Palabras clave: TOBRAMICINA/toxicología; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; TECNICAS MICROBIOLOGICAS.
Este antibiótico se indica en el tratamiento de septicemias, infecciones del sistema nervioso central, meningitis, infecciones graves respiratorias, infecciones gastrointestinales, incluida la peritonitis, infecciones de la piel, tejidos blandos y óseos, así como quemaduras graves infectadas por gérmenes sensibles. La tobramicina es similar a la gentamicina en cuanto al uso y eficacia, no obstante presenta mayor actividad contra la Pseudomonas aeruginosa lo que la hace muy eficaz para el tratamiento de bacteremia, osteomielitis y neumonía causada por este microorganismo, pues existen muy pocos antibióticos verdaderamente activos contra este germen.1-5 Por las características farmacoterapéuticas de este antibiótico, se indica actualmente en el país para uso de hospital.
El objetivo de este trabajo consistió en realizar el estudio de estabilidad del sulfato de tobramicina inyectable (40 mg/mL) por un método acelerado, utilizando una técnica de valoración microbiológica que permitiera la cuantificación del contenido de este antibiótico como además, predecir su fecha de vencimiento; así como también realizar los estudios de toxicología preclínica del medicamento en comparación con el de importación.
La materia prima de sulfato de tobramicina, previamente valorada, se empleó como patrón de referencia.
Las muestras que se utilizaron fueron 3 lotes de sulfato de tobramicina inyectable (40 mg/mL), todos de igual composición química, rotulados como E-085, E-063 y E-050, los cuales se prepararon en el Departamento de Formas Terminadas del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos.
Al ensayo E-085 se le efectuó la valoración inicial antes de comenzar el estudio cinético, el cual se realizó a temperatura de 40, 50, 60 y 70 ·C ± 1 ·C, y luego se hicieron las valoraciones periódicas de las muestras sometidas a diferentes temperaturas, según el diseño establecido. Los valores obtenidos se procesaron con la ayuda de un programa de computación ESTAB, confeccionado por Leonard y Valdés para estudios cinéticos de estabilidad. La predicción se hizo para las temperaturas de 25 y 30 ·C.
Para la valoración de las muestras se utilizó el método de valoración microbiológica con el empleo de la técnica turbidimétrica, según se establece en la USP XXII.6,7
Se realizó, además, la estabilidad de vida de estante a los lotes E-085, E-063 y E-150, a las temperaturas ambiente y de refrigeración (15 oC); las valoraciones se efectuaron mensualmente.
Para ello se emplearon 60 ratones albinos machos procedentes de la colonia del Laboratorio de Control Biológico, con un peso promedio entre 18-22 g, los cuales se mantuvieron en grupos de 10 animales cada uno e identificados para la dosificación exacta de acuerdo con el peso corporal. Los animales se mantuvieron en un cuarto a una temperatura de 22 ± 2 ·C, con un ciclo de luz/oscuridad 12:12 h. La alimentación consistió en ratonina peletizada y agua sin restricción. ]]>
Ambas formulaciones se prepararon a una concentración del 1 % con agua para inyección y su administración fue por vía endovenosa en dosis de 100; 110; y 115 mg/kg de peso corporal con un factor de volumen de 0,010; 0,011 y 0,0115 mL/kg de peso corporal, respectivamente en ambos casos.Los animales se mantuvieron en observación durante 7 días. La estimación del valor de la DL50 se realizó por el método estadístico de Probits.9
Estos datos indican que las valoraciones microbiológicas se mantienen dentro de los límites de aceptación (90-120 %); no hay diferencias significativas entre la valoración inicial y la final, de lo que se deduce que el producto no ha sufrido ninguna descomposición y no se observaron cambios en las características organolépticas y el pH durante el tiempo estudiado.
El comportamiento del lote E-085 sometido a diferentes temperaturas y aplicando la ecuación de Arrehnius (tabla 2), indica que el producto es estable, con una vida útil de 3 años almacenado a temperatura entre 15 y 25 oC.
Los síntomas observados en los ratones después de la administración de ambas formulaciones (nacional y de importación), a las dosis ensayadas, fueron respiración acelerada, convulsiones y la muerte, la cual ocurre en minutos después de la administración.
En la tabla 3 aparecen los valores de DL50 para la formulación nacional y el producto de importación.
De acuerdo con los resultados obtenidos, se puede inferir que no se encontraron diferencias significativas entre la tobramicina E-085 de producción nacional y el similar comercial brulamycin lote No. 5290990 desde el punto de vista de la toxicidad aguda, pues la letalidad y su DL50 se comportan de forma muy similar en ambos casos.
CONCLUSIONES
<1>Licenciada en Biología. Investigadora Agregada.
<2>Licenciada en Farmacia. Aspirante a Investigadora.
<3>Químico-Analista. Técnico Medio.
<4>Farmacéutica. Técnico Medio. ]]>