Aspectos fisiológicos del catión cinc y sus implicaciones cardiovasculares
Physiological aspects of Zn cathion and its cardiovascular implications
Carlos Manlio Díaz GarcíaI; Julio L. Álvarez GonzálezII
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IMáster en Ciencias en la Especialidad de Fisiología Animal. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.
RESUMEN
Introducción La versatilidad del catión cinc en la fisiología de diversos tipos celulares ha conllevado a una creciente atención de la comunidad científica sobre sus roles funcionales y la regulación a la que se encuentran sus niveles.
Objetivos Presentar una revisión bibliográfica sobre el tema, con énfasis en las implicaciones cardiovasculares de este catión.
Fuente de Datos El buscador Pubmed del Servicio Central de Información Biotecnológica de los Institutos Nacionales para la Ciencia, con el cual se localizaron y consultaron 52 artículos científicos.
Resultados El catión cinc además de constituir un cofactor de numerosas enzimas (por ejemplo la anhidrasa carbónica) y consecuentemente estar implicado en diversos procesos metabólicos, participa como modulador de las sinapsis a través de su acción bloqueadora de diversos canales iónicos. Esto justifica que si bien su deficiencia puede acarrear trastornos en la fisiología del organismo, el exceso de este catión, incluso localmente, pudiera interferir con la actividad eléctrica de los tejidos excitables, entre ellos el miocardio.
Conclusiones Es importante el estudio de los efectos cardioprotectores del cinc, pero a su vez, es necesario tener conocimiento de los mecanismos y las dosis mediante las cuales puede ejercer sus efectos nocivos. ]]>
Palabras clave: Catión cinc, efecto cardiovascular de la concentración de Zn+2.
ABSTRACT
Introduction Versatility of Zn+2 in the physiology of several cell types has led to growing attention by the scientific community on the functional roles and the regulation of this cation levels.
Objectives To present a literature review on this topic, making emphasis on the cardiovascular implications of Zinc.
Data source Pubmed from the Central Service of Biotechnological Information of the US National Institutes for Science (NCBI in English) from which 52 scientific articles were read.
Results Cation Zinc is not only a co-factor for numerous enzymes (for example carbon anhydrase) and involved in several metabolic processes, but participates as modulator of synapses through its blocking action of various ion channels. This explains why, although the Zn deficiency may cause body physiology disorders, the excessive presence of this ion even locally could interfere in the electrical activity of excitable tissues such as the myocardium.
Conclusions For these reasons, it is important to study the cardioprotective effects of Zinc, but at the same time, it is necessary to know the mechanisms and the doses through which it may have harmful impact.
Key words: Cation Zinc, cardiovascular effect of Zn+2.
INTRODUCCIÓN
En la última década, el estudio del cinc (Zn+2) en un contexto fisiológico ha sido un importante campo de investigación del cual aún se esperan promisorios hallazgos. Su esencialidad como elemento estructural y catalítico de muchas enzimas, incidencia en la muerte celular programada y funciones inmunológicas y antioxidantes propias, constata su participación en mecanismos citoprotectores.1-4 Sin embargo, a determinados niveles en la célula sus efectos pueden resultar perjudiciales, lo cual lo involucra también en eventos de neuro y cardiotoxicidad.5-,7
Entre sus propiedades se encuentra la modulación de las cascadas de señalización y las sinapsis. A nivel de membrana afecta especialmente a un conjunto diverso de receptores que incluye a canales iónicos de K+, Na+ y Ca+2.8-11 En su regulación participan sistemas amortiguadores de su concentración citosólica y cuenta además con almacenes intracelulares y transportadores con isoformas específicas según la localización.
Por tratarse de un elemento tan importante en diversas funciones biológicas, es objetivo de esta publicación presentar una revisión bibliográfica sobre el tema, con énfasis en las implicaciones cardiovasculares de este catión. La fuente de datos fundamental fue el buscador Pubmed del Servicio Central de Información Biotecnológica de los Institutos Nacionales para la Ciencia, norteamericanos, (NCBI según sus siglas en inglés) con el cual se localizaron y consultaron 52 artículos científicos.
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ASPECTOS FISIOLÓGICOS DEL Zn+2
El Zn+2 es un catión inorgánico que desempeña un papel indispensable tanto cinética como termodinámicamente.12 Entre sus funciones celulares críticas se encuentran las de ser un versátil cofactor enzimático (por ejemplo en la fosfatasa alcalina, anhidrasa carbónica, carboxipeptidasa A, alcohol deshidrogenasa y otras), poseer un rol estructural en la estabilización conformacional de dominios proteicos de reconocimiento a otras macromoléculas, y actuar como un elemento regulador, lo que determina una cualidad dinámica de su distribución.13 A diferencia del cobre y el hierro, en los eventos biológicos en que participa, el Zn+2 se comporta como un metal inerte desde el punto de vista redox.14 Es un constituyente de más de trescientas metaloproteínas catalíticamente activas y de más de dos mil factores de transcripción y su incidencia en el metabolismo abarca una amplia variedad de reacciones tanto de síntesis como de degradación de casi todas las biomoléculas. En mamíferos, el 1 % de las proteínas presentan nódulos de aproximadamente treinta aminoácidos, denominados "Dedos de Zinc", que coordinan Zn+2 a través de arreglos de cuatro residuos de Cys o dos pares de Cys-His.15 Su relevancia determina que las anormalidades en su homeostasis se asocien con diversas enfermedades.16
La concentración plasmática total de Zn+2 en ratas adultas normales ha sido estimada en 191,5 ± 26,8 µg/dL,17 lo que equivale a una concentración molar de 29,3 ± 4,1 µM. Sin embargo, la concentración basal de su forma libre ha de permanecer en el orden submicromolar, pues a partir de 1 µM y hasta 50 µM desencadena respuestas fisiológicas como el incremento de la excitabilidad de las neuronas olfatorias, mientras que a una concentración de 100 µM o superior, su efecto es inhibitorio.18 Los niveles citosólicos de este elemento traza esencial en su forma libre, se encuentran en el intervalo de órdenes de picomolar (10-12 M) a nanomolar (10-9 M), gama en que se ubican las constantes de unión de las proteínas enlazantes del ion.14 Sus concentraciones totales en la célula oscilan entre 150 y 200 µM (asociado a proteínas, entre ellas, las metalotioneínas), mientras que en el lumen de algunas vesículas alcanzan los 20 mM debido a que su abundancia está regulada por su distribución diferencial en los compartimientos celulares. Un ejemplo de esto es la localización conjunta de iones Zn+2 y moléculas de insulina (en proporción 2:1) en las vesículas de las células ß de los islotes de Langerhans, los cuales son coexocitados. 19,20
La acción del Zn+2 sobre las células ß pancreáticas, cuando su concentración alcanza de 10-20 µM, determina una inhibición de la descarga de potenciales de acción dependientes de Ca+2 acompañada de una hiperpolarización del potencial de membrana. Estos efectos se deben a una reducción de las corrientes de Ca+2 y a un aumento de la probabilidad de apertura de los canales KATP. Estos hechos sugieren un papel regulador del Zn+2 sobre la secreción de insulina, mediante un lazo de retroalimentación negativa.21
El Zn+2 se concentra en las vesículas de las terminales sinápticas de ciertas células del sistema nervioso central, las cuales se han denominado neuronas enriquecidas con Zn+2.22 En el hipocampo y la materia gris cortical las concentraciones totales de este ion fluctúan entre 220 y 300 µM, y al liberarse bajo la activación sináptica son suficientes para exhibir efectos reguladores profundos en varios canales iónicos, por ejemplo, la atenuación de receptores canales a NMDA23 y GABA,24 la potenciación de AMPA, Gly y corrientes mediadas por receptores a ATP, la modulación de la IKoutward y el bloqueo de canales de sodio y calcio dependientes de voltaje.25 El enriquecimiento con Zn+2 de los botones sinápticos ha sido también demostrado en las células posganglionares del sistema nervioso autónomo simpático.26
A la concentración de 1 mM, el Zn+2 duplica la permeabilidad del agua a través de la isoforma 0 de las acuaporinas, canales de agua que se encuentran en el cristalino de los ojos. Este efecto suprime incluso la potenciación de la permeabilidad inducida por pH ácido en el mismo canal. Al parecer el Zn+2 actúa sobre homotetrámeros de esta acuaporina uniéndose por varios sitios con cooperatividad positiva, lo que contribuye a regular la transparencia de los lentes mediante la entrada de agua.27
Es un hecho comprobado que este elemento modula los sitios de activación e inactivación para Ca+2 de la isoforma esquelética de los receptores sarcoplasmáticos a rianodina; por consiguiente, induce una disminución de la disponibilidad de los sitios de unión, así como de la afinidad de aquellos por el calcio.28 También se ha demostrado que el Zn+2 ejerce una acción dual sobre diversos tipos de canales de Ca+2 dependientes de voltaje, ya bien como bloqueador de estos o como modulador negativo de la transición del canal hacia estados conductores.29
Se ha planteado que el Zn+2 extracelular, a concentración micromolar, moviliza el calcio intracelular desde el retículo endoplasmático mediante una interacción con un receptor de membrana acoplado a proteína G que puede activar la cascada de AMPc o la del IP3. El Zn+2 puede constituir per se el portador de la señal biológica y las variaciones de sus concentraciones extracelular e intracelular están rigurosamente controladas.13 ]]>
Flujo de Zn+2 en las células
Actualmente se conocen dos familias de proteínas de membrana particularmente involucradas en el movimiento del Zn+2: La familia ZnT (de sus siglas en inglés Zinc Transporter) o SLC30A (solute-linked carrier30), la cual determina el eflujo activo del Zn+2 citosólico hacia el líquido extracelular o hacia almacenes intracelulares, mediante el acoplamiento a los flujos pasivos de Na+ o H+; por otra parte, la familia Zip (Zrt & Irt-like proteins) o SLC39A, favorece el influjo de Zn+2, y supuestamente HCO-3, al citoplasma desde la solución extracelular o desde organelos y vesículas.30 Cada una de estas familias consta de al menos diez isoformas.
De manera general, pero no exclusiva, los ZnT se localizan en las membranas de los compartimientos celulares (endosomas, retículo endoplasmático, aparato de Golgi, entre otras), por ejemplo, el ZnT1 se ubica tanto en vesículas como en membrana citoplasmática, en esta última localización es relevante en la resistencia a la neurotoxicidad inducida por Zn+2.31 Al parecer este mecanismo protector trasciende la mera actividad de exclusión de los metales pesados, pues se conoce que la inducción de la expresión génica de esta molécula por una estimulación eléctrica repetida, involucra una inhibición de las corrientes mediadas por los canales de calcio tipo L.32 En humanos se ha comprobado la existencia de una correlación positiva entre el desarrollo de fibrilación auricular y la expresión de ZnT1.33
Se ha demostrado además que la coexpresión de ZnT1 y el canal de calcio tipo L reduce en un factor de tres el influjo de Zn+2 a través de este último y en el 40 % la corriente de Ca+2.34 La disminución de las corrientes a través del canal tipo L no se debe a una inhibición de su expresión génica, pues el incremento de la densidad de ZnT1 en membrana no varía los niveles de mRNA del primero. Sin embargo la posible interacción funcional entre ambos no ha podido ser corroborada por ensayos de inmuno-coprecipitación.34
La actividad y el número de estos transportadores están metabólica y genéticamente regulados, y pueden variar en dependencia de las condiciones fisiopatológicas, por ejemplo el Zip-14 se moviliza a la membrana sinusoidal de los hepatocitos durante el padecimiento de una inflamación aguda.30
Para el tejido endocrino pancreático se ha planteado que el influjo de Zn+2 ocurre en condiciones basales a través de transportadores Zip (isoformas 1 y 9 fundamentalmente), mientras que durante la despolarización inducida por KCl, la entrada ocurre mediante los canales de calcio tipo L. El aumento en fluorescencia debido a la interacción de un fluoróforo Zn+2-específico permeable,35 con las cantidades crecientes de este ion que penetran al citosol durante la despolarización de la membrana citoplasmática es inhibido por la aplicación de Gd+3 y La+3, así como de antagonistas específicos a canales tipo L, tales como el verapamilo, la nifedipina y la nitrendipina.19 A los canales de calcio se les adjudica la función de recuperación de parte del Zn+2 exocitado junto a la insulina.
En neuronas corticales se ha descrito que el Zn+2 a concentraciones entre 10 y 30 µM induce fenómenos de muerte celular programada, mientras que a 50 µM puede provocar necrosis.36 En cultivos de células gliales, la exposición a 30-35 µM de Zn+2 durante 18 h conlleva a la muerte de más del 70 % de los astrositos, situación que puede revertirse con la aplicación de glutatión tanto extracelular como citosólicamente.37
En la línea celular PC12 se ha demostrado que, en regímenes de despolarización, la exposición a concentraciones de Zn+2 extracelular entre 200 y 500 µM causa apoptosis, mientras que a 1 mM se necrosa el cultivo. Estos efectos se previenen por la adición de nimodipina, un antagonista selectivo al canal de Ca+2 tipo L y se acentúan con Bay K 8644, un potente inductor de su activación.38 Por estos fenómenos, se considera que la entrada excesiva de Zn+2 proveniente de las terminales sinápticas durante los episodios isquémicos conduce a la muerte neuronal.39 En la propia línea celular PC12 se ha constatado además que el bloqueo del canal tipo L atenúa la generación de especies reactivas del oxígeno en células expuestas a Zn+2 extracelular, efecto similar a cuando se retira el Ca+2 en ausencia de antagonistas del canal.40
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Cardiotoxicidad y cardioprotección del Zn+2
La deficiencia de Zn+2 es un factor riesgo al padecimiento de cardiomiopatías. Debido a la actividad contráctil del corazón, la tasa metabólica del miocardio es elevada, y, a su vez, esta se sustenta en la respiración aerobia como principal ruta de obtención de energía. Los sistemas antioxidantes por tanto, deben neutralizar las especies reactivas del oxígeno que se producen colateralmente por la cadena de transporte electrónico mitocondrial. Comparado con el tejido hepático, los sistemas antioxidantes cardiacos son menos potentes, de ahí que su susceptibilidad al daño oxidativo sea mayor, y directamente vinculado con las concentraciones de Zn+2, en parte, porque este metal es un cofactor de la enzima superóxido dismutasa. De hecho, la deficiencia del ion acentúa significativamente la hipertensión en modelos animales con esta afección y aumenta la propensión al desarrollo de ateromas, efectos que desencadenan y/o aceleran el daño isquémico al corazón.16
Durante el estrés oxidativo los niveles sanguíneos de Zn+2 tienden a disminuir mientras ocurre un efecto contrario en el interior de las células cardíacas, por lo que se ha propuesto un efecto cardioprotector del suplemento dietético con Zn+2. Incluso se recomienda este proceder para revertir la disminución sérica del metal en individuos diabéticos. La disminución del Zn+2 ocasiona además una pérdida de la actividad de la adenilato ciclasa de la cascada de estimulación por isoproterenol, lo que significa una estrecha dependencia de la capacidad de respuesta ß-adrenérgica con las concentraciones de Zn+2.
Los mecanismos mediante los cuales el Zn+2 ejerce sus efectos antioxidantes son diversos. Se plantea que un efecto directo lo ejerce como cofactor de la enzima superóxido dismutasa, y, muy relacionado con esto, como garante del correcto plegamiento y funcionalidad del resto de las enzimas, factores de transcripción y metaloproteínas en general de las cuales forma parte. Otras vías que apoyan su potencialidad cardioprotectora son la inducción de tioredoxina (un agente quelante y estabilizador de membranas), metalotioneína (proteína secuestradora de metales pesados y radicales libres) y la estabilización de la eNOS, a la cual se encuentra asociado estructuralmente, y cuya disfunción condiciona la generación de peroxinitrito, un radical muy reactivo resultado de la oxidación del NO por el -O2.16
Otros autores,17 sin embargo, han encontrado que la diabetes mellitus conlleva a un incremento de los niveles plasmáticos del Zn+2 que se manifiestan en una elevación de la concentración intracelular en los cardiomiocitos. Esta variación del Zn+2 en las fibras cardíacas se acompaña de un incremento de la concentración citosólica de calcio y una disminución de la expresión de metalotioneína, glutatión, GSH reductasa, GSH peroxidasa y superóxido dismutasa. Todo esto favorece la generación de especies reactivas del oxígeno que son agentes causantes de daño celular. A esto se suma que a concentraciones submicromolares, el Zn+2 es capaz de disipar la diferencia de potencial eléctrico de la membrana mitocondrial interna e inhibir el consumo de O2.41
La familia de las metalotioneínas humanas, vinculada directamente a la homeostasis del Zn+2, consta de alrededor de 17 productos génicos de 60-68 aminoácidos, de los cuales 20 son residuos de Cys altamente conservados. Estas proteínas enlazan siete átomos de Zn+2 y pueden liberarlos ante eventos que señalicen su requerimiento. Si bien el Zn+2 es redox-inerte, su ligando, o sea, la metalotioneína, es redox-activa, pues el grado de oxidación de los grupos tioles determina la retención del metal en su estructura. En consecuencia, los miembros de la familia de las oxidorreductasas tiol/disulfuro, involucradas en la limpieza de los radicales libres (GSH/GSSG por ejemplo) pueden causar la liberación del Zn+2 desde la MT por oxidación de esta.
La MT también es capaz de unir ATP con una constante de afinidad de centenas de micromolar, lo que significa que en condiciones típicas celulares, las concentraciones de ATP saturan la MT. Las consecuencias de esta unión incluyen una alteración del comportamiento redox de la proteína, que se hace más reactiva frente a los enlaces disulfuros. La interacción ATP/MT pudiera ser además un paso intermediario de la formación en el citosol del complejo Zn+2-ATP, que es un cofactor específico para ciertas enzimas como la piridoxal kinasa y la flavokinasa.14 ]]>
En hígado, la MT que se encuentra en el espacio intermembranas mitocondrial puede inhibir la cadena respiratoria mediante la liberación del Zn+2 enlazado a uno de sus dominios cisteínicos, con una inhibición media a 3-4 µM.42 En corazón se ha asociado a la MT con un efecto inhibitorio de la producción de anión superóxido y del daño nitrosativo que es consecuencia de este.43 La isoforma cardíaca no se localiza en mitocondria, aunque sus concentraciones en el citoplasma son similares a las hepáticas. No obstante, el Zn+2 libre inhibe en ambos tejidos a los cuatro complejos de la cadena de transporte electrónico,44 fundamentalmente al I y al III, cuyas constantes de inhibición aparentes son menores que 1 µM. La ocupación de los sitios afines en la membrana mitocondrial interna se favorece por la combinación de los mecanismos antioxidantes y la acidez del espacio intermembranas.El Zn+2 y otros elementos trazas producen efectos cardiotóxicos como arritmias, alteraciones en la conducción y contractilidad reducida.45 En relación con esto se conoce de la capacidad bloqueadora del Zn+2 sobre los canales de calcio tipo T,46 la cual varía según la isoforma.47
Una de las hipótesis sobre los mecanismos patofisiológicos de los efectos cardiovasculares por la polución de partículas sólidas, estriba en el recubrimiento de estas por sustancias metálicas biodisponibles por su solubilidad en agua, las cuales pasan a la circulación pulmonar tras su inhalación, migran al corazón y ejercen allí un daño tisular.48
Se ha constatado que la exposición pulmonar a ambientes contaminados con partículas sólidas que contienen Zn+2 se asocia con una marcada inducción de MT-1 y ZnT-2 en pulmones, hígado y corazón; como parte de una respuesta sistémica de secuestro de metales. Asimismo, el nivel elevado de Zn+2 produce un incremento de las sulfotransferasas y de las kinasas, así como una disminución de las fosfatasas. Incrementa la expresión génica de canales de K+ e induce variaciones en la actividad de las proteínas reguladoras del calcio sugerentes de elevaciones en la concentración citosólica de su forma libre. El impedimento de la respiración celular, el desbalance en la homeostasis del Ca+2 y la exacerbada señalización que esto acarrea representa un riesgo cardiotóxico a personas expuestas a emanaciones que contengan Zn+2 soluble.49
Estudios previos en los que se emplearon partículas similares a la de ambientes de localizaciones urbanas, y donde el Zn+2 constituye el metal más abundante entre los componentes lábiles (1,45 % de la masa total), corroboraron un perjuicio cardiaco dado en la degeneración de cardiomiocitos, la aparición de focos inflamatorios y la acumulación de colágeno en los ventrículos y el septo interventricular.48 También en cultivos de células de neonatos de rata se han estudiado los efectos de las partículas contaminadas con Zn+2 y se ha observado una disminución en la descarga cardíaca espontánea. Además, se obtuvieron niveles aumentados en la expresión de mRNA de IL-6, HSP70, los canales de K+ Kv1, Kv1.4 y KvLQT1, así como de la subunidad a1 del canal de Ca+2 tipo L y Cx43.50
En miocitos se ha demostrado mediante registros de fluorescencia que la despolarización de la membrana citoplasmática conlleva a la entrada de Zn+2 al interior celular51 aunque estos autores no apreciaron alteraciones en el desarrollo de tensión de la fibra muscular. El TPEN, un agente quelante del Zn+2 es capaz de prevenir el aumento de la fluorescencia, mientras que la aplicación de nifedipina (10µM) también la reduce aunque no totalmente. Para una concentración extracelular de Zn+2 de 20mM se ha verificado una corriente debida a este ion a través del canal de Ca+2 tipo L de aproximadamente 50 pA.51
También con el empleo de fluoróforos permeables selectivos a Zn+2, se ha corroborado que a lo largo de las fibras ventriculares de rata, este presenta un patrón de distribución estriado, con concentraciones del ion entre 0,1 y 1 mM. Las bandas de mayor acumulación del ion se superponen a las correspondientes al calcio y esto ocurre a nivel de las bandas I del sarcómero. La localización conjunta de estos iones en la mencionada banda se relaciona con la ubicación de las cisternas terminales en dicha zona, debido a que en el retículo sarcoplasmático se encuentra la calsecuestrina, una proteína que posee 200 sitios de enlace a Zn+2, independientemente de los 50 sitios de baja afinidad para el Ca+2.52
Las concentraciones intracelulares de este ion se incrementan proporcionalmente a la frecuencia de estimulación eléctrica. Esto indica una posible vía de entrada desde la solución extracelular a través de los canales de calcio tipo L. No obstante, en ausencia de Zn+2 extracelular, y en presencia de un agente quelante específico para Zn+2, se ha corroborado que sus niveles citosólicos también aumentan, fenómeno que involucra la liberación de este ion desde almacenes intracelulares como parte de la liberación de calcio inducida por calcio (CICR según sus siglas en inglés) tras la activación de las corrientes de calcio a través del canal de tipo L. La elevación de la concentración citosólica de Zn+2 aumenta irreversiblemente la longitud de reposo de la fibra muscular y disminuye de forma reversible su capacidad de acortamiento.52
La relevancia fisiológica del ion Zn+2 requiere un análisis exhaustivo de sus funciones celulares así como de las concentraciones a las que ejerce sus efectos citoprotectores, sobre todo actualmente, que es común el consumo de suplementos vitamínicos y minerales en cantidades superiores a las dosis diarias recomendadas. Las consecuencias del defecto o el exceso del ion son un punto de atención de la comunidad científica internacional debido a que su carencia impide el correcto desempeño de numerosos procesos, mientras que la elevación de su concentración puede resultar tóxica para varios tipos celulares.
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Recibido: enero 2009.
Aprobado: febrero 2009. ]]>
Carlos Manlio Díaz García. Departamento de Biología Animal y Humana, Facultad de Biología, Universidad de La Habana. Calle 25 No. 455 e/ J e I. El Vedado. Plaza, 10400. La Habana, Cuba. Teléf.: 836-5779. E-mail: cmanlio@fbio.uh.cu ]]>