Radiofármacos en inmunocentelleografía y radioinmunoterapia

Radiopharmaceuticals in immunoscintigraphy and radioimmunotherapy

René Leyva Montaña1, Alejandro Perera2, José A. Morín Zorrilla1

1Centro de Isótopos (CENTIS). Ave. Monumental y Carretera La Rada, km 3 ½, San José de las Lajas, Mayabeque, Cuba ]]> 2Centro de Investigaciones Clínicas (CIC). Calle 30 esquina a Ave. 45, Reparto Kholy, Miramar, La Habana, Cuba

rene@centis.edu.cu

RESUMEN

La alta morbilidad y letalidad del cáncer, hacen que esta enfermedad se considere, tanto en Cuba como en el mundo, un serio problema de salud. La radioimmunodiagnosis y la radioinmunoterapia, basadas en los crecientes avances en biotecnología y el conocimiento que hoy aportan la biología molecular y celular, devienen  herramientas muy prometedoras en la lucha contra el cáncer. En este trabajo se hace una breve revisión de los radiofármacos  desarrollados en Cuba, a partir de biomoléculas producidas y una panorámica de una serie de anticuerpos monoclonales y radionúclidos utilizados en aplicaciones clínicas. Las aplicaciones en radioimmunodiagnosis, se han basado en radiofármacos de obtenidos a partir de kits liofilizados de anticuerpos monoclonales murinos. Se examinan también las perspectivas de la aplicación de radioinmunoterapia a partir de las experiencias internacionales, particularmente en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, teniendo en cuenta la disponibilidad de diferentes anticuerpos monoclonales ya humanizados y de a partir de tecnologías existentes en centros cubanos de investigación–producción.  

Palabras claves: radiofármacos, anicuerpos monoclonales, radioinmunoterapia, radioinmunoescintigrafía, marcado.

ABSTRACT

The high morbidity-mortality of cancer makes   this condition in Cuba, and at international level, a serious health problem. Radioimmunodiagnosis and radioimmunotherapy based in the growing biotechnological advances, and the actual knowledge of molecular and cellular biology, become a highly promising tools in the fight against cancer. In this work we present a brief review of the radiopharmaceuticals developed in our country starting from biomolecules produced en Cuba, as well as a panoramic of several monoclonal antibodies and radionuclides used in clinical applications. Radioimmunodiagnosis applications are based on murine monoclonal antibodies, produced in form of lyophilized kits for labeling. We also examined the perspectives of the application of radioimmunotherapy in Cuba starting from the international experiences, particularly in non-Hodgkin’s lymphoma treatment, keeping in mind the availability of different monoclonal antibodies already humanized, as well as of from the existing   technologies in Cuban research-production centers.

Key words: radiopharmaceuticals, monoclonal antibodies, radioinmunotheraphy, radioinmunoescintighrapy, labelling.

INTRODUCCIÓN

El cáncer, una de las cinco primeras causas de muerte en el mundo, es la segunda en Cuba, la primera en años de vida potencialmente perdidos y la de mayor impacto en la esperanza de vida al nacer [1,2]. Esta compleja y disímil enfermedad se trata mediante cirugía, radioterapia y quimioterapia, bien de forma aislada o combinada. El diagnóstico temprano y adecuado estadiamiento es clave en el desenlace del paciente oncológico. La ultrasonografía, la tomografía axial computarizada (TAC), la resonancia magnética nuclear (RMN), la tomografía axial computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET), son las técnicas de imagen utilizadas para ello. Los sistemas híbridos TAC/PET, TAC/SPECT, RMN/PET, al combinar la información morfológica de la TAC y la RMN, con la funcional del SPECT y la PET, contribuyen de manera significativa a mejorar el manejo del cáncer. En imagen nuclear, además de continuos adelantos en los sistemas detectores y de procesamientos de las señales para obtener imágenes, es esencial la utilización de radiofármacos apropiados. La elevada afinidad y especificidad de los anticuerpos monoclonales (AcMo) por antígenos tumor-asociados, o estructuras del entorno del tumor ha sido la base para el desarrollo sistemático de radiofármacos, acoplando el AcMo a los radionúclidos correspondientes, ya sea para radioinmunodiagnóstico (RID), o para radioinmunoterapia (RIT) [3-6]. Se ha indicado que las mejoras tecnológicas han contribuido en los últimos años a disminuir la mortalidad por cáncer [7]. El proceso de diseño de radiofármacos para ambas aplicaciones comprende la selección del anticuerpo y el radionúclido, el procedimiento de marcaje, el estudio de la conducta, tanto in vitro como in vivo, en particular la captación por el tumor y los tejidos normales, el tiempo de vida media en el organismo y la evaluación de dosis. La radioinmunoterapia reúne la acción deletérea de las radiaciones sobre la célula de la radioterapia y la habilidad de acumulación selectiva de la inmunoterapia. Una dosis de radiación suficiente para aniquilar las células tumorales se enlaza a un anticuerpo monoclonal con afinidad por un antígeno de estas, lo que asegura que el tumor reciba una alta dosis de radiación, mientras que el tejido normal adyacente, el mínimo de dosis. A pesar de las características únicas de los AcMo, obtenidos ya en formas no inmunogénicas y de disponerse de una gama apropiada de radionúclidos, solo un grupo de radiofármacos ha recibido aprobación por parte de órganos reguladores como la FDA de EE.UU. Esa situación está asociada a factores técnicos (físico, químico, biológico, clínico), regulatorios y financieros, que han dificultado el progreso y extensión del uso de radiofármacos basados en esta importante droga [8]. Se refieren los hitos más importantes y sobre todo los resultados en Cuba.

Anticuerpos monoclonales en radioinmunodiagnóstico

El -capromab pendetido murido aprobado por la FDA en 1996, se fija al antígeno específico de membrana PSMA, por lo que se ha utilizado en el diagnóstico de cáncer de próstata y en la evaluación del volumen clínico residual como complemento del TAC en el tratamiento radioterapéutico, después de prostatectomía radical [9,10].

El panitumumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se enlaza al factor de crecimiento epidérmico (EGFR), aprobado por la FDA en 2006, para el tratamiento de pacientes con carcinomas que expresen ese receptor. El AcMo se conjuga con CHX-A99-DTPA un quelante metálico bifuncional y se radiomarca con . Se evalúa la inmunoreactividad por radioinmunoensayo y la acumulación en tumores por cintigrafía en ratones injertados. Se estima de utilidad, tanto en diagnóstico como en tratamiento [11].

El OncoScint Satumomab pendetido de origen murido se enlaza a TAG-72 marcador de superficie de células de carcinoma colorectal útil como adyuvante de TAC, con la dificultad de sensibilidad por debajo de 2 cm de diámetro, útil también en cáncer de ovario y aprobado por la FDA desde 1992 [12]. Se ha utilizado también el arcitumomab (CEA-Scan), fragmento Fab´ de un AcMo murido para el diagnóstico por inmunocentelleografía de cáncer colorectal, aprobado por la FDA desde 1996 [12]. Además del uso de radionúclidos SPECT, se han realizado ensayos en modelos animales de tumores colorectales, próstata y epidermoide, con acoplado a un quelato bifuncional de un derivado de ciclohexano y DTPA y panitumobab para la evaluación cuantitativa por PET de tumores que expresan el EGFR, primer paso para su aplicación clínica [13]. Estudios similares en otras localizaciones tumorales han probado lo promisorio también del uso de -panitumumab para evaluar la expresión de EGFR en metástasis a distancia y para comprender las variaciones de la captación del anticuerpo en diferentes sitios de lesión, lo que puede jugar importante papel en la estratificación de los pacientes sujetos a inmunoterapia [14].

Radioinmunoterapia

La RIT ha mostrado eficacia clínica en linfoma no-Hodgkin (NHL) y otros cánceres sanguíneos, aprobados por la FDA de EE.UU. como los anticuerpos anti CD-20 Radiomarcados, - ibritumobab tiuxetan (Sedalina) en el 2002 y -tositumobab (Bexxar) en el 2003 para el tratamiento de LNHs primarios, recurrentes y metastásicos. Los resultados han sido excelentes, considerándose que el tratamiento no es usado en correspondencia. Se indica en algunos casos, ausencia de incentivo económico, desconocimiento de posibilidad de cobertura financiera, riesgos al comprar el radiofármaco y la imposibilidad de llegarlo a aplicar, insuficiente entrenamiento en su uso, aspectos todos que pueden y deben ser ajustados [15,16]. Otro AcMo anti-CD20, el quimérico rituximab, ha sido conjugado con DOTA y DTPA y radiomarcado con , con resultados promisorios y con el alfa emisor [17-20].

La RIT no ha sido aún exitosa en tumores sólidos, ya que el AcMo debe atravesar la vasculatura  del tumor antes de llegar a la célula tumoral y sus coeficientes de permeabilidad a través de la pared capilar son bajos, por lo que se requieren grandes concentraciones para asegurar suficiente penetración tumoral. Se han desarrollado una serie de ensayos clínicos en distintos grados de avance en cáncer de próstata, melanoma metastásico, cáncer de ovario, meningitis neoplásica, leucemia, glioma cerebral de alto grado y cáncer colorectal metastásico [21-26]. La infección por el virus del papiloma humano (HPV) se asocia al 20% de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), la sexta enfermedad maligna más común en el mundo, con un pronóstico pobre y con el 50% del carcinoma orofaríngeo. Un AcMo radiomarcado, que se asocia a la oncoproteína HPV16E6 en una línea celular HPV16+HNSCC transformada de manera estable y un modelo tumoral en ratones desnudos, se ha probado la utilidad potencial de la RIT en HNSCC [27]. Para minimizar los posibles efectos adversos de la RIT convencional se ha desarrollado el procedimiento de terapia de prediana. Primero se inyecta un anticuerpo que reconoce el antígeno tumoral y bloques estructurales de proteínas que sirven de vehículo al radionúclido. Cuando en el cuerpo queda solo el anticuerpo vinculado al tumor, en una segunda fase se administra una proteína pequeña marcada con el radionúclido, que se liga al anticuerpo aportando la dosis radiacional [28]. En trabajo relativamente reciente a pacientes con cáncer de colon diseminado o metastásico se inyecta el anticuerpo TF2 seguido de la proteína IMP288 marcada con In-111 a los efectos de estudiar primero su distribución por cintigrafía planar o tomográfica. Luego se administra el TF2 de nuevo y la IMP288 marcada con el radionúclido terapéutico Lu-177. Se prueba el marcaje efectivo del tumor y el mínimo de daño al tejido sano. Ello abre las puertas a estudios con dosis mayores o múltiples o mejorada acumulación en el tejido canceroso [29].

Los estudios se han dirigido a dos blancos principales, el EGFR y los antígenos asociados al cáncer de colon. Una formulación liofilizada del anticuerpo múrido ior-egf/r3 lista para el marcaje con , recibió registro sanitario en 1999. Se obtuvo y ensaya la formulación Vhumanizada -hR3,  así como el -C5. Los métodos de marcaje han sido, tanto directos como indirectos. Resulta de interés el marcaje con 99mTc del anticuerpo monoclonal h-R3, usando la -dietilentriamino­pentaacetil lisina amida (-Lys-DTPA), quelante que incubado con sulfosuccinimidil-4(N-maleimido-metil) ciclohexano-I-carboxilato de sodio se une a los grupos sulfihidrilos generados en el anticuerpo, manteniendo una estabilidad satisfactoria hasta 24 h frente a un exceso molar (300:1) de L-cisteína. El rendimiento de marcaje resultó de (98.6 ± 1.4) % [30].
Estudios realizados indican que los anticuerpos monoclonales ior c5, ior egf/r3 y hR3 son capaces de reconocer in vivo por inmunogammagrafía los tumores de origen epitelial con una sensibilidad del 93.75%, 84.1% y 83.3% respectivamente y una especificidad del 100% (8-14) [31-35].  Asimismo, se integraron los datos de una casuística relativamente alta (148 pacientes en el caso del ior egf/r3), con base a una consideración estructural, bioquímica, que permitió considerar las diferentes localizaciones estudiadas como un universo muestral único. El cotejo  de las conclusiones de las imágenes inmunogammagráficas con los datos de la anatomía patológica, permite hacer la recomendación de que los referidos monoclonales se utilicen como una prueba más en la sistemática de los tumores de origen epitelial [36].  Resultan alentadores los estudios realizados con el anticuerpo monoclonal 14F7 marcado con Tc-99m en el diagnóstico del cáncer de mama [37]. El ior c5 ha mostrado potencialidades de interés en cáncer de colon y ovario [38,39].

Se marcó el hR3 con y se llevó a cabo un ensayo clínico fase I para el tratamiento, mediante radioinmunoterapia, de pacientes con gliomas de alto grado de malignidad. El -hR3 fue administrado de manera local a través de una cámara de Omaya en la cavidad que quedaba después de la recesión del tumor. Se demostró que la dosis máxima tolerable era de 370 MBq (10 mCi), manteniéndose en el lecho alrededor del 85% de esta. De los 11 pacientes incluidos en el ensayo, 2 tuvieron una respuesta completa por un tiempo superior a los 18 meses (uno de ellos aún está vivo después de 8 años), lo cual resultó alentador si se tiene en cuenta que la esperanza de vida de estos pacientes es de solo 6 meses [40,41].

Ensayos clínicos programados en pacientes con glioblastomas multiformes, utilizando el radioinmunoconjugado AcM 188Re-hR3, y  ior C5- en pacientes con cáncer de ovario, no se han podido ejecutar por dificultades presentadas en la adquisición del . En los radiofármacos relacionados con el antígeno carcinoembriónico en 1999, se realizó la formulación liofilizada del ior CEA1 para marcaje con , de cierta utilidad en clínica [42]. El interés por ese objeto se ha encaminado al uso de fragmentos con fines terapéuticos, siendo promisorios los resultados obtenidos con el CIGB-M3, fragmento de anticuerpo específico para CEA, marcado con .

Con la creación del Centro de Inmunología Molecular (CIM) se expande la gama de anticuerpos monoclonales producidos en el país, incluso se obtienen los primeros anticuerpos humanizados hR3 y hT1 [43].

CONCLUSIONES

Se aprecian resultados y potencialidades de la RID y la RIT, manteniéndose como alternativas de interés práctico. No obstante se identifican barreras de tipo técnico, regulatorio, logístico y financiero que dificultan su mayor extensión en la práctica.

Existe insuficiente conocimiento de sus posibilidades y la necesidad, por tanto, de promoción y entrenamiento regular y programado de los especialistas.

Las posibilidades en RIT son más promisorias al disponerse de los anticuerpos necesarios y principalmente de la fuente de radionúclidos (generador /); las evaluaciones preclínicas de dos radioinmunoconjugados -DOTA-hR3 y -DTPA-Rituximab están listas para continuar al siguiente paso en los estudios clínicos.

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Recibido: 3 de septiembre de 2012
Aceptado: 4 de octubre de 2012