Ciudad de La Habana. Trabajo para optar por el título de Especialista de Primer Grado en Genética Clínica. Ciudad de La habana. Cuba. CNGM. I.S.C.M.H.,2002), el cual se hace evidente en la demora del dominio de la posición de sentados que se produce alrededor de los 10 meses, la marcha a los 20,6 meses y la emisión de las primeras palabras a los 20 meses.16

La clásica tríada de cara alargada, orejas prominentes y macroorquidismo dentro de este síndrome, está presente en aproximadamente 60 % de los casos.22

Pueden observarse otras manifestaciones que tienen como base la anormalidad subyacente del tejido conectivo, entre ellas, pies zambos, subluxaciones congénitas de la cadera y hernias, pero también trastornos gastrointestinales, como son episodios de vómitos recurrentes y reflujo gastroesofágico reflejo.23,24

Otras manifestaciones clínicas que pueden ser constatadas son:

Prolapso de la válvula mitral, que requerirá tratamiento profiláctico para evitar las endocarditis bacterianas concomitantes.23

Episodios de apnea, respiración ruidosa, y el síndrome de muerte súbita asociado, que requiere investigación y monitoreo.

Estrabismo, ptosis palpebral, nistagmus, la miopía y la ambliopía.

]]> Otitis medias recurrentes pueden observarse en 40-60 % de los niños en el primer año de vida y están también relacionadas con la particular estructura facial de estos pacientes que unida al paladar ojival, afectan al tubo de Eustaquio y, secundariamente, a su drenaje.23

Pueden observarse problemas de conducta en el segundo y tercer años de vida, relacionados con este síndrome que van desde trastornos del sueño, temperamento inestable, hasta el riesgo de desórdenes severos en la edad preescolar, como son agresividad, lenguaje repetitivo, ecolalia y conductas autistas y estereotipadas.25

El retardo mental no es un signo constante porque aproximadamente 15 % de los varones portadores del síndrome pueden tener un CI alrededor de 70 %, pero el resto de los casos, oscila entre 30-50 % su CI, y este disminuye aún más con la edad.24

En las mujeres con el SFX puede resultar difícil el diagnóstico, debido a que los síntomas son escasos. Aproximadamente la mitad de las mujeres que presentan el síndrome muestran trastornos cognitivos, que caen en el rango del retardo mental con un CI inferior a 85 %, pero casi nunca menos de 70 %. Además, presentan problemas con el aprendizaje, en la interrelación social y en la atención y ejecución de tareas. También se presentan síntomas asociados con ansiedad y rechazo social en las edades escolares, que pueden persistir hasta la adolescencia e inclusive llegar en ocasiones a las edades adultas.26

Diagnóstico del síndrome frágil X

En un inicio el diagnóstico se basaba en los elementos clínicos que caracterizaban a la enfermedad y el estudio citogenético identificando el sitio frágil en el cromosoma X.

Más recientemente se ha utilizado la caracterización molecular del gen FMR-1, por métodos directos e indirectos como medios diagnósticos, identificando otros sitios frágiles dentro del cromosoma X; como el FRAXE FRAXD y el FRAFX.24

En el método indirecto se utilizan marcadores para el diagnóstico molecular, útiles para definir los límites entre lo normal, la premutación y la mutación completa, así como para realizar la evolución de los alelos anormales.27,28

El método directo más utilizado es el diagnóstico molecular por la técnica de southern blot, el cual utiliza endonucleasas de restricción como la EcoR1 y la Hind III, las que proporcionan fragmentos de aproximadamente 5,1 Kb y sondas que son observadas cuando se hibridan con el ADN muestra. Este método permite determinar los sujetos normales, los que presentan la premutación y la mutación completa, pero no identifica el número de repeticiones.29

Otro método directo es el de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, siglas en inglés), el cual resulta preciso para determinar el número de repeticiones del alelo normal, la premutación y la mutación completa, porque amplifica la zona repetitiva CGG. Además, mediante la utilización de las restrictasas Eco R1 Eagle y Nrul sensibles a sitios metilados se puede estimar el grado de metilación del gen FMR-1.30

Constituye un enfoque novedoso la utilización del test inmunohistoquímico (TIH) que resulta capaz de reconocer la proteína FMRP, pues permite el pesquisaje masivo de la población y en neonatos.17,31

]]> Cuando los niveles de la proteína FMRP están por encima de 50 % la prueba se considera normal y alterada cuando están por debajo de 50 %, porque ello implica que hay ausencia de la proteína y por tanto el resultado se considera alterado.20

El diagnóstico prenatal se realiza mediante la determinación directa del ADN a las madres identificadas como portadoras, a través de la amniocentesis y el análisis de la muestra de vellosidades coriales.12,29

El estudio de las células del líquido amniótico muestra 99 % de efectividad en la detección de la enfermedad, cuando se efectúa entre las 16 y 18 semanas.8,32 En el análisis de las vellosidades coriales que se realiza alrededor de las 10 semanas de embarazo puede presentarse hasta 3 % de falsos positivos.8,33

Control y tratamiento del síndrome frágil X

En la actualidad no hay cura para el SFX, aunque se están desarrollando experimentos basados tanto en la terapia como la ingeniería genética, consistentes en reproducir la carencia de la proteína causante de la enfermedad.34 No obstante, el manejo de los niños con el SFX involucra a maestros de educacíón especial, terapeutas del habla y del lenguaje (logopedas), terapeutas ocupacionales, psicólogos, consejeros genéticos, y médicos en general.23

 El tratamiento seguirá 2 vías esenciales, por un lado el tratamiento médico y por el otro el educativo.

Tratamiento médico

Se limitará a reducir y palear todos los síntomas que pueden observarse en este síndrome.

Los pacientes con otitis media requerirán tratamiento con antibióticos y frecuente con drenajes para evitar la pérdida de la audición y, secundariamente, secuelas en el lenguaje.

Los pies planos ocasionados por la laxitud articular se corregirán mediante el seguimiento con ortopedia y la fisioterapia.

El estrabismo se corregirá mediante ejercicios para los músculos motores oculares y en última opción se empleará la cirugía.34

]]> La utilización de estimulantes mejorará de manera notable el déficit de atención asociado a la hiperactividad y además facilitará la concentración del niño en las tareas académicas, ejerciendo control sobre la impulsividad, y disminuyendo sus frustraciones y rabietas. Esta indicación es eficaz en 60-70 % de los niños, en la edad escolar, resulta menos eficiente en adolescentes. Se ha visto mejoría de la hiperactividad y falta de atención con el ácido fólico a la dosis de 1 mg/kg por dosis vía oral, en los cuales no se emplearán estimulantes por tener efectos secundarios.25

La clonidina (hipotensor y sedante) así como liberadora de la hormona del crecimiento, se empleará en una dosis inicial de 0,025 mg 2 veces al día. Si no existe mejoría, está indicado el uso del metilfenidato a dosis bajas, para atenuar los efectos secundarios (0,2-0,3 mg/kg por dosis), o la dextroanfetamina o la pemolina. Con esta combinación terapéutica es posible aliviar los síntomas en dos tercios de los pacientes.25

La fluoxetina (proxac) es eficaz en los pacientes con agresividad, así como el ácido valproico y la carbamazepina para estabilizar el estado de ánimo. Esta última, tiene además efecto anticonvulsivante; si es muy bien tolerada, se dará una dosis inicial de 10 mg/kg por dosis, con una dosis posterior de 20-40 mg/kg por día.25 El uso de antisicóticos se aconseja después de los 5 años de edad en los niños y los adultos con significativa agresión, rabietas y conducta psicótica. Dentro de los más comúnmente utilizados en pediatría está la risperidona, la cual es útil en niños y adultos con el SFX, se comenzará con una dosis baja (0,5 mg a la hora de dormir), después se incrementará a 2 veces al día, manteniéndose por debajo de 4 mg por día para evitar los episodios de manifestaciones extrapiramidales.25

Tratamiento educativo

El tratamiento educativo comienza desde el nacimiento del niño, pero se deben conocer sus necesidades y habilidades, pues no todos los rasgos están siempre presentes.34Tanto los padres como los profesores, médicos y psicólogos, conocerán sus cualidades, aprovechando las que pueden ser útiles y modificando las que interfieran con el buen desarrollo psicoemocional.34

Con frecuencia tienen habilidades para la imitación, la memoria visual y el humor. El material pedagógico debe de estar a la altura del desarrollo del niño y será de su interés.

La debilidad más frecuente es la incapacidad de organizar la información y actuar de forma efectiva sobre esta, por ello se apoyarán en áreas como: atención, hiperactividad, impulsividad, aprendizaje, habla y lenguaje y comportamiento, entre otros.

Se recomienda el control médico con técnicas de autogobierno como lo es fijar metas y el autocontrol.25,34 También la terapia para el habla y el lenguaje, así como la terapia ocupacional, serán de mucha utilidad en el tratamiento del SFX.

El asesoramiento genético en el control del síndrome frágil X

El asesoramiento genético surge como una estrategia de los servicios de genética, para ayudar al individuo y a la familia con problemas genéticos a comprender los mecanismos causales de este, a asumir sus consecuencias médicas y sociales, y sobre la base de esto, tomar las mejores decisiones.35

Fue definido desde 1947 como “un proceso de comunicación sobre los problemas humanos asociados a la ocurrencia o riesgo de ocurrencia de un trastorno genético en una familia" (Sheldon Reed, 1947, Sociedad Americana de Genética Médica). Pero esta idea se ha modificado inevitablemente, porque se han abierto nuevas probabilidades con el desarrollo tecnológico obtenido en el campo genético.

]]> El asesor genético es el profesional que trabaja con el individuo y la familia y, en ocasiones con otros profesionales, para la obtención de una detallada historia familiar con la cual explicará el patrón de herencia, las opciones reproductivas. Los test genéticos relacionados con el diagnóstico, que deben ser indicados, proveerán además a la familia y al individuo del soporte emocional y profesional que necesite.

El asesor genético constituye una poderosa herramienta si es utilizado con un adecuado entrenamiento, independientemente del tipo de profesional que la utilice.36

Desde el punto de vista metodológico consta de 4 elementos básicos: el diagnóstico, la información, el apoyo y el seguimiento:37

El diagnóstico: es el elemento esencial del asesoramiento genético y resulta vital en la estimación del riesgo que este sea correcto.

En ausencia de un diagnóstico preciso, se puede excluir mediante una investigación exhaustiva, la posibilidad de un alto riesgo y de ese modo atenuar la ansiedad del paciente y sus familiares.

La temprana identificación del síndrome frágil X, resulta muy beneficiosa para los padres y la familia del paciente; pues reduce el impacto psicológico inicial y propicia que se apliquen programas de intervención precoz; proporcionando una mejor comprensión de la historia natural de la enfermedad y el estudio genético entre otros aspectos.38 El asesor genético además de brindar la información necesaria y oportuna, permitirá al paciente aclarar conceptos y focalizar los problemas más importantes.

Información: en el caso del asesoramiento genético de las parejas que desean descendencia, resulta de vital importancia brindar información relacionada con el diagnóstico, la naturaleza de la enfermedad y el patrón de herencia. La estimación del riesgo se hará sobre la base de porcentajes, con carácter de futuro y se aclarará que esta no posee memoria. La percepción individual está supeditada, por supuesto, a creencias religiosas, nivel educacional y estilos de vida, entre otros.39 Posteriormente, se ofrecerán las opciones reproductivas, para que los pacientes tomen sus propias decisiones; pero estas estarán condicionadas por la percepción de la pareja sobre el problema, el deseo de tener descendencia y la severidad de la afección40 y, sobre todo, por el grado de riesgo que presenta la pareja de tener un hijo afectado.37

Entre las opciones reproductivas se encuentran:40 abstención reproductiva, adopción, inseminación artificial, fecundación in vitro, diagnóstico prenatal, diagnóstico preimplantacional, y asumir los riesgos.

El diagnóstico prenatal del SFX se considerará siempre y cuando existan antecedentes de algún familiar previamente diagnosticado, y se le indicará a toda persona con riesgo de transmitirlo a futuras generaciones. Este estudio permitirá conocer el comportamiento de la prevalencia del gen en la población e identificar a aquellas personas portadoras del gen mutado.41

Apoyo: esta etapa comienza con el primer contacto que se realiza entre el asesor y los asesorados, pero existen momentos en los cuales cobra especial importancia, como son los consecutivos a la información del diagnóstico y el tiempo de espera entre la indicación de los resultados de pruebas genéticas, sobre todo, si estas son inconclusas o positivas.37

]]> Seguimiento: el seguimiento regular es útil no solo para aclarar las dudas del paciente, sino para brindar continuidad al apoyo ofrecido y reforzar la empatía que debe estar presente desde el inicio.35

El seguimiento a largo plazo se considerará como un elemento esencial del asesoramiento genético. El número de contactos y la programación de las consultas estarán supeditados a las características y particularidades de cada caso.

Entregar un asesoramiento por escrito puede ser útil, para que el paciente y la familia puedan debatir sobre el tema. Se elaborará una hoja informativa, con el propósito de la provisión permanente de información relevante al paciente y sus familiares.24

Conclusiones

El retraso mental es un problema de salud que interesa a toda la sociedad y constituye uno de sus mayores retos, si se tiene en cuenta su carácter multifactorial y su profunda dimensión humana.

 El síndrome frágil X es una enfermedad genética, que puede afectar a los 2 sexos, pero es más frecuente y severa en el sexo masculino. Su mayor trascendencia está en el retraso mental que puede ser de moderado a severo y en las alteraciones de la conducta que se presentan en estos pacientes.

El SFX es causado en la gran mayoría de los casos por la amplificación o mutación dinámica de las repeticiones del trinucleótido citosina-guanina-guanina (CGG) en la región promotora del gen FMR-1.

En una persona normal, estas repeticiones oscilan entre 10 y 50. Cuando el incremento de estas se ubica entre 50 y 200 repeticiones, se está ante una mutación que se denomina premutación.

Si una mujer es portadora de la premutación, tiene la probabilidad de que al transmitirla a su descendencia, se incremente y se convierta en una mutación completa, ocasionando que todos sus descendientes pudieran expresar la enfermedad, pero en el caso de las hembras en forma más leve. El riesgo de que aumenten el número de repeticiones en una portadora, dependerá del tamaño de las repeticiones, lo cual resulta casi 100 % cuando es superior a 90 repeticiones.

Los tratamientos actuales no curan la enfermedad. No obstante, el control de los niños con el SFX involucra a un equipo de especialistas que los atenderán desde etapas muy tempranas, y trabajarán sobre los problemas de conducta como son la hiperactividad e impulsividad y los problemas de comportamiento, así como de las dificultades en la esfera del habla y el aprendizaje, lo cual facilitará que estos niños se inserten de manera adecuada en su medio social y escolar.

 

Fragile X Syndrome

Summary

It was made a review of the Fragile X Syndrome, of which there were no reports in Cuba from the population point of view, until a psychopedagogical, social and clinico-genetic study of the persons with mental retardation was undertaken. 75 persons with defects of the FMR-1 gene, that is the gene related to this disease, were detected. It is a syndrome caused in most of the cases by the dynamic amplification or mutation of the repetitions of the cytosine-guanine-guanine (CGG) trinucleotide in the promoter region of the FMR-1gene. The translation of this gene gives rise to a protein denominated FMRP. It is stated that the absence or deficiency of this protein produces modifications of the neuronal activity. Today, there is no cure for the Fragile X Syndrome, eventhough experiments based on the therapy and genetic engineering are being developed to reproduce the lack of the protein causing the disease. The medical treatment will llimit itself to reduce and palliate all the symptoms that may be observed in this syndrome. The early identification of the Fragile X Syndrome is very benefitial for the parents and the family of the patient, since it diminishes the initial psychological impact and propitiates the implementation of early intervention programs, allowing a better comprehension of the natural history of the disease and the genetic study, among other aspects.

]]> Key words: Fragile X Syndrome, FMRP protein, FMR-1 gene, mental retardation.

 

Referencias bibliográficas

1. Jin P, Zarnescu D, Ceman S, Nakamoto M, Mowrey J, Jongen S. Biochemical and Genetic interaction between the Fragile X mental retardation protein and the micro RNA pathway. Nat Neurosci 2004;7(2):113-7. [en línea] Disponible en: <http://www.nature.com/cgi-taj/DynamePage.taf? file=/meuro/journal/V7/n2/index.html>

2. Crawford D, Acuna J, Sherman S. FMR1 and the fragile X syndrome: human genome epidemiology review. Genet Med 2001;3(5):359-71. [en línea] Disponible en: <http://www.lwwwonline.com/article.asp ?ISSU=1098-3600 &. VOL=38155>

3. Ramos F. Deficiencia mental de origen genético. An Esp Pediatr 1997; 47:121-128. [en línea] Disponible en: <http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/ed./doyma/mrevista.go>

4. Hagerman R. Prevalence of Fragile X Syndrome: Revisited and Revised The National Fragile X Foundation. [en línea] Visited: January 2002. Available in: <http://www.fragilex.org/html/prevalence.htm>

5. Colectivo de autores. Por la Vida. Estudio Psicosocial de las personas con discapacidad y estudio psicopedagógico, social y clínico-genético de las personas con retraso mental en Cuba. 2da ed. La Habana:Casa Editora Abril; 2003.

6. Martin J, Bell A. A pedigree of mental defect showing sexlinkage. J. Neurol Neuronog Psychiatr 1943;6 :154-7.

7. Lubs H. A marker X chromosome. Am J Hum Genet 1969;21(3):231-44.

8. Sutherland G. Fragile sites on human chromosomes: demonstration of their dependence on the type of tissue cultive medium. Science 1977;197 (4300):265-6.

9. Verker A, Pieretti M, Sutcliffe J, Fu Y, Kuhl D, Pizzuti A, et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a break point cluster region exhibiting e4ngth variation in Fragile X Syndrome. Cell 1991;65:905-14.

10. Kirpatrick L, Mc Ilwain, Nelson D. Comparative genomic sequence analysis of the FMR gene family FMR1, FXR1 and FXR2. Genomics 2001;78(3):169-77. [en línea] Disponible en: < http://www.sciencedirect.com>

11. Oostra B, Willemsen R. A fragile balance FMR1 expression levels. Hum Mol Genet 2003;12(90002):249-57. [en línea] Disponible en: <http://www.oupjournals.org/cgi/content/full/12/supp-2/R249>

12. Oostra B, Willen P. A fragile gene. Bioessays 1995;17(11):941-7.

13. Ceman S, Brown V, Warren S. Isolation of an FMRP-associated messenger ribonucleoprotein particle and identification of nucleolin and the FX related proteins as components of the complex. Mol Cell Biol 1999;19(12):7925-32. [en línea] Disponible en: <http://mcb.agm.org/content/full/19/12/7925>

14. Bardoni B, Schenck A, Mandel J. A novel RNA-binding nuclear protein that interacts with the fragile X mental retardation (FMR1) protein. Hum Mol Genet 1999;8(13):2527-66. [en línea] Disponible en: <http://www.limg.oupjournals./cgi/content/full/8/13/2527>

15. Hammond L. Fragile X Syndrome and deletions in FMR1: new case and review of the literature. Am J Med Genet 1997;72(4):430-4.

16. Saúl R, Tarleton J. Fragile X Síndrome Gene Reviews. Seatle. Washington: University of Washington; 2003. [en línea] Última actualización: 7 april 2003. Disponible en: < http.//www.geneclinics.com/propiles/fragilex/details.html>

17. Nolin S, Brown W, Glischman A, Honer G, Gargano A, Sullivan A, et al. Expansion of the fragile X CGG repeat in females with permutation or intermediate alleles. Am J Hum Genet 2003;72(2):456-64. [en línea] Disponible en: <http://www.jounals.uchicago.edu/AJHG/jornal/issues/V72n2/024531/024531.html>

18. Sherman S, Turner G, Robinson H, Laing S. Investigation of the segregation of the fragile X mutation in daughters of obligate carrier women. Am Med Genet 1988;30(102):633-9.

19. Rosseau F, Rowillard P, Manel M, Khandjan E, Morgan K. Prevalence of carriers of prermutation size alleles of the FMR1 gen and implications for population genetics of the FXS. Am J Genet 1996;57:1006-18.

20. Lantigua A. Síndrome Frágil X: Mutaciones dinámicas y su repercusión en otras enfermedades genéticas. Rev Cubana Ped 1997;69(1):37-47. [en línea] Disponible en: <http://www.informed.sld.cu/revistas/ped/vol 69-1-97/ped 06/97.htm>

21. Quercia N. Fragile X Syndrome Gale Encyclopedia of Medicine. Gale Group. HealthAtoZ. Encylopedia Index. December 2002. [en línea] Disponible en: <http://www.healthatoz.com/healthatoz/Atoz/ency’fragile-X- Syndrome.html>

22. Taylor A. Fragile X DNA testing: A Guide for Physicians and Families The National Fragile X Foundation. [en línea] Última actualización: April 01 2003. Disponible en: <http://www.fragilex.org/html/diagnosis.htm>

23. Kolpuru S. Approach to a case of fragile X syndrome. Diseases and conditions. Pediatric Oncall. [en línea]. Última actualización 2-01-2001. Disponible en: <htpp://www.pediatriconcall.com/focdoctor/diseases an condition/approach-fragile X.asp>

24. Mc Intosh N, Gane L, Mc Conkie A, Bennett R. Genetic counseling for Fragile X Syndrome. Recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Counsel 2000;9(4):303-25. [en línea] Disponible en: <http://ipsapp 008. Kluwer online.com/content/search/4898/4/2/abstract.htm>

25. Hagerman R. Fragile X Syndrome: Diagnosis Treatment and Research. 3rd ed. Brief outline published: The National Fragile X Foundation; May 2002. Available in: <http://www/fraglix.org/html/medicalpharm.htm>

26. Keysor C, Mazzocco M. A developmental approach to understanding Fragile X. Syndrome in females. Microscopy Research and Technique Special Issue: Neurobiology of Fragile X Syndrome. Interscience 2002;57 (3):179-86. [en línea] Disponible en: <http://www/interscience.wiley.com/cgi-bin/abstract/935/14781>

27. Zhong N. Fragile X Gray Zone Alleles-AGG Patterns, expansion risk and associated haplotypes. Am.J Med Genet 1996;64:261-5.

28. Eichler E, Macpherson J, Murray A, Jacobs P, Chatravarth A, Nelson D. Haplotype and interspersion. Analysis of the FMR, CGG repeat identifies 2 different mutational pathways for the origin of the Fragile X Syndrome. Hum Mol Genet 1996;5(3):319-30. [en línea] Disponible en: <http://limg.oupjournals.org/cgi/content/full/5/3/9192>

29. Barton D. Fragile X Syndrome Worshops 1998. Guidelines. May 1998. [en línea] Disponible en : <http://www.cmgs.org/BPG/Guidelines/2nd ed/fragile-x-syndrome.htmz>

30. Weinhausel A, Haas O. Evaluation of the fragile X (FRAXA) Syndrome with methylation sensitive. PCR. Human Genet 2001;108:450-8.

31. Mueller R, Young I, Emery A. Emery’s Genética Médica. 10ed. Madrid. España: Marban S.L.; 2001.

32. De Vries B, Halley D, Oostra B, Niermeijer M. The fragile X syndrome. J. Med Genet 1998;35(7):579-89.

33. Kaufman E, Watter E, Silan L. Molecular and cellular Genetics of FXS. Am J Med Genet 1999;88:11-24.

34. Federación Española del Síndrome de X Frágil. Síndrome X Frágil Federación Española del Síndrome de X Frágil, 2002. [en línea] Disponible en: http://www.biopsicologia.net/fichas/page-6858.html>

35. Harper P. Practical Genetic Counselling 5th ed. Burlter Worth Heimann Boston:HPS; 1999.

36. Penchaszadeh M, Puñales D. Dimensiones psicosociales de los problemas genéticos (curso). División de Genética Médica. N.Y.USA: Beth Israel Medical Center; 2000.

37. Gane L. Genetic counselling the National Fragile X Foundation. Última actualización April 01, 2003. [en línea] Disponible en: <http://www.fragilex.org/html/counselling/html>

38. Bailey D, Skinner D, Sparkman K. Delayed diagnosis of Fragile X Syndrome. United States, 1990-1999. MMWR 2002;51(33):740-2. [en línea] Disponible en: <http://www/cdc.gov/mmwr/preview/mmwrmtml/mm 5133ª3.html>

39. Berini R. Genetic Counselling. Principles and Methods. In: Clinicas Genetics Hand books Chapter II. Ed. Medical Economics Bools; 1995.

40. Comitte on Assesing Genetic Risk Issues in Genetic Counselling. In: Assesing Genetic Risks. Implications for Health and Social Policy. Chapter IV. Washington DC:National Academic Press; 1994.

41. Finucane B. Prenatal testing The National Fragile X Syndrome Foundation. [en línea] Ultima actualización: april 01, 2003.Disponible en: <http://www.fragile x syndrome.org/html/pre-natal.htm>

Recibido: 10 de mayo de 2006. Aprobado: 11 de diciembre de 2006.
Dra. Clara Mercedes Fresno Chávez. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”. Avenida 31 y Calle 146. Cubanacán, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.CP 11400. Teléf.: 271 1354. Correo electrónico: cfresno@cecam.sld.cu

]]> 2004 7 2 2 113-7 2001 3 5 5 359-71 1997 47 121-128 Colectivo de autores 2003 2da 1943 6 154-7 1969 21 3 3 231-44 1977 197 4300 4300 265-6 1991 65 905-14 2001 78 3 3 169-77 2003 12 90002 90002 249-57 1999 19 12 12 7925-32 1999 8 13 13 2527-66 1997 72 4 4 430-4 2003 2003 72 2 2 456-64 1988 30 102 102 633-9 1996 57 1006-18 1997 69 1 1 37-47 2002 2000 9 4 4 303-25 3rd 2002 57 3 3 179-86 1996 64 261-5 1996 5 3 3 319-30 1998 2001 108 450-8 2001 10 1998 35 7 7 579-89 1999 88 11-24 Federación Española del Síndrome de X Frágil 2002 1999 5th 2000 2002 51 33 33 740-2 1995 1994