Palabras clave: AMIODARONA/efectos adversos; METABOLISMO ENERGETICO/efectos de drogas; DOSIS MINIMAS; FOSFOLIPASAS A/metabolismo; HIGADO/metabolismo.
La manifestación de los efectos adversos es de tal magnitud, que sólo se administra a aquellos pacientes con arritmias resistentes al resto de los fármacos antiarrítmicos disponibles, y se conoce que la intensidad y duración de estas reacciones adversas son dependientes de la dosis.
La toxicidad pulmonar ha sido la más estudiada y se asocia frecuentemente con un proceso de fosfolipidosis generalizada4,5 en pacientes con tratamiento durante un período relativamente largo, así como que se ha comprobado in vitro que la amiodarona es capaz de inhibir la actividad de las fosfolipasas (PL) A.6 En la actualidad se están realizando esfuerzos por encontrar un posible marcador de la toxicidad pulmonar.7,8
En cuanto a los efectos adversos gastrointestinales, se han realizado pocos estudios con escaso número de pacientes. Se han reportado náuseas, hepatitis y molestias abdominales cuando el régimen de dosificación es agresivo.9 Se han reportado incrementos en enzimas como lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina, lo que sugiere la existencia de una lesión similar a la hepatitis tóxico-alcohólica.10
Por otra parte, estudios realizados por León et al. (1988,1989) han demostrado la existencia de una disfunción hepática relacionada con alteraciones metabólicas de proteínas, lípidos y carbohidratos con otros 2 antiarrítmicos: prajmalina y propranolol, y se ha evidenciado la estrecha relación existente entre los niveles de PLA2 y las acciones de estos fármacos.11
Las evidencias mencionadas anteriormente nos llevan a la realización de este estudio, con el cual pretendemos determinar la incidencia de la toxicidad de la amiodarona oral mediante parámetros clínicos y marcadores enzimáticos de utilidad diagnóstica en lesiones hepáticas y de metabolismo energético, así como la ocurrencia de fosfolipidosis y la actividad de la PLA2 in vivo" en pacientes tratados con bajos regímenes de dosificación.
Se estudiaron 38 pacientes adultos ambulatorios (24 hombres y 14 mujeres) del Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular (ICCCV), los cuales recibían tratamiento oral con amiodarona (tabletas de 200 mg) durante un período variable. Para facilitar el análisis de los resultados se agruparon en las 4 categorías siguientes:
Tiempo de
tratamiento Dosificación ]]>
0 - 1 mes7 000 mg (600 mg/día, primera semana)(400 mg/día, segunda semana)
1 - 6 meses 200 mg/día
6 - 24 meses200 mg/día (6 días /semana)
> 24 meses200 mg/día (5 días/semana)
A estos pacientes se les determinaron los parámetros séricos siguientes:
La cuantificación de los fosfolípidos se realizó por el método colorimétrico con molibdato y vanadato,12 y se empleó una combinación de reactivos de la firma antes mencionada. La densidad óptica (DO) de las muestras se leyó en un espectrofotómetro UV-Visible Pye Unicam a 405 nm (Hg).
La determinación de los AG libres se realizó según una técnica colorimétrica con la utilización de productos de calidad reactivo.13 La DO de las muestras se leyó en un fotocolorímetro soviético a 440 nm. Se utilizó un patrón de ácido palmítico (SIGMA).
La actividad de PLA2 en plasma se determinó según León (1987) y se empleó como sustrato lecitina de huevo, calidad reactivo, obtenido en nuestro laboratorio a partir de yemas de huevo de gallina, a la cual se le midió previamente la hidrólisis espontánea para cada ciclo de trabajo. Para medir la actividad enzimática se tomaron 1,4 mL de solución sustrato y 0,1 mL de plasma. Se utilizó un valor de e = 0,22. La DO se leyó a 578 nm en un SPEKOL 210 Karl Zeiss Jena.14
La amiodarona, como clorhidrato (materia prima), fue suministrada por el Laboratorio Farmacéutico "Reinaldo Gutiérrez".
Sustrato: lecitina de yema de huevo (calidad reactivo).
Estado físico del sustrato: sistema micelar Tween 20 : lecitina 2:1 (p/p).
El efecto de la concentración de sustrato sobre la velocidad de reacción se realizó con las siguientes concentraciones de solución sustrato: 4,36; 5,4; 7,1; 10,8 mmol/L.14
En la determinación de la actividad enzimática de PLA2 en presencia de clorhidrato de amiodarona, se utilizó una solución sustrato a una concentración fija de 10,8 mmol/L y se hicieron variar las concentraciones del fármaco a 16; 21,33; 32; 37,33 mmol/L.
El procesamiento estadístico de los resultados se llevó a cabo por medio del programa MICROSTAT en una microcomputadora LTEL-24; se calculó para cada parámetro el valor medio, la desviación estándar, las comparaciones entre las medias por el estadígrafo t-Student, gráfico de dispersión y análisis de distribución. Se trabajó con un nivel de significación de p < 0,05.
Es necesario aclarar que el comportamiento observado en los parámetros estudiados se manifiesta como tendencia hacia el aumento o la disminución, probablemente debido al empleo de un régimen de dosificación bajo, por lo que no deben esperarse grandes diferencias con respecto al rango clínico, excepto en los casos en que la toxicidad es evidentemente manifiesta.
Analizando el comportamiento de la GLU y los AG libres, se observa que existe en el primer caso una tendencia a la disminución y en el segundo caso una disminución crítica de éstos, por lo que se puede formular una hipótesis de trabajo, de acuerdo con la cual los AG y la GLU que son las principales fuentes de obtención de la energía en el músculo cardíaco y esquelético, se encuentran disminuidos. Esto, sumado al aumento de la LDH, lo cual es indicativo de un incremento de la conversión de piruvato a lactato, demuestra que en estos pacientes existen deficiencias energéticas para el músculo cardíaco.15,16
No se observaron alteraciones en las transaminasas, probablemente por la dosificación empleada. Existe cierta tendencia a la disminución de proteínas totales, cuyo componente principal, la albúmina, es el transportador de los AG al músculo esquelético y cardíaco. Se observa también un ligero incremento en la enzima GT, la cual es indicadora de afecciones hepáticas, con aumento significativo en las hepatopatías tóxicas.16,17
La CHE es una enzima de gran utilidad en la detección de hepatopatías y en nuestro caso se observa un comportamiento similar a la hepatitis tóxico-alcohólica, dado por una disminución seguida de un aumento hasta valores cercanos al límite del rango normal.
En nuestros pacientes no existen variaciones significativas en el CHOL, no así en el caso de los PLS donde se observa un notable incremento para los grupos de 6-24 y más de 24 meses de tratamiento. Este resultado concuerda con los valores obtenidos en la determinación de PLA2 plasmática, la cual se encuentra totalmente inhibida en los 4 grupos de estudio. Este resultado se corrobora con el comportamiento de esta enzima in vitro en presencia y ausencia de amiodarona (figuras 1 y 2). Además, la figura 3 nos muestra la influencia de la concentración de amiodarona sobre la actividad de PLA2, lo cual demuestra que este agente provoca inhibición de la enzima en un rango entre 32-37,33 mmol/L in vitro.
La figura 4 muestra la integración de todos los resultados, lo cual nos permite corroborar la hipótesis de trabajo planteada:
La disminución de los AG y la GLU y el incremento de la LDH nos permiten suponer que en estos pacientes existen deficiencias energéticas dadas por la escasa disponibilidad de sustratos para la obtención de ATP. Este defecto se ve agudizado por la inhibición de la PLA2 in vivo , lo que provoca fosfolipidosis y la subsiguiente disminución de los AG plasmáticos.
Se observa también una ligera tendencia a la afectación de la síntesis hepática dada por la reducción de la síntesis de PT, el incremento de la GT y la disminución de la CHE, todo lo cual conforma el patrón típico de la hepatitis tóxico-alcohólica.
La amiodarona provoca inhibición de la PLA2 in vivo en un rango de concentración de 32 a 37,33 mmol/L. La velocidad máxima disminuyó de 40 a 5,8 U/mL/min, lo cual se corresponde con la disminución de la actividad enzimática in vivo , lo que no había sido reportado anteriormente. ]]>
La inhibición de esta enzima provoca acumulación de PLS, lo que explica la fosfolipidosis encontrada en estos pacientes.No se observan alteraciones significativas en las transaminasas y el CHOL dado que la dosificación empleada evita la manifestación de estos efectos adversos.19
Estos resultados nos permiten proponer la determinación de los PLS y la PLA2 plasmática en pacientes que reciban tratamiento con amiodarona por su posible utilidad como marcadores clínicos en la detección temprana de la toxicidad producida por este fármaco.
<1>Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Investigadora Aspirante. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Departamento de Formas Terminadas.
<2>Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesora Auxiliar.
<3>Candidata a Doctora en Ciencias Biológicas. Profesora Auxiliar.
<4>Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Cardiología. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular.
Lic. Dinorah Granda Cortada. Universidad de La Habana. Facultad de Farmacia y Alimentos. San Lázaro y L, Vedado, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. ]]>