ARTÍCULO DE REVISIÓN

Mecanismos moleculares de la obesidad y el rol de las adipocinas en las enfermedades metabólicas

Molecular mechanisms of obesity and the role of adipokines in metabolic disease

César Antonio Irecta Najera, Guadalupe del Carmen Álvarez Gordillo

RESUMEN

La obesidad es un problema de salud pública a nivel mundial, se estima que el 52 % de los adultos y el 30 % de los niños sufren exceso de peso. Los mecanismos moleculares implicados en la obesidad permiten la comprensión de las enfermedades asociadas a ella como la hipertensión, enfermedades cardiometabólicas, eventos cerebrovasculares y resistencia a la insulina. Por una parte los eventos moleculares afectan las señales producidas por la insulina permitiendo su resistencia, por otra parte se induce un estado inflamatorio sostenido característico de las personas obesas, que están implicados en la formación de placas ateromatosas, estimulación de un estado protrombótico sostenido y aparición de eventos isquémicos. En estas enfermedades el estudio de las adipocinas como leptina adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa, proteína c Reactiva, permite conocer el vínculo de la obesidad con las enfermedades crónicas además de ser un blanco de estudio activo para su utilidad diagnóstica.

Palabras clave: obesidad; enfermedades crónicas; adipocinas.

ABSTRACT

Obesity is a public health problem worldwide. It has been estimated that 52 % adults and 30 % children are overweight. Knowledge about the molecular mechanisms involved in obesity leads to a better understanding of related conditions such as hypertension, cardiometabolic disease, cerebrovascular events and insulin resistance. Molecular events affect the signals issued by insulin, allowing resistance. A sustained inflammatory state is induced which is typical of obese people, characterized by the formation of atheromatous plaques, stimulation of a sustained prothrombotic state, and the occurrence of ischemic events. In the context of these conditions, the study of adipokines such as leptin, adiponectin, tumor necrosis factor alpha, C-reactive protein, serves to reveal the links between obesity and chronic disease, besides being a useful object of study to enhance diagnostic usefulness.
]]> Key words: obesity; chronic disease; adipokines.

INTRODUCCIÓN

La obesidad representa uno de los mayores problemas de salud pública en el mundo actual. La Organización Mundial de Salud (OMS) estimó en el 2014, que a nivel mundial el 52 % de los adultos y el 30 % de los niños sufren exceso de peso. En México, se estimó que en el 2013 más del 70 % de los hombres y mujeres comprendidos entre los 30 y los 60 años en el país padecían de sobrepeso y obesidad (mujeres, 71,9 %; hombres, 66,7 %).¹

Esta enfermedad se caracteriza por la grasa excesiva corporal, asociada al desarrollo de múltiples desórdenes metabólicos, estos a su vez causan otros problemas de salud. Para comprender mejor el fenómeno de la obesidad, es importante conocer que el funcionamiento del tejido adiposo no se limita al almacenaje de energía en forma de grasas, pero en la actualidad se sabe que juega un papel muy importante en la regulación del metabolismo energético.² El tejido adiposo es un órgano endocrino y paracrino que secreta una gran cantidad y diversidad de citocinas y mediadores bio-activos que influencian la homeostasis, peso corporal, inflamación, coagulación, fibrinólisis, resistencia a la insulina, aterosclerosis y algunas formas de cáncer.^3,4

En este sentido es importante conocer cuáles son las moléculas y mecanismos que juegan un papel importante en el desarrollo de la obesidad y las enfermedades crónicas, pues comprendiendo su función y con motivo de investigación, estas moléculas pueden tener utilidad diagnóstica o ser blancos terapéuticos.

Organización celular del tejido adiposo

Entre las principales estirpes celulares que componen el tejido adiposo se encuentran los adipocitos, sin embargo existen otros linajes celulares menos conocidos a lo largo del tejido como: linfocitos, macrófagos, fibroblastos y células vasculares. En la condición de la obesidad existen cambios en la composición y morfología celular en el tejido adiposo, además del fenotipo de secreción de citosinas en algunas estirpes celulares⁵ como se retomará más adelante.

El tejido adiposo almacena y maneja los depósitos de ácidos grasos en el cuerpo, llegan al adipocito a través de la circulación sanguínea en sus tres formas mayores: en forma de ácidos grasos no esterificados (FFA), asociado con la albumina sérica y unidos a las lipoproteínas de muy baja densidad por sus siglas en inglés VLDL.⁶ Éstos son captados y trasportados al interior del adipocitos por diferentes receptores o asimilados por difusión pasiva.⁷ Una vez en el interior de los adipocitos, son esterificados por la Acil CoA sintasa y usados para la síntesis de triglicéridos (TAG) que se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso. Las proteínas PAT (SC3, TPP47, DRRD y perlipina) juegan un papel importante en el almacenamiento de los cuerpos lipídicos maduros, los mismos pueden liberar su contenido de ácidos grasos bajo estímulos adrenérgicos o del glucagón.

En la obesidad existe un incremento de la lipolisis que da como resultados una liberación excesiva de ácidos grasos no esterificados. El incremento intracelular de ácidos grasos y diacilgliceroles (DAG) activan a la proteína quinasa C (PKC), proteína involucrada en la inhibición de las señales intracelulares de la insulina, por medio de la fosforilación del receptor del sustrato de insulina tipo 1 y 2 (IRS1/2).⁸ Además PKC activa la enzima NADH oxidasa, que incrementa la producción de especies reactivas de oxigeno e inhibe la producción de óxido nítrico (NO).^9,10. Estos cambios son dañinos para las células endoteliales ya que disminuye la vasodilatación e incrementa la hipertensión. Además, los ácidos grasos intracelulares permiten la activación de vías de señalización intracelular relacionadas con la inflamación.¹¹ Por ejemplo la activación de NFKB y cJUn N-terminal quinasa del tipo 1 (JNK-1),¹² tienen un papel importante en la producción sostenida de las citosinas pro-inflamatorias, el mecanismo implicado se resume en la figura 1.

La obesidad como un estado inflamatorio generalizado

El tejido adiposo abundante como en el caso de las personas obesas promueve un estado pro inflamatorio generalizado, con un incremento en el número y migración de los macrófagos hacia el tejido adiposo, este cambio está asociado con la inflamación sistémica y resistencia a la insulina. Además, el perfil de secreción de citosinas del macrófago se encuentra alterado debido a que expresa proteínas asociadas con el tipo M-1 o fenotipo activado, en contraste el tejido adiposo de los organismos delgados secretan proteínas del fenotipo alternativo o el tipo M-2. ¹² La estimulación de las células TCD 4+ Th-1 promueve la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo M-1, que producen citosinas pro-inflamatorias como el TNFα y especies reactivas de oxígeno, la respuesta se asocia típicamente con la inflamación y la destrucción de tejido. Los macrófagos del tipo M-2 expresan citosinas antiinflamatorias entre las cuales tenemos la interleucina 10 (IL-10) y la enzima arginasa-1, esta última inhibe la actividad de INOS.¹³ La actividad anti-inflamatoria esta modulada por las células T reguladoras y del tipo Th2, que contribuyen al mantenimiento de la función del tejido adiposo y se encuentra ligada a una mayor sensibilidad a la insulina. Los mecanismos generales inflamatorios se pueden observar de manera resumida en la figura 2.

Tejido adiposo como un órgano endocrino y su relación con las enfermedades

Las adipocinas son proteínas que se producen en el tejido adiposo y que tienen un papel en su funcionamiento y homeostasis, han sido identificadas por sus funciones en la regulación metabólica energética, los efectos orexigénico o por su relación con el sistema inmune. Desde este campo de estudio, la activación de un estado inflamatorio en la obesidad se relaciona con la aparición de enfermedades cardiovasculares y metabólicas ya sea con la aceleración de un estado protrombótico, que permite la acumulación de focos inflamatorios o disminuye la sensibilidad a la insulina, entre las adipocinas pro inflamatorias secretadas por el tejido adiposo encontramos a: PCR (proteína C reactiva), TNFα, leptina, IL-6, resistina, RBP4, lipocalina-2, IL-18, ANGPTL2. Por contraparte el tejido adiposo también secreta citocinas anti-inflamatorias y que se relacionan con un mejor pronóstico de las enfermedades relacionadas con la obesidad, en este grupo encontramos a: la adiponectina, IL-10 y SFRP5.^14-16 Aún no se tiene claro el papel definitivo que juega en la homeostasis del tejido adiposo todas las citocinas. Esta revisión se centra, a las adipocinas cuya gran evidencia experimental y ensayos clínicos, han sustentado su rol fisiológico así como su participación en las enfermedades, centrándose a las proteínas leptina, adiponectina, TNFα, IL-6 y PCR.

El gen de la leptina se ubica en el cromosoma 7q-31,3 en humanos, incluye 650 kb y está constituido por 3 exones separados y 2 intrones, el término leptina proviene de la palabra griego leptos, que significa delgado, su concentración en sangre varía acorde al ritmo circadiano y se encuentran regulada por la cantidad de insulina y de otras hormonas. En el torrente circulatorio, la leptina se une a proteínas plasmáticas para su transporte. Los niveles séricos de leptina en personas con peso normal oscilan entre 1-15 ng/ml, aunque en individuos con un índice de masa corporal (IMC) superior a 30 se pueden encontrar valores mayores a 0 ng/ml o,¹⁷ aunque en el caso de las mujeres las concentraciones de leptina son aproximadamente 3 veces más altos que el de los hombres.¹⁸ En términos fisiológicos esta hormona puede regular el apetito a nivel cerebral a través de mediadores químicos, como el neuropéptido, la hormona estimulante de melanocitos, el péptido Agouti related, la hormona liberadora de corticotropina (HRG) y la colecistoquinina (CCK). Además, se conoce que la activad de las neuronas en el núcleo ventromedial y en el núcleo arqueado del hipotálamo, el estímulo de leptina inhibe el hambre y la ingestión de comida. Con el descubrimiento de leptina se pensó que el entendimiento de la obesidad se había consumado, sin embargo las mutaciones defectivas en el gen de leptina son muy raras, cuando se conoce que estas mutaciones son la causa directa del sobrepeso u obesidad, el padecimiento puede ser corregido por la terapia de remplazo de leptina.¹⁹ La existencia de niveles elevados de leptina en pacientes obesos sin que se manifiesten sus efectos fisiológicos, permite suponer que en estas personas existe un proceso de resistencia a la leptina.

Citocinas pro-inflamatorias TNFα

Una de las citocinas pro-inflamatoria con mayor secreción durante la obesidad es el TNFα, esta adipocina se sintetiza y excreta por monocitos y macrófagos. El TNFα se ha encontrado sobre expresado en el tejido adiposo y suero de pacientes con obesidad, mientras que los individuos obesos que pierden peso disminuyen sus concentraciones, se propone que la producción elevada de TNFα contribuye a la resistencia a la insulina, ya que inhibe la activación del receptor de la fosforilación de la insulina y el receptor del sustrato de insulina (IRS-1) que se encuentran expresados en músculo y tejido adiposo, en algunos modelos animales de obesidad, la inhibición de TNFα permite la restitución de las señales de insulina en el musculo y tejido adiposo.^20-21

El TNF α actúa sobre monocitos, macrófagos, células vasculares endoteliales y células del musculo liso para inducir la expresión de citocinas pro inflamatorias, pro coagulantes y genes con actividad anti-apoptóticas que contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis.^20,22-25 Además, puede estimular la expresión de moléculas de adhesión celular como la E-selectina e ICAM-1 ,que en células endoteliales y vasculares que juegan un papel importante en la formación de las placas ateromatosas.^26,27 Las atribuciones del papel ambivalente que TNF α puede tener en las enfermedades relacionadas con la obesidad, parecen radicar en los receptores extracelulares (TNFR-1 y TNFR-2) los cuales tienen diferentes patrones de expresión y vías de señalización, TNFR-1 es expresado en muchos tipos celulares excepto en eritrocitos, mientras que TNFR-2 está expresado de manera regular en células del sistema inmune, ^28,29 la señalización vía TNFR-1 está relacionada con un efecto pro-apoptótico y pro-inflamatorio, en contraste TNFR-2 medía la activación de JAK/STAT-3 que promueve la reparación celular y angiogénesis.^22,26

El papel de la Adiponectina en la obesidad

La adiponectina también es conocida como ACRP30, Adipo q o ApM-1, fue identificada como una citosina sintetizada por los adipocitos^30-32 y en su estructura es similar a la familias de las proteínas colectinas. Sus valores normales oscilan entre 3 a 30 µg/ml en adipocitos funcionales característico de organismos esbeltos y se encuentra disminuida en sujetos obesos, esta disminución se relaciona con la aparición o desarrollo de enfermedades crónicas, su producción por los adipocitos es interrumpida en presencia de citosinas pro-inflamatorias, hipoxia y estrés oxidativo.³³ Las condiciones se asocian con el incremento del tejido adiposo y aparición de enfermedades en organismos obesos, por otra parte los efectos benéficos de la adiponectina sobre la sensibilidad de la insulina parece ser mediada por activación de la señalización intracelular del eje AMPK en varios tejidos.^34,35

Con respecto a las interacciones que tiene la adiponectina en diferentes enfermedades cardiovasculares se ha encontrado que: los niveles bajos de adiponectina en suero han sido asociados con enfermedad coronaria arterial,³⁶ hipertensión³⁷ e hipertrofia ventricular izquierda ³⁸ así como gran riesgo de infarto al miocardio. De manera adicional la adiponectina induce la expresión de PGI2, un autacoide que promueve la función vascular y previene la inducción de TNFα y la activación de NFkB.^39,40

CONSIDERACIONES FINALES

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Recibido: 9 de diciembre de 2005.
Aprobado: 12 de enero de 2016.

Guadalupe del Carmen Álvarez Gordillo. Departamento de Sociedad Cultura y Salud, Centro de investigación El Colegio de La Frontera Sur, Periférico Sur S/N, María Auxiliadora, San Cristóbal de Las Casas, Chiapas. México.
Correo electrónico: galvarez@ecosur.mx