Fundamentos moleculares de la enfermedad de von Hippel Lindau
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Molecular bases of von Hipperl Lindau's disease
Rolando A. Hernández Fernández
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Profesor Titular de Bioquímica. Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Ciudad de La Habana, Cuba.
La enfermedad de von Hippel Lindau es una rara entidad genética que se caracteriza por la predisposición al cáncer, especialmente angiomas de la retina, hemangioblastomas del sistema nervioso central y carcinoma renal de células claras. Los productos del gen presentan un mecanismo de acción peculiar, pues está relacionado con los procesos de adaptación del organismo a la hipoxia. En este trabajo se presenta una panorámica actualizada de esta enfermedad, con énfasis en los aspectos moleculares.
Palabras clave: von Hippel Lindau, hipoxia, angiomas, feocromocitomas, carcinoma renal de células claras, ubiquitina ligasa.
ABSTRACT
The von Hippel Lindau's disease is uncommon genetic entity characterized by a predisposition to cancer, specially the retina angiomas, hemangioblastomas of central nervous system and the clear cells renal carcinoma. Gene products have a typical action mechanism since it is related to organism adaptation processes to hypoxia. In present paper an updated panorama of this disease emphasizing in molecular processes.
Key words: von Hippel Lindau, hypoxia, angiomas, pheochromocytomas, clear cells renal carcinoma, ubiquitin ligase.
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Hace más de 100 años que Eugene von Hippel describió varias familias cuyos miembros desarrollaban angiomas de la retina. Más tarde el neuropatólogo Arvind Lindau reportó que tales pacientes poseían también un alto riesgo de desarrollar tumores de vasos sanguíneos en el sistema nervioso, especialmente en el cerebelo y la médula espinal, que se conocen como hemangioblastomas. Este cuadro clínico pasó a constituir la enfermedad de von Hippel-Lindau. Estudios posteriores llevaron a la identificación del gen y sus productos así como al esclarecimiento de los mecanismos moleculares que determinan la aparición de los síntomas y signos de la enfermedad. En este trabajo se presenta una visión panorámica de los fundamentos moleculares de la enfermedad de von Hippel Lindau.
Clínica
La enfermedad se presenta en 1 por cada 35 000 individuos y al parecer se transmite como un rasgo mendeliano autonómico dominante. Típicamente, los síntomas aparecen de la segunda a la cuarta décadas de la vida. ]]>
Las manifestaciones fundamentales para el diagnóstico clínico de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) son los angiomas de la retina y los hemangioblastomas del encéfalo. También son frecuentes los carcinomas de células renales y menos los feocromocitomas. Estos hechos han permitido clasificar la enfermedad en dos tipos principales: el tipo 1 que no presenta feocromocitomas y el tipo 2 que sí los presenta. Este último tipo se ha dividido en tres grupos: el 2A con bajo riesgo para los carcinomas renales, el 2B con alto riesgo para esta neoplasia y el 2C que sólo presenta feocromocitomas.
Aún cuando los tumores mencionados son los de más alta frecuencia, también pueden encontrarse hemangiomas de las suprarrenales, pulmones e hígado, así como múltiples quistes de páncreas y riñón. El adenoma quístico papipar del epidídimo se presenta de forma bilateral en el VHL familiar y unilateral en los casos esporádicos.
Otros signos pueden estar acompañando a las neoplasias. Las hemorragias subaracnoideas pueden ser el resultado de la acción combinada de los hemangiomas y la hipertensión. Existe poliglobulia, tal vez por el incremento en la producción de eritropoyetina. La hipercalcemia se presenta en algunos casos quizás debido a la falla renal, pues desaparece con la extirpación del tumor. Una descripción más detallada del cuadro clínico de la enfermedad puede encontrarse en tratados de Genética Clínica.1
Genética ]]>
Por estudios de ligamiento se identificó la banda 3p25 como el locus del gen VHL2 y posteriormente Latif et al localizaron el gen en 3p25-26.3 El gen candidato presentaba alteraciones (principalmente borramientos) en 28 de 221 grupos de pacientes con enfermedad de VHL. También fueron detectadas mutaciones intragénicas en todas las líneas celulares de pacientes de VHL y en carcinomas esporádicos de células renales. Es un gen pequeño con aproximadamente 852 nucleótidos con solamente tres exones y está conservado en roedores, moscas y gusanos. El gen da origen a dos ARNm transcritos de 6 y 6,5 kb, tanto en tejidos embrionarios como adultos.3
La enfermedad, como casi todos los cánceres hereditarios, se produce por una mutación de línea germinal de un gen supresor tumoral (VHL)4 y, de acuerdo con el modelo de los «dos eventos» de Alfred Knudson, es necesaria una mutación somática posterior para la aparición de los síntomas.5,6 El estudio de correlación entre el genotipo y el fenotipo ha llevado a la clasificación de la enfermedad en las dos formas clínicas fundamentales descritas anteriormente. Los de tipo 2 generalmente presentan mutaciones con aparición de codones de terminación (missense),7 mientras que los de tipo 1 presentan, bien, una pérdida completa del producto del gen o mutaciones que provocan alteraciones considerables en el plegamiento de la proteína.
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La proteína VHL (pVHL)
El gen VHL codifica una proteína (pVHL) de 213 aminoácidos con una masa molecular aparente de ~24-30 kDa;8,9 una isoforma de ~19 kDa se produce debido al uso, como iniciador, del codon ATG 54 que se encuentra en fase de lectura.10 En la figura 1 se ilustra la relación entre el gen y sus productos. Ambas proteínas son extremadamente similares en sus funciones y es curioso que todas las mutaciones detectadas asociadas a la enfermedad VHL estén localizadas del codon 54 hacia el extremo carboxilo terminal de la proteína. El estudio de la secuencia de aminoácidos no reveló homología con otras proteínas ni la existencia de dominios ya conocidos. Sin embargo, un subdominio frecuentemente mutado en pVHL se une a la elonguina C, una proteína de 16 kDa que forma dímeros con la elonguina B de 9 kDa. Estas dos proteínas, junto con la elonguina A de 110 kDa, forman el factor de elongación de la transcripción SIII, que incrementa la actividad de la ARN polimerasa II. La subunidad A es la catalítica, mientras B y C actúan como reguladores positivos. B y C forman un dímero que posteriormente se une con A y activan a la ARN polimerasa II.11,12 Como la pVHL también se une al dímero BC y por el mismo sitio que lo hace A, debido a una secuencia homóloga de 13 aminoácidos que en A (residuos 547 al 560) y en pacientes de la enfermedad se encontraron mutaciones en pVHL que disminuyen su afinidad por elonguina BC13,14 durante algunos años se pensó que pVHL actuaba por un mecanismo de inhibición de la elongación. 15 Sin embargo, estudio más detallados mostraron que la elonguina C sirve de núcleo para la formación de un complejo con elonguina B y culina-2.16 La estructura primaria de la elonguina C y de culina-2 se parecen a las proteínas de levadura Skp1 y Cdc53 respectivamente. Estas últimas se unen a proteínas con motivo F y forman el complejo SCF (Skp1-Cdc53-motivo F) con actividad de ubiquitin-ligasa (E3).17 En estos complejos las proteínas con motivo F sirven como módulo de reconocimiento del sustrato o el determinante de especificidad. Varios descubrimientos se suman a lo anterior. Primero, el dominio de unión a la elonguina C de pVHL (llamado dominio a) se parece a un motivo F; segundo, un dominio frecuentemente mutado (dominio ß) tiene las características de un sitio de unión a sustrato;18 tercero, los inmunoprecipitados de pVHL presentan actividad de ubiquitin-ligasa si se proporciona una enzima conjugante de ubiquitina (E2); cuarto,19 la proteína Rbx (un componente de los complejos SCF) se ha encontrado asociada a los complejos pVHL-elonguina-Culina-2.20 Todo lo anterior ha hecho surgir la idea de que pVHL mediante su asociación con elonguina C y culina-2 puede dirigir proteínas específicas hacia la poliubiquitinación.21
La ubiquitina es el elemento central de un conjunto de interacciones entre proteínas que está relacionado con funciones tan importantes como la regulación del ciclo celular, la replicación y transcripción del ADN, la dinámica de la cromatina y otras. La intervención del sistema de la ubiquitina en estos y otros procesos puede ser de dos formas: como modulador de la actividad de proteínas y como marcador de proteínas para su degradación.22,23 En este momento solo se hará referencia al segundo caso.
La ubiquitina es una proteína de 78 aminoácidos cuya secuencia se encuentra conservada desde la levadura hasta el hombre. El primer paso del proceso consiste en la unión de la ubiquitina a una enzima activadora de ubiquitina (UBA o E1) mediante un enlace tioester y dependiente de ATP. En el segundo paso la ubiquitina se tranfiere a la enzima conjugante de ubiquitina (E2) también mediante un enlace tioéster. En el tercer paso intervienen las ubiquitinas-ligasas (E3) que, dependiendo del tipo, bien transfieren la ubiquitina desde la E2 hacia un sustrato específico o bien aceptan la ubiquitna desde la E2 y lo transfieren a la proteína sustrato por un residuo de lisina. A esta ubiquitina se une una segunda y a esta una tercera y posteriormente una cuarta hasta formar la poliubiqutina, que es la marca necesaria para que esa proteína sea degradada por un complejo multiproteínico llamado proteasoma de 26 S (para una descripción más completa de las funciones de la ubiquitina y su contribución en la carcinogénesis deben consultarse las referencias.24,25
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Mecanismo de acción de pVHL
La proteína del gen VHL está relacionada principalmente con los mecanismos celulares que permiten la adaptación de las células a las condiciones de hipoxia. Se trata de un mecanismo muy complejo y el papel central en esta respuesta corresponde al factor inducido por hipoxia (HIF-1 del inglés hypoxia-inducible factor) el cual está formado por una subunidad a que tiene tres formas codificadas por genes diferentes (HIF1a, HIF2a y HIF3a) y una subunidad ß (HIF1ß) que forma parte de la familia de translocadores nucleares y receptores de hidrocarburos alílicos (ARNT del inglés aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator).26
El HIF-1 es un factor de transcripción que controla la expresión de más de 40 genes cuyos productos desempeñan funciones cruciales, tanto para la adaptación a la hipoxia como para el desarrollo de neoplasias.27 Primero, HIF-1 activa la transcripción del gen del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF del inglés vascular endothelial growth factor) y de la eritropoyetina (EPO) necesarios para la angiogénesis; segundo, también estimula la expresión de genes relacionados con el metabolismo de la glucosa (los transportadores GLUT1 y GLUT3, las aldolasas A y C, la enolasa 1, hexokinasa 1 y 3, la lactato deshidrogenada A, la fosfofructokinasa L y la fosfoglicerato kinasa 1); tercero, factores de crecimiento y sus receptores como el IGF-2 (del inglés Insulin-like growth factor), el factor de crecimiento transformante a (TGFá del inglés transforming growth factor) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR epidermal growth factor receptor) que actúa como receptor del TGFa.28 Recientemente se han localizado 11 nuevos genes cuya expresión está bajo el control de HIF.29
Cuando el suministro de oxígeno a la célula es adecuado, el HIF1a es marcado rápidamente con ubiquitina y degradado por el proteasoma. Sin embargo, en condiciones de hipoxia el HIF1a se acumula y se une con el HIF1ß formando un heterodímero que es transportado al núcleo donde se une a secuencias específicas del ADN en regiones de regulación en cis de los genes inducidos por la hipoxia activando su transcripción.
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El VEGF estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos, mientras que la eritropoyetina incrementa la formación de los glóbulos rojos. Por su parte, el TGFa, al unirse al EGFR, estimula el crecimiento y la proliferación celulares, como, debido a la hipoxia, las mismas células expresan el factor de crecimiento y su receptor establece un sistema autocrino, mediante el cual la propia célula estimula su reproducción.
Como se estableció en el acápite anterior, la pVHL forma parte del complejo E3 que produce la unión de la ubiquitina a sustratos específicos. Dos hechos son importantes en este momento: las células de pacientes con VHL no son capaces de degradar el HIF1a en presencia de oxígeno y se
ha demostrado que pVHL, mediante su dominio ß, se une al HIF1a y es capaz de dirigir la ubiquitinación de este y, por consiguiente, su destrucción proteolítica.
De todo lo anterior se puede deducir que, en condiciones de suministro de oxígeno, el HIF1a es marcado con ubiquitina por el complejo E3 del que forma parte pVHL y experimenta proteolisis por el proteasoma. Cuando el abastecimiento de oxígeno es insuficiente esta reacción no se produce y HIF1a se une a HIF1a y se estimula la transcripción de los genes inducidos por la hipoxia. La angiogénesis, la formación de eritrocitos y la proliferación celular son eventos importantes de la respuesta a la hipoxia. Sin embargo, cabe preguntarse ¿por qué en estado de hipoxia pVHL no es capaz de marcar con ubiquitina a HIF1a?
La repuesta a esta pregunta se encontró al estudiar imágenes de pVHL unido a HIF1a. Estas imágenes mostraron que en la interacción de estas dos proteínas intervienen dos residuos de prolina de HIF1a (P564 y P402).30,31 Estudios posteriores llevaron a la conclusión que son esas prolinas las que actúan como sensores de la presencia de oxígeno. En presencia de oxígeno esas prolinas son hidroxiladas enzimáticamente en una reacción que depende del oxígeno molecular. Los grupos hidroxilos favorecen la unión entre HIF1a y pVHL y por lo tanto hacen posible la unión de la ubiquitina. Las células humanas contienen tres enzimas capaces de realizar esta reacción que son codificadas por los genes EGLN1, EGLN2 y EGLN3.32 Por lo tanto, al faltar el oxígeno no se produce la hidroxilación de las prolinas y no se establece la unión entre pVHL y HIF1a, lo que permite a esta última unirse a HIF1ß y activar la transcripción de los genes inducidos por la hipoxia.33 En la figura 2 se ilustra este mecanismo.
En ausencia de pVHL la respuesta a la hipoxia se produce independientemente de la presencia del oxígeno y es la causa de la aparición de los tumores que caracterizan a la enfermedad. Sin embargo, aunque tanto pVHL como HIF-1 son expresados ubicuamente en el organismo, la inactivación de VHL está vinculada a un pequeño número de tumores humanos, lo que hace pensar que el papel de VHL en la tumorigénesis depende de las peculiaridades estructurales y funcionales de los tejidos.
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El examen microscópico de los hemangioblastomas muestran una mezcla de "células del estroma" y vasos sanguíneos (pericitos y células enodteliales) y se ha demostrado que de ellas las células tumorales son las del estroma, pues estas carecen de actividad de pVHL y presentan una superproducción de los productos de los genes controlados por HIF-1, tales como VEGF, la subunidad ß del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-ß, del inglés platelet-derived growth factor B chaín), el TGFa y el EGFR.34 Estos hechos soportan la idea de que la inactivación de VHL es suficiente para el desarrollo de los hemangioblastomas retinianos y del sistema nervioso central con el lazo autocrino del TGFa, que intensifica el crecimiento celular y VEGF y PDGF-ß, e impulsa la proliferación de los vasos sanguíneos.35
Carcinoma renal
El carcinoma renal de células claras es una entidad con una gran heterogeneidad genética si se tiene en cuenta el gran número de loci implicados en su génesis. Sus formas de presentación familiar y esporádica36 implican a los genes VHL y MET y translocaciones en las que intervienen los cromosomas 1, 3 y X.37 Es paradójico que el tumor tenga poca prevalencia cuando existe un borramiento completo del VHL.38 ]]>
La inactivación de VHL en las células renales produce quistes que con el tiempo devienen carcinomas. La presencia frecuente de anormalidades cromosómicas asociadas a estos tumores indica que es necesaria la inactivación de otros genes para la transformación de los quistes en tumores.39 Este hecho confirma la idea de que la transformación cancerosa es un proceso con la participación de varios factores genéticos y no un evento de una sola etapa.40
La diferencia en cuanto al riesgo de carcinomas renales en los tipos 2A y 2B parece estar relacionada con los tipos de mutaciones en el gen VHL y su función como sensor del estado de hipoxia.41,42
Feocromocitomas
El feocromocitoma se presenta con mayor frecuencia como parte de varios síndromes, entre ellos el VHL, y se debe a una mutación en los genes VHL, RET, SDHD, SDHC o SDHB respectivamente.43 Es un tumor segregante de catecolaminas y por lo general se origina en la médula suprarrenal aún cuando puede aparecer en ganglios simpáticos y recibe el nombre de paragalgliomas. Aproximadamente el 10 % es maligno y el 10 % es hereditario.44 ]]>
A diferencia de los tumores descritos anteriormente, el feocromocitoma el algo paradójico, pues aunque algunas mutaciones germinales de VHL predisponen a los individuos a desarrollar este tumor, las mutaciones de VHL son raras en los feocromocitomas esporádicos. Usando hibridación genómica comparativa, en 14 tumores pediátricos se encontró 72 % de alteraciones en 3p y 11p y todos ellos presentaban mutaciones en el gen VHL.45
La aparición de estos tumores en personas con mutaciones de VHL no parece estar vinculada a la vía de HIF-1. La existencia de una variante (la 2C), cuya única manifestación es el feocromocitoma, hace pensar que las mutaciones de VHL en estos tumores pueden estar asociadas a la ganancia de una función, pues pVHL conserva la propiedad de regular la actividad el HIF-1 en las células tumorales.
Acerca del tratamiento
El tratamiento de los tumores depende del tipo y la localización. Así, los hemangioblastomas retinianos son tratados con fotocoagulación con LASER, pero esto puede producir desprendimiento de la retina y ceguera. Se ha empleado la extirpación quirúrgica de los tumores encefálicos y espinales, pero frecuentemente durante la operación se han producido daños en la zona que han llevado a la parálisis del paciente. La extirpación de tumores renales ha conducido a la insuficiencia renal. La mayor parte de los pacientes mueren después de los cincuenta años, principalmente por los hemangioblastomas y los carcinomas renales. ]]>
Los conocimientos sobre la enfermedad proporcionados por la genética molecular han permitido el diseño de nuevos métodos terapéuticos dirigidos a la supresión del defecto genético.46,47 Se ha reportado un caso con mejoría visual ostensible en un paciente con hemangioblastooma del nervio óptico tratado con SU5416 un inhibidor del receptor KDR del VEGF. Basado en el hecho de que muchos carcinomas renales expresan el EGFR, se han producido anticuerpos monoclonales contra esta proteína que interrumpen el ciclo autocrino de proliferación estimulado por el TGFa. En Cuba se dispone de un anticuerpo de este tipo producido por el Centro de Inmunología Molecular.
Es de esperar que en los próximos años los avances de la genética molecular permitan diseñar biofármacos más efectivos y con menos efectos secundarios que puedan dar una solución definitiva a los pacientes con la enfermedad de von Hippel-Lindau.
Se concluye que los mecanismos moleculares que pueden dar origen a la transformación cancerosa son múltiples. En la enfermedad de von Hippel-Lindau existe una perturbación de los mecanismos moleculares normales de respuesta a la hipoxia. Los eventos que se desencadenan ante esta situación son numerosos y permiten a las células adaptarse normalmente a condiciones donde el suministro de oxígeno es deficiente. Las mutaciones en el gen VHL hace que la célula responda a la hipoxia aún en condiciones de oxigenación normales con un aumento en la angiogénesis y el incremento en la producción de eritrocitos. La respuesta incontrolada da lugar a una vascularización excesiva y con ella a neoplasias vasculares, como los angiomas y los hemangioblastomas. Otras acciones de pVHL pueden explicar la aparición de tumores renales y en otras localizaciones. La comprensión de los mecanismos moleculares de la oncogénesis son importantes para la búsqueda de terapéuticas más adecuadas y con menos manifestaciones indeseables que los tratamientos tradiciones existentes para esta enfermedad.
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Recibido:12 de marzo de 2010.
Aprobado: 14 de abril de 2010.
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Dr. Rolando A. Hernández Fernández. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Ciudad de La Habana, Cuba. ]]>