Radiofármacos en radiosinoviortesis

Radiopharmaceuticals in radiosynoviorthesis

Jorge Cruz Arencibia1, Enrique García Rodríguez2, Marta Sagarra Veranes3, José Morín Zorrilla1

1 Centro de Isótopos (CENTIS)
Carretera de la Rada km 3½ Guanabacoa. Ciudad de La Habana, Cuba
2 Hospital General Docente Enrique Cabrera, Alta Habana
3 Instituto de Hematología e Inmunología ]]>

jcruz@centis.edu.cu, lmorin@centis.edu.cu

RESUMEN

La radiosinoviortesis es un procedimiento de radioterapia metabólica consistente en la inyección intrarticular de radiofármacos con radionúclidos emisores beta para el tratamiento de la sinovitis crónica, manifestación frecuente de artritis reumatoide, hemofilia y otras enfermedades sistémicas. De uso regular en Europa, EE.UU. y algunos países de América Latina, se caracteriza por su eficacia, seguridad y bajo costo relativo. Los productos comerciales existentes se basan en , , y , aunque se investiga el uso de , entre otros radionúclidos. En Cuba se encuentra en ensayo una suspensión de fosfato de cromo (III) marcada con , que reúne las condiciones para resultar eficaz y segura en la práctica.

ABSTRACT

The radiosynoviorthesis is a procedure of metabolic radiotherapy, consisting in the intrarticular injection of a radiopharmaceutical with a beta emitting radionuclide for the treatment of chronic sinovitis, frecuently present in reumatoid arthritis, haemophilia and other systemic diseases. As this is a safe, effective and a relatively low-cost procedure, It is ordinarily used in Europe, USA and in some Latin American countries. The existing commercial products are based on , , and , although research is carried out on the use of , , among others radionuclides. In Cuba a suspension of Chromium Phosphate (III) labeled with , is on trial. The above-mentioned suspension has enough characteristics to become an efficient and safe product in practice.

Key words: radiopharmaceuticals, radioisotopes, radionuclide kinetics, bone joints, rheumatic diseases, clinical trials

INTRODUCCIÓN

Sinovitis crónica

La sinovitis crónica, manifestación articular de la artritis reumatoide (AR), la hemofilia y otras enfermedades sistémicas, es causa frecuente de discapacidad individual. La AR afecta al 1% de la población, siendo dos veces más frecuente en la mujer que en el hombre [1]. Aunque con manifestaciones sistémicas, se considera una enfermedad articular. Comienza con rigidez y dolor, inflamación y calor, resultado de cambios en la membrana sinovial. Si la enfermedad progresa, hay daño en cartílago y hueso, y dificultades en el movimiento de la articulación afectada. La primera lesión parece ser proliferación celular y daño microvascular. El espesor de la sinovia crece de 2 a 10-12 células con aumento de las del tipo macrófago [2], secretoras de citoquinas y enzimas, sustancias que pueden dar lugar a destrucción de la articulación [3]. La hemofilia, causa también de sinovitis debido al sangramiento espontáneo de las articulaciones, tiene una prevalencia de 113 por millón de hombres o 400 000 [4] y afecta fundamentalmente a la población infantil. El costo de atención es de unos 48 000 USD por paciente por año, asociado al uso regular de los factores de coagulación VIII y IX y a la naturaleza prolongada de la enfermedad [4]. En los países pobres, la mayoría de las personas con hemofilia no reciben tratamiento [5]. Episodios repetidos de hemartrosis producen la sinovitis y luego artropatía hemofílica con cambios en sinovia, cartílago, hueso e inutilidad de la articulación [6].

La primera línea de tratamiento es la de la patología de base. En AR se emplean antiinflamatorios no esteroideos, drogas antireumáticas modificadoras de la enfermedad y analgésicos [7], en hemartrosis hemofílica, factores de coagulación y fisioterapia [6]. La sinovectomía química y la radiacional (RSV) se indican para destruir la sinovia inflamada cuando el tratamiento sistémico no da resultados. Constituyen alternativas a la remoción quirúrgica, ya que requieren menor tiempo de rehabilitación, reducen la necesidad de fisioterapia y apenas dejan cicatriz. [3]. La ablación quirúrgica se lleva a cabo principalmente por artroscopía, y puede tener lugar remoción incompleta o recurrencia de la inflamación [8]. En sinovectomía química la rifampicina da buenos resultados [9]. Un estudio comparativo de ácido ósmico (producto muy usado en el pasado) y rifampicina con RSV, revela las ventajas de esta última, indicándose que no se conocen los efectos a largo plazo de la sinovectomía química [10]. Muchos trabajos abordan las ventajas y desventajas de ambas formas de sinovectomía, señalándose la buena respuesta, sencillez de aplicación y menor costo total de la RSV [3, 11, 12]. Recientemente, en una presentación sobre sinovitis provocada por hemofilia se señaló que la sinovectomía química ofrece resultados positivos entre 30 y 44%, la RSV se considera un procedimiento simple, poco invasivo, que disminuye la discapacidad (días fuera de la escuela) en 94%, el dolor en 91%, las hemorragias en 94% y el uso de factores en 91% con un incremento del 15% en el intervalo de movimiento. El procedimiento se puede realizar hasta tres veces de manera segura [5].

Radiosinoviortesis

La RSV consiste en la inyección intrarticular de una dispersión radiactiva cuyas partículas al ser fagocitadas por las células de la sinovia en activa proliferación y también por radiación cruzada dan lugar a disminución de la inflamación y eventualmente a fibrosis de ese órgano, con la mejora correspondiente de la sintomatología [3,7]. Los procedimientos de RSV se orientan a depositar la energía de la radiación ionizante en la sinovia, sin actuar sobre cartílago y hueso, y a que el radiofármaco o sus productos de degradación se mantengan en el interior de la cavidad articular inyectada. La fuga puede ocurrir por vía linfática, dando dosis a los ganglios regionales y al hígado o por vía sanguínea si la partícula radiactiva libera parte del radionúclido que actúa entonces sobre todo el cuerpo. Hay pues, que asegurar una dosis que produzca la fibrosis de la sinovia inflamada, y evitar la fuga articular [13,14]. El uso de suspensiones y coloides favorece que el radiofármaco quede confinado en la articulación, pero hay que prestar atención a la estabilidad del soporte utilizado para fijar el radionúclido en el líquido sinovial de una cavidad articular inflamada y de su potencial efecto deletéreo sobre las estructuras que la conforman. En la tabla [13] se relacionan los radionúclidos que se han empleado en RSV. El , el y el son emisores puros de partículas beta, mientras que el resto son emisores -. La energía de la radiación y el intervalo de penetración en tejido blando varían de 0,35 MeV y 0,51 mm para hasta 2,28 MeV y 3,9 mm, para el . El y el tienen un intervalo de penetración grande, efectivo en el tratamiento de articulaciones mayores. Los radionúclidos con corto son los preferidos, aunque los de mayor vida media como se han utilizado con éxito al depositarse la dosis de manera paulatina [15].

Como regla, la dosis a inyectar se ha establecido de manera empírica, aunque existen algunos estimados de referencia: 185 MBq de [16] y 37 MBq de [15], que depositan en una sinovia de 100 g una dosis eficaz de 100 Gy [14]. Johnson y col. calcularon el trayecto en que los radionúclidos más utilizados en RSV depositan 90% de su energía, siendo el el que más energía deposita en profundidad con una dosis máxima de 89 Gy/37MBq, dato comparable al valor indicado con anterioridad [17,18]. Los cálculos de esos autores indican que si se desea depositar energía importante a 2 mm de la superficie hay que usar o .

El ha despertado interés, al obtenerse libre de portador en generadores, de varios meses de vida útil a partir de 188W. La radiación gamma acompañante de 137 keV emitida por este radionúclido permite evaluar la distribución intrarticular y la fuga [19]. El está muy bien documentado en hemofilia incluso en presencia de inhibidores de los factores de coagulación [3,5,20]. En forma de fosfato de cromo (III) se ha utilizado con éxito en AR y sobre todo en hemofilia [5,20,21]. La fuga articular se considera una función del tamaño de las partículas. El intervalo más adecuado está entre 2-5 µm [22]. Otros autores recomiendan tamaños entre 2-20 µm [7,23]. Los porcentajes reportados son variables y se pueden incrementar debido a movilización de la articulación, presión hidrostática intrarticular, técnica de inyección, grado de inflamación como expresión de hipervascularización, interferencia de los medios de contraste de rayos X con el radiofármaco, y tamaño de partículas de la dispersión radiactiva [24].

Los efectos de la irradiación del cuerpo han demostrado que el porcentaje de cambios cromosómicos es bajo y no persistentes en el tiempo y como resultado, bajo el riesgo de cáncer [25-27]. En un exhaustivo trabajo de revisión sobre eficacia y seguridad en RSV no se encontró una relación entre este procedimiento y el desarrollo de cáncer [28].

En un análisis de 13,450 aplicaciones de la RSV en Europa [29] se recomienda: para rodillas, para cadera, hombros, codos, muñeca, tobillo y para articulaciones metacarpofalangeas, metatarsofalangeas y digitales. Los radiofármacos con los tres radionúclidos mencionados se encuentran registrados y se comercializan actualmente en la Unión Europea [30].

Ensayos en Cuba de radiofármacos para RSV

El Centro de Isótopos, el Hospital General Docente «Enrique Cabrera» y el Instituto de Hematología e Inmunología han desarrollado una suspensión de fosfato de cromo (III) con alrededor del 90% de las partículas en el intervalo de 1 a 5 µm, estimados mediante procedimientos sencillos de microscopía óptica y filtración. Se establecieron asimismo las metódicas para obtener las correspondientes suspensiones radiactivas de , , y . En experimentos modelos se demostró que los preparados marcados con e presentan actividad fagocitaria in vitro e in vivo y a las tres semanas después de inyectadas no tiene lugar significativa fuga articular, lo que permite considerarlos potencialmente seguros y eficaces para uso en RSV [32]. El escalado de estas suspensiones marcadas con e y los estudios de resuspendibilidad en diferentes medios, indican la posibilidad de disponer productos útiles y de manejo sencillo en la práctica. Los resultados con los radionúclidos estudiados, así como un análisis de la química de elementos de interés con valencia predominante 3, en particular la solubilidad de los fosfatos, permiten considerar al fosfato de cromo (III) como una matriz base para obtener radiofármacos de distintas propiedades terapéuticas para uso en RSV. Están en análisis en el Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) dos expedientes de ensayo clínico para uno de los productos obtenidos. Se investigaron también radiofármacos de uso potencial en radiodiagnóstico.

Conclusiones

La sinovitis crónica es una manifestación articular frecuente de la AR, la hemofilia y otras enfermedades sistémicas. Entre las modalidades de tratamiento de esta complicación se destaca la RSV por su buena
respuesta, sencillez de aplicación y menor costo total. La RSV se utiliza con éxito desde hace varias décadas en Europa, EE.UU. y algunos países de América Latina. Los estudios realizados indican que se trata de ]]> productos eficaces y seguros.

Cuba tiene en ensayo un producto con características adecuadas para su uso en RSV, por lo que se iniciará en breve su aplicación en la clínica [33].

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Recibido: 15 de diciembre de 2009.
Aceptado: 13 de marzo de 2010.