ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Relación entre mecanismos involucrados y dianas terapéuticas en el síndrome de dificultad respiratoria agudo
Association between involved mechanisms and therapeutic targets in the acute respiratory distress syndrome
María del Carmen Travieso NovellesI; Odalys Blanco HidalgoI ]]>
IDoctora en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Auxiliar. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria. La Habana, Cuba.
RESUMEN
El surfactante pulmonar constituye un sistema multicomponente de vital importancia para la respiración de los organismos pulmonados. Su afectación se asocia al desarrollo de enfermedades respiratorias de diversas gravedades, siendo el síndrome de dificultad respiratoria agudo uno de los problemas de salud no resueltos a nivel mundial. El presente artículo revisa el estado actual del conocimiento de este síndrome, se incluye su definición, etiología, epidemiología, factores que lo determinan con especial énfasis en los mecanismos inflamatorios/oxida-tivos involucrados, fundamentalmente en la enzima fosfolipasa A2 de secreción así como las perspectivas en la investigación en cuanto a la búsqueda de medicamentos más eficaces para su tratamiento.
Palabras clave: Surfactante pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria agudo, sepsis, inflamación, fosfolipasa A2 de secreción.
ABSTRACT ]]>
Pulmonary surfactant is one multi-component system of vital importance for breathing of organisms with lungs. When this surfactant is negatively affected, this is associated with the development of respiratory diseases with several degrees of severity, being the acute respiratory distress syndrome one of the unsolved health problems worldwide. The present article reviews the present situation of knowledge about this syndrome including definition, etiology, epidemiology, determining factors, making special emphasis on inflammatory/oxidative mechanisms involved, mainly secretory A2 phospholipase enzyme, as well as the research prospects around search of more efficient drugs to treat this condition.Key words: Pulmonary surfactant, acute respiratory distress syndrome, sepsis, inflammation, secretory A2 phospholipase.
INTRODUCCIÓN ]]>
El surfactante pulmonar resulta imprescindible para la respiración de los organismos pulmonados y cualquier deficiencia o inactivación da lugar a graves enfermedades respiratorias. El síndrome de distres respiratorio del recién nacido (SDRN) y el síndrome de distres respiratorio agudo (SDRA) son hoy por hoy las dos enfermedades relacionadas con el sistema surfactante pulmonar más estudiadas por sus altas incidencias, así como por la morbilidad y mortalidad asociadas.1,2 El SDRA puede afectar a pacientes de cualquier edad. La terapia con surfactante exógeno, junto a los avances adquiridos en los sistemas de ventilación mecánica y cuidado intensivo han tenido un importante impacto en el SDRN, sin embargo, el SDRA requiere ser tratado con surfactantes de máxima actividad y que sean resistentes a los procesos inflamatorios/oxidativos que ocurren en el contexto alveolar de esta fisiopatología. En este sentido esta revisión aborda el estado actual del conocimiento del SDRA que incluye su definición, etiología, epidemiología, factores que lo determinan con especial énfasis en los mecanismos inflamatorios/oxidativos involucrados en su desarrollo.
FUNCIÓN Y COMPOSICIÓN DEL SURFACTANTE PULMONAR
El surfactante pulmonar es una mezcla compleja, de naturaleza heterogénea, el cual se encuentra recubriendo el epitelio alveolar y su propiedad fundamental es estabilizar los alvéolos pulmonares al formar una monocapa capaz de reducir la tensión superficial, de forma dependiente del área en la interfase aire-líquido de los alvéolos,3 manteniendo la homeostasis del líquido alveolar,4 además, contribuye a la defensa del organismo frente a patógenos.5,6
Este sistema presenta una composición bioquímica aproximadamente de 90 % de lípidos, dentro de los que predominan los fosfolípidos (80 %), entre los cuales los componentes más abundantes son la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y el fosfatidilglicerol (PG); de 10 % de proteínas entre las que están las proteínas surfactantes A (SP-A), B (SP-B), C (SP-C) y D (SP-D), así como algunas proteínas contaminantes como la albúmina.7,8
La DPPC constituye del 70 al 75 % de la fracción de fosfatidilcolina en el lavado broncoalveolar y en los cuerpos lamelares, conformando el principal componente del sistema surfactante pulmonar, al cual se le atribuye la propiedad de alcanzar bajas tensiones superficiales, así como la implicación de sus ácidos grasos saturados en el efecto protector contra el daño pulmonar causado por especies reactivas de oxígeno.9
AFECCIONES RESPIRATORIAS ASOCIADAS AL SURFACTANTE PULMONAR
Debido al importante papel que juega todo este sistema en la fisiología pulmonar, su disfunción es causa de importantes trastornos. Esta puede producirse por causas primarias, como en el SDRN, que ocurre en niños prematuros debido a la incapacidad de los neumocitos tipo II de sintetizar los componentes del surfactante, lo cual constituye una causa importante de mortalidad y morbilidad neonatal, incluso en países desarrollados,2,10,11 o por causas secundarias que involucran afectación o inactivación del surfactante pulmonar como en el SDRA.
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DEFINICIÓN DEL SÍNDROME DE DISTRES RESPIRATORIO AGUDO, SU ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍAEn el año 1967 se realizó la primera descripción de este síndrome respiratorio por Ashbaugh con los resultados del diagnostico de 12 pacientes adultos, definiéndolo como síndrome respiratorio del adulto,12 posteriormente estos autores lo denominan síndrome de dificultad respiratoria agudo al ser observado también en niños.13
El SDRA, aunque ha sido enfocado por numerosos autores, su definición no ha variado en esencia, con lo descrito inicialmente por Ashbaugh. Actualmente el SDRA se define como un síndrome clínico y patofisiológico complejo de daño pulmonar agudo de causa multifactorial que amenaza la vida, caracterizado por una severa dispnea, hipoxemia arterial, disminución del rendimiento respiratorio e infiltrados difusos bilaterales. Puede provocarse por causas directas como las neumonías, la aspiración de contenido gástrico, contusión pulmonar, daños pulmonares por inhalación o por reperfusión postransplante de pulmón, ahogamiento, embolia pulmonar, entre otros; o por desordenes indirectos como la sepsis bacterianas o virales, traumas severos con múltiples transfusiones, el shock de cualquier etiología, bypass cardiopulmonar, sobredosis de drogas, pancreatitis aguda, transfusiones de productos de la sangre, complicaciones quirúrgicas, toxicidad por radiaciones o por exposición a oxígeno, aspiración de ácidos, entre otros.14,15
Inicialmente existía controversia entre los parámetros ventilatorios para discernir el daño pulmonar agudo (ALI) del SDRA, hasta que en 1988 Murray y otros desarrollaron un indicador para evaluar el nivel de daño pulmonar y cuantificar la presencia, severidad y evolución del daño crónico y agudo provocado en el parénquima del pulmón. Este indicador cuantitativo conocido por LIS (siglas en Inglés de indicador de daño pulmonar: lung injury score) indica que no hay daño pulmonar cuando el LIS no difiere de cero; un daño pulmonar moderado cuando los valores oscilan entre 0,1 y 2,5; y un daño pulmonar agudo (SDRA) cuando el LIS es superior a 2,5.16
Posteriormente, en 1992 se realiza la primera conferencia consenso entre la Sociedad Torácica Americana (ATS) y la organización europea ESICM que armonizó los criterios y estableció las diferencias entre el daño pulmonar agudo y el SDRA, que consisten en tres principios básicos:
a) Daño agudo del pulmón, b) presencia de infiltrados bilaterales observados en radiografía de tórax frontal y c) presión arterial pulmonar (comprimida) menor o igual a 18 mmHg y no evidencia clínica de hipertensión atrial izquierda, aunque el SDRA es por definición un tipo severo de ALI; un criterio para diferenciarlos es la relación PaO2/ FiO2 menor o igual a 300 mmHg para ALI y PaO2/ FiO2 menor o igual a 200 mmHg para diagnosticar presencia de un SDRA.17
El desarrollo del SDRA transita por tres fases: la aguda exudativa, la subaguda o de alveolitis fibrosante, y la crónica. Su desenlace puede provocarse por diversos factores tales como la falta de componentes activos del surfactante o cambio en sus proporciones debido a la disminución de su síntesis o liberación; inhibición de la función del surfactante por la entrada de proteínas plasmáticas;1 daño o inhibición de componentes del surfactante por mediadores de la inflamación como proteasas, agentes oxidantes y otros lípidos como la lisofosfatidilcolina.9,18
La epidemiología del SDRA ha estado marcada por la divergencia de criterios para el diagnóstico, por lo que los datos informados se han caracterizado por un alto sesgo. Por esta razón, existen iniciativas regionales tales como el Proyecto Europeo ALIVE, que involucró en sus inicios en 1999 a 78 unidades de cuidados intensivos de nueve países europeos, para realizar estudios de verificación de la epidemiología de este complejo desorden respiratorio (SDRA).
Por otra parte, estudios epidemiológicos realizados en Estados Unidos (EE.UU.) señalan al ALI y al SDRA como las dos formas más temidas y potencialmente letales de fallo respiratorio. Este estudio, que ha sido considerado como el primer estimado confiable de ALI/SDRA en los EE.UU., informa que la incidencia de ALI es de aproximadamente 80 casos por 100 000 personas al año, con una mortalidad de 38 %, con una tendencia al aumento de la incidencia con la edad, y el 75 % de los pacientes que presentan criterios de hipoxemia más severa clasificando como SDRA. Igualmente queda demostrado que la sepsis bacteriana constituye la causa más común desencadenante de ALI/ SDRA, y que el número de personas que muere por estas afectaciones es similar al número que mueren por cáncer o VIH cada año en ese país, por lo que gana la atención del SDRA una alta prioridad por la implicación en la calidad de vida que sufren los pacientes sobrevivientes.19
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Mecanismos involucrados
Desde la Conferencia de Armonización Americana-Europea de 1994, se considera el SDRA como un caso particular severo de ALI definido como un síndrome de inflamación y permeabilidad aumentada. Sin embargo, los mecanismos involucrados en el desarrollo de un SDRA permanecen aún inciertos a pesar de varios años de desafío que involucra la investigación intensa de numerosos grupos en el mundo.20-23 Estudios recientes apuntan a que existen varios mecanismos inflamatorios involucrados en el desenlace de un SDRA, siendo la sepsis uno de los más observados,19 así como los procesos hidrolíticos y oxidativos que inciden en la composición bioquímica del surfactante pulmonar y por tanto, repercuten negativamente en su función biofísica y de defensa en el pulmón.24,25
La inflamación esta íntimamente ligada a los procesos oxidativos e infecciosos. La fisiopatología del SDRA involucra una alteración del sistema surfactante y los mecanismos que conducen a esta alteración no están completamente dilucidados. Existen modelos experimentales que mimetizan los principales eventos de la fisiopatología del SDRA, en ellos ha quedado demostrado el papel clave que representa la fosfolipasa A2 de secreción en el ALI.26,27
Diversos estudios han mostrado que dentro de las PLA2 de secreción, la del tipo IIA es la que está relacionada con los procesos inflamatorios del pulmón, se ha identificado que el tejido pulmonar y el macrófago alveolar son las principales fuentes de esta enzima en un modelo de daño agudo pulmonar.22,27 Hace algunos años se informó en experimentos in vivo en mamíferos la implicación de la enzima fosfolipasa A2 secretora del sub-grupo II en la generación de mediadores lipídicos proinflamatorios en el pulmón provocando la hidrólisis de los fosfolípidos del surfactante, demostrándose que la SP-A juega un papel fundamental en la regulación de esta ruta degradativa por actuar como inhibidor específico de la sPLA2-IIA por lo que se ha apuntado que el balance entre estas dos proteínas tiene una gran importancia en el desarrollo del SDRA.26,28 Numerosos son los autores que han informado alteraciones del surfactante pulmonar en pacientes con SDRA.24,29,30 y aumento en estos pacientes de los niveles de sPLA2(IIA) en fluido broncoalveolar (BAL), en células de BAL, y en plasma, comparados con pacientes controles.31 Los estudios bioquímicos que caracterizan el surfactante pulmonar de individuos normales y los de pacientes con SDRA demuestran la depleción de dos fosfolípidos fundamentalmente (fosfatidilcolina y fosfatidilglicerol) y el aumento en las concentraciones de los lisofosfolípidos.24 Recientemente Hite y otros demuestran la implicación de esta enzima no sólo en la generación de lisofosfolípidos sino también en la depleción del fosfatidilglicerol, dos mecanismos de gran importancia en la inhibición de las funciones del sistema surfactante.32
Debido a la demostración del importante papel de la enzima sPLA2-IIA en el desarrollo de trastornos inflamatorios, constituye la más estudiada en los últimos 15 años. Actualmente se considera a esta isoenzima como la principal diana terapéutica para enfocar el SDRA.22,33 Esta enzima forma parte de una gran familia de PLA2 secretoras de bajo peso molecular (aproximadamente 14--18 kDa). En mamíferos hasta la fecha se han aislado 10 isoenzimas de esta familia que presentan 50 % de homología entre ellas, y se caracterizan por hidrolizar a los glicerofosfolípidos en la posición sn-2. En el pulmón sólo se han logrado encontrar 5 tipos (IIA, IB, IID, IIE y V).28
Esta enzima, al igual que el resto de las fosfolipasas de esta familia (PLA2) y las PLA1, C y D, tienen importantes roles fisiológicos en el mecanismo de mantenimiento, recambio y defensa celular. La sPLA2-IIA en niveles fisiológicos (<5-10 nm/mL) es vital para la defensa contra patógenos (bacterias Gram positiva) debido a que hidroliza los fosfolípidos de la pared mostrando acción bactericida. Sin embargo, en algunos estados patológicos como la sepsis, los niveles de endotoxinas bacterianas presentes aumentan la actividad de la enzima y sus niveles (1 µg/mL), mostrando una actividad hidrolítica sobre los fosfolípidos del surfactante pulmonar.28
Por otra parte, dentro de las causas desencadenantes directas de un SDRA están las neumonías de causas bacterianas o virales y dentro de las indirectas las sepsis. Los microorganismos más frecuentes que se han aislado en pacientes con SDRA son los Gram negativos (Escherichia coli, Klebsiella-Enterobacter-Serratia y las Pseudomonas), se registran infecciones en menor proporción por microorganismos Gram-positivos como Staphylococcus, así como infecciones por virus y hongos sistémicos que son introducidos a través de sepsis del tracto respiratorio. Se han informado otros microorganismos involucrados como Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae, Moraxella catarrhalis y Streptococcus pyogenes.34
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Enfoques terapéuticos y perspectivas en la investigaciónNumerosos trabajos ratifican que una característica patofisiológica común en pacientes que desarrollan un SDRA es la disfunción del sistema surfactante endógeno.24,26 Por esta razón, se han realizado esfuerzos para la evaluación de surfactantes pulmonares exógenos.35,36Aunque la terapia con estos demostró ser efectiva en el tratamiento del SDRN, hasta el momento no se ha observado igual eficacia en el tratamiento del SDRA, debido fundamentalmente a la complejidad del daño pulmonar involucrado en este desorden respiratorio y en consecuencia la mortalidad por esta causa permanece en niveles altos.37-39 Resultados de ensayos clínicos con surfactantes exógenos (Curosurf®, Exosurf® , Alveofact®, Survanta®, Infasurf®, Venticute®, Calfactant) resumidos por Gunther en el 2001, en general no han encontrado mejorías notables significativas en la supervivencia, aunque existen mejorías en algunos indicadores específicos tales como la relación PaO2/FiO2 y días sin ventilador, lo que ha demostrado que el uso de estos medicamentos constituye una opción probable.24 En este sentido, se investiga en paralelo en dos líneas fundamentales: se corrigen estrategias de tratamiento terapéutico con preparaciones de surfactante pulmonar exógeno que incluye tipo de surfactante, dosis, método de administración e intervalo de aplicaciones, a la par que se investiga aceleradamente en el mejoramiento de los surfactante exógenos existentes.40,41
Debido a la complejidad de este síndrome, no se dispone de una terapia efectiva por lo que aún su mortalidad es alta, en un rango de 30 a 70 %.39 El tratamiento de un paciente con SDRA por lo general conlleva a la combinación de terapias debido a la complejidad del cuadro clínico. De manera general un alto porcentaje de los pacientes reciben tratamiento antibiótico para el control de la sepsis como paso previo al control del desorden respiratorio.
Dentro de los antibióticos empleados se encuentran los amino-glucósidos (amikacina, tobramicina, netilmicina, y la gentamicina), las cefalosporinas (ceftazidime), así como los agentes beta-lactámicos (maxalactam), y penicilinas (ampicillin y otras de amplio espectro como las resistentes a penicilinasas (ureidopenicilina y augmentina) que son activas frente a Pseudomonas aeruginosa, y especies de enterobacterias. Otros agentes antifúngicos como la amphotericina y antivirales como famvir y acyclovir han sido empleados.34
Por otra parte, la terapia con medicamentos surfactantes pulmonares aunque no ha sido tan efectiva como lo es en el tratamiento del SDRN, su uso ha sido una alternativa válida que mejora indicadores respiratorios. Actualmente al no existir tratamientos eficaces para el SDRA, varios grupos de investigación están enfrascados en la búsqueda de medicamentos mejorados. Una vertiente en la búsqueda de este tipo de medicamentos es el diseño de análogos de la DPPC que sean resistentes a la inactivación hidrolítica por las fosfolipasas, como lo es el análogo de fosfolípido C16:0 dieter fosfonolípido DEPN-8, diseñado hace algunos años y evaluado recientemente por Wang y otros;42,43 y la modificación de los surfactantes exógenos existentes para aumentar la resistencia a la inactivación por sustancias que conviven en los espacios alveolares (lípidos, suero, entre otros) y que proporcionen mayor resistencia a la inactivación por fosfolipasas que fundamente el uso de dosis más bajas para el tratamiento de este complejo síndrome.18 Este autor hace unos años patentó un conjunto de formulaciones de surfactantes naturales modificados con polímeros iónicos (ácido hialurónico), y no iónicos (dextranas, almidones, polietilenglicoles PEG, polivinilpirrolidona PVP) con resultados satisfactorios en las propiedades tensoactivas in vitro.40,44 Además, se realizan estudios para el mejoramiento del surfactante pulmonar natural Curosurf. Recientemente se informaron resultados de la evaluación de la actividad biofísica de este surfactante natural cuando se mezcla con el Polymyxin B con resultados muy prometedores ya que se demuestra que la adición de este antibiótico al 2 % mejora las propiedades del Curosurf a bajas concentraciones, además de protegerlo de la inactivación por albúmina.45 Posteriormente se encuentra en estudios in vitro que este surfactante pulmonar modificado con el Polymyxin B aumenta la resistencia a la inactivación por meconio y reduce el crecimiento de las bacterias Gram negativas E. coli, Streptococcus grupo B (GBS), y Staphylococcus aureus.46 Hace unos años la Compañía Chiesi Farmaceutici patentó este surfactante pulmonar modificado con Polymyxin con mejoría de las propiedades tensoactivas.47 No obstante estos resultados, hasta el momento no se comercializa ningún surfactante modificado para el tratamiento del SDRA.
Por otra parte, debido a la importancia de la sPLA2-pIIA, grandes compañías farmacéuticas (ej. Compañía Eli Lilly y los laboratorios Shionogi, entre otras), priorizan el enfoque del diseño y evaluación de principios activos inhibidores de esta enzima, los cuales transitan por diferentes fases de evaluación donde los derivados base-indol demuestran ser los más potentes en la modulación de la actividad catalítica.48,49
En resumen el SDRA es una afectación pulmonar grave de alta prioridad en la investigación a nivel mundial enfocadas a la profundización de los desordenes bioquímicos e inflamatorios asociados, así como a la búsqueda de soluciones terapéuticas efectivas que contribuyan a la disminución de la alta mortalidad y morbilidad por esta causa.
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Recibido: febrero de 2009.
Aprobado: marzo de 2009.
María del Carmen Travieso Novelles. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria. San José de las Lajas. Apdo. Postal 10. La Habana, Cuba. Teléf.: 047- 863014 Ext: 23. Telefax: 047-863897. E-mail: mcarmen@censa.edu.cu ]]>