Miguel Lugones Botell,1 Emilia Miyar Pieiga,2 Marieta Ramírez Bermúdez3 y Ana M. Martínez La Fuente4
Se realizó una revisión del síndrome frágil X como primera causa de retraso mental hereditario, el cual aparece tanto en hombres como mujeres, aunque afecta más severamente a varones. Se insiste en que a pesar de ser uno de los trastornos hereditarios más frecuentes, resulta desconocido para la población en general y la mayoría de los profesionales relacionados con la salud y la educación, los que poseen datos parciales e incompletos acerca del síndrome. La anomalía es debida a una mutación genética del ADN que afecta tanto a las células sexuales (óvulos y espermatozoides) como a los otros tipos de células de nuestro organismo. Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una secuencia reiterada de tres letras del código del ADN, llamada repetición de triplete. La mayor parte de los síntomas de este síndrome vienen determinados por la afectación de las neuronas. Se analizaron también los aspectos relacionados con la mutación, el fenotipo, así como el diagnóstico, en el que se destacan las características más frecuentes, y el tratamiento, con énfasis en el asesoramiento genético al resto de los miembros de la familia afectada y en la prevención secundaria, la que se logra mediante la interrupción del embarazo.
Palabras clave: Síndrome frágil X, herencia, retraso mental.
El síndrome frágil X (SXF) conocido también como síndrome de Martín & Bell es la primera causa de retraso mental hereditario. Su nombre se debe a las investigaciones del doctor Lubs, quien además de descubrir su origen genético, encontró que personas con ciertas características mentales y físicas, tenían en su cromosoma X un fragmento parcialmente roto.1,2 Cuando se obtienen células de un paciente con esta alteración y se cultivan bajo condiciones especiales, la expansión del triplete de nucleótidos produce una región de los cromosomas que parece muy delgada, muy frágil y es susceptible de romperse cuando se examina en el microscopio. De hecho, esta parte del cromosoma sí es particularmente frágil en el paciente. El fenómeno de ruptura del cromosoma X realmente se ve solo en el laboratorio cuando se miran los cromosomas en el microscopio.2
Se observa el frágil X tanto en el hombre como en la mujer, aunque afecta más severamente a los varones.2 Por tanto, las mujeres pueden tener esta anomalía en cualquiera de los 2 cromosomas sexuales X, mientras que los hombres pueden padecerlo solo en el único cromosoma sexual X que poseen.
A pesar de ser uno de los trastornos hereditarios más frecuentes, resulta desconocido para la población en general, y la mayoría de los profesionales relacionados con la salud y la educación, poseen datos parciales e incompletos acerca del síndrome, por lo que su diagnóstico suele ser tardío y erróneo con mucha frecuencia.
Esta es la segunda causa genética de retraso mental y la forma más frecuente de retraso mental hereditario, con una frecuencia estimada de cada 1:2 000 varones y explica entre el 4 y 8 % de todos los retrasos mentales en varones y 1:6 000 en mujeres.2 Suelen asociarse retrasos graves en el lenguaje, problemas de conducta, comportamiento semejante al autista, testículos agrandados, orejas grandes o prominentes, hiperactividad, retraso en el desarrollo motor y deficiente integración sensorial.3 Este síndrome es responsable de la mayoría de los casos de trastornos hereditarios en el desarrollo psicomotor.
La anomalía es debida a una mutación genética del ADN que afecta tanto a las células sexuales (óvulos y espermatozoides), como a los otros tipos de células de nuestro organismo.
Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una secuencia reiterada de 3 letras del código del ADN, llamada repetición de triplete. Entre mayor sea el número de estas secuencias repetidas, más alta la probabilidad de que la persona sufra alteraciones graves. El SXF resulta, en particular, de un defecto en un gen llamado FMR1. El defecto en este gen es una repetición del trinucleótido CGGn (triplete citosina-guanina-guanina), en una parte del mismo que regula su expresión. Cuando este grupo de 3 nucleótidos se repite entre 50-200 veces la secuencia se hace inestable, lo que se denomina premutación, y al hombre portador de esta se le conoce como varón transmisor normal. Cuando la repetición del triplete CGG es mayor 200 veces la mutación es completa, se extingue la expresión del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, produciéndose así lo que conocemos como síndrome del frágil X. 2-4 En 1991 los científicos descubrieron el gen FMR1 (acrónimo inglés de Fragile X Linked Mental Retardation Type 1), que causa el frágil X, impulsando la investigación médica y psicopedagógica. Los aportes más importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante un análisis de sangre efectuado con equipamiento especial.5 La mayor parte de los síntomas de este síndrome vienen determinados por la afectación de las neuronas (células del sistema nervioso).
]]> Existen diferencias importantes derivadas del sexo en 2 aspectos principales:Afectación: como los cromosomas sexuales femeninos son XX, las mujeres tienen una defensa adicional importante que provoca que se vean menos afectadas; o sea, si uno de los cromosomas X tiene la mutación, siempre tienen el otro cromosoma X que puede suplir y tapar la anomalía de su par. En cambio, los hombres tienen un solo cromosoma X (el otro es el Y), por lo que la mutación en el cromosoma sexual X no puede ser suplida por ningún otro y la afectación será casi segura.1
Herencia: las consecuencias de estar afectados respecto a los descendientes son diferentes según sea el padre o la madre quien sea el portador. El padre portador puede transmitir el cromosoma X afectado a sus hijas, que serán portadoras obligadas, pero nunca a sus hijos varones, pues a estos les transfiere el cromosoma Y. Los hijos varones de una madre portadora tienen riesgo de heredar bien la premutación o la mutación completa, dependiendo del tamaño de la premutación en la madre. El defecto molecular consiste en una cantidad aumentada de repeticiones del triplete CGG en una región no codificante del gen FMR1, situado en la porción terminal del brazo largo del cromosoma X. Estudios posteriores de series de pacientes han mostrado que un 10-12 % de los varones con el locus FMR1 anormal pueden presentar mosaicismo en la metilación, y poseer coeficientes intelectuales normales o casi normales.6-8 También se ha informado de lo contrario, es decir, un varón con retraso mental grave, autismo e hiperactividad en quien el examen molecular reveló que tenía un alelo normal, de 28 repeticiones, pero mosaico para la metilación. La otra anormalidad encontrada involucra una amplificación del triplete CGG en la región 5' del locus FMR.9 Esta amplificación es inestable, lo cual se traduce en variabilidad tisular, que significa que el número de repeticiones es diferente en las células de un mismo individuo, y su tamaño varía también de una generación a otra. La transición del estado de premutación a mutación completa ocurre con una alta frecuencia cuando se trata de la transmisión de una madre portadora a su hijo afectado. La frecuencia con la que ocurre esta transición depende del tamaño de la premutación10,11 y de los tripletes AGG (adenina-guanina-guanina) intercalados entre las CGG. Los alelos normales poseen 2 tripletes AGG intercalados, un tercio de los alelos con premutaciones poseen solo un triplete AGG, y el resto no tienen ninguno. Los alelos con repeticiones intercaladas por AGG han mostrado más estabilidad en las transmisiones que los fragmentos constituidos únicamente por CGG.12
La proteína FMRP, producto del gen FMR1, falta en los pacientes afectados. Se producen muchas isoformas debido al corte y empalme (splicing) alternativo. Se expresa básicamente en el cerebro, específicamente en las neuronas, en los testículos, en la placenta y en los linfocitos. La FMRP se liga selectivamente al ARN mensajero (ARNm), y forma así un complejo de ribonucleoproteína mensajera que se asocia con los polirribosomas. Este complejo ejerce una función fundamental en las neuronas, al regular la traducción de otras proteínas. La FMRP se localiza en las sinapsis y su ausencia altera la plasticidad sináptica, la cual está implicada en el aprendizaje y la memoria. Su función es participar en el transporte de ARNm desde el núcleo hacia los polirribosomas, principalmente localizados en las dendritas proximales de las neuronas, donde participa en la traducción de las proteínas. Su afinidad es específica para diversos ARN que se expresan en las células nerviosas, incluyendo su propio ARN. La proteína tiene una región que contiene una estructura llamada cuarteto G que le permite ligar el ARNm. El retraso mental es el resultado de anormalidades en la traducción de proteínas que dependen de la FMRP para el transporte de sus ARN y para su traducción.12 Esta proteína actúa como una represora de la traducción y regula negativamente la traducción de varios ARN específicos de dendritas, algunos de los cuales codifican proteínas del citoesqueleto y moléculas para la transducción de señales. Esto parecer ocurrir por medio de un mecanismo recientemente descubierto llamado interferencia por ARN, un mecanismo natural para silenciar la expresión génica.13,14 La interferencia por ARN parece ser un antiquísimo mecanismo evolutivo para proteger a los organismos de los virus que contienen ARN como material genético.
Tiene 2 componentes: una enzima llamada dicer que degrada el ARN viral de doble hebra, y un complejo enzimático llamado RISC (del inglés RNA Induced Silencing Complex) que busca y destruye el ARN viral que posee las mismas secuencias del ARN degradado por dicer. Este mecanismo parece tener otras funciones igualmente importantes, entre ellas, la de regular a niveles muy finos la expresión genética celular normal. Se estudia intensamente el papel que desempeña la FMRP en el mecanismo de interferencia por ARN, pues quedan todavía muchos interrogantes por resolver.14,15
El diagnóstico del cromosoma frágil X se realizaba inicialmente gracias a la expresión citogenética de un sitio frágil en Xq27.3.16 Esta prueba diagnóstica no se utiliza hoy día, ya que su sensibilidad y su especificidad son insuficientes.17
Actualmente existen diferentes sondas específicas para diagnosticar directamente la mutación en los afectados mediante la hibridación de Southern. Con esta técnica es posible determinar amplificaciones de 80 o más repeticiones. Cuando los familiares de un individuo afectado demandan consejo genético, hay que usar la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para diagnosticar los portadores de amplificaciones pequeñas, lo cual permite conocer exactamente el tamaño de la región amplificada. Combinando los 2 métodos, es posible discriminar entre el alelo normal, el alelo intermedio, el premutado y el que presenta la mutación completa.17 El puntaje clínico como criterio diagnóstico fue desarrollado por De Vries en 1999.18 Una puntuación hasta 5 puntos tiene un valor de 86 % de exclusión.
El síndrome se manifiesta por un fenotipo y conducta característicos. Las alteraciones fenotípicas que produce esta amplificación del ADN son diversas y se enmarcan dentro de un síndrome bien caracterizado llamado síndrome de cromosoma frágil X o síndrome de Martin-Bell en honor a J.P. Martin y J. Bell, quienes delinearon el síndrome por primera vez en 1943, como ha sido señalado. El cuadro clínico a menudo difiere según el sexo del paciente. Las características físicas pueden no evidenciarse en afectados jóvenes y suelen aparecer conforme crecen. Las características físicas típicas del síndrome de frágil X incluye cara larga, orejas prominentes y testículos grandes (macroorquidismo). 2 La cara alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30 % de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del síndrome de frágil X. Otras manifestaciones, antes de la pubertad, en los varones con el síndrome pueden mostrar orejas protuberantes, paladar ojival, puente nasal aplastado, macrocefalia, pliegues epicánticos, un único pliegue palmar, mala coordinación de sus movimientos, articulaciones muy flexibles e hipotonía. Después de la pubertad se pueden incluir otros rasgos, como cara larga y angosta con mentón prominente, orejas grandes, macroorquidismo y prolapso de la válvula mitral. Además, pueden mostrar laxitud del tejido conectivo, problemas visuales, escoliosis, tics motores, mayor talla durante la niñez y menor durante la madurez, piel aterciopelada, pie equino varo, pliegue en la planta del pie, frente ancha o abultada, manos grandes, hernias, pulgares con doble articulación, pie plano y pecho excavado. Entre las características físicas de las mujeres sobresalen la cara angosta y las orejas grandes.19
Las características más frecuentes son:
Las madres de bebés afectados, casi siempre varones, pueden notar desde que tienen 9 meses retrasos en el desarrollo con tonicidad y coordinación motora anormales. Sin embargo, el diagnóstico suele retrasarse hasta que cumplen 3 años, como resultado de retrasos manifiestos en el habla o anomalías conductuales.
En la edad preescolar, su tasa de desarrollo suele equivaler a un tercio o la mitad de la esperada para los niños de edad similar y desarrollo típico. El lenguaje expresivo se afecta más que el receptivo y está más atrasado, junto con el funcionamiento cognitivo, que las funciones motoras y de adaptación. Las curvas de desarrollo cognitivo y adaptativo crecen más rápidamente hasta los 5 años de edad, aproximadamente, más lentamente hasta alrededor de los 10 años, y luego se estancan, con disminución en las puntuaciones de CI en los años puberales.
Desde la edad preescolar hasta la adolescencia, los chicos muestran discrepancias cada vez mayores entre el nivel de lenguaje y la edad cronológica. También desde temprana edad se evidencia el comportamiento autista, probablemente asociado a un sistema nervioso mal modulado, con aumento de la excitabilidad, y problemas con la inhibición y la habituación. Las niñas muestran un desarrollo muy variable, con anomalías cuantitativa y cualitativamente menos graves. La presencia de ansiedad social, timidez y conducta de evitación en la edad escolar y preescolar parece ser un factor de riesgo para la aparición de depresión en niñas de mayor edad. Las niñas, además, suelen tener baja autoestima y varios problemas emocionales.
En ambos sexos, al llegar a la adolescencia, las destrezas de adaptación y cognitivas declinan, lo mismo que el funcionamiento de ejecución, particularmente en lo que atañe a memoria de trabajo, inhibición y planificación.20,21
En el tratamiento lo primero a considerar es la prevención, y dentro de esta la primaria, que incluye un adecuado asesoramiento genético al resto de los miembros de la familia afectada. La prevención secundaria, se puede lograr mediante la interrupción del embarazo.
El enfoque más útil en el tratamiento del síndrome frágil X es el multidisciplinario. El tratamiento de niños con SXF involucra en general a múltiples profesionales: educadores, logopedas, psicólogos, consejeros genéticos y Médicos de Familia, entre otros.2
El uso de medicación psicotrópica es una herramienta muy útil para muchos niños con SXF. En la niñez temprana, las prioridades son: mejorar la atención y concentración, y disminuir las rabietas y la agresión (si está presente). Entre los afectados por este síndrome, y particularmente en niños de edad preescolar, las medicaciones estimulantes (como el metilfenidato) se asocian, a menudo, con un incremento de la irritabilidad. La clonidina, que tiene una acción calmante, ayuda a controlar síntomas de hiperactividad y agresión en casi el 70 % de estos niños. Por lo general se indica, en el curso de la farmacoterapia, un cuidadoso seguimiento con electrocardiogramas (ECG) periódicos.
En niños en edad escolar, de 5 años y mayores, los estimulantes son eficaces en aproximadamente el 60 % de los casos, incluyendo metilfenidato, dextroanfetamina, y adderall. En lo que respecta a los agentes anticonvulsivantes, como la carbamazepina o el ácido valproico, son de elección ante cuadros de significativa inestabilidad emocional y/o agresión, que no mejoran con estimulantes o clonidina. Cuando en el SXF están presentes la ansiedad, el desasosiego o la agresión, también se utilizan inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS), como fluoxetina, sertralina, fluvoxamina o citalopram. Antipsicóticos atípicos (risperidona u olanzapina) pueden mostrarse eficaces para tratar la agresión o la inestabilidad del humor.2
Estudios preliminares destacan el potencial terapéutico de nuevos anticonvulsivantes (por ejemplo, la gabapentina) sobre este síndrome, arrojando resultados alentadores. También están poniéndose a prueba diferentes moléculas de acción neurotónica, incluyendo agonistas de los receptores AMPA, y fármacos antagonistas selectivos de los receptores glutamatérgicos.
]]> Los niños con SXF requieren seguimiento médico cuidadoso, no solo para ajustar su medicación, sino para desarrollar un programa de tratamiento integral, que incluya terapias y ayuda de educación especial. De acuerdo con la evidencia disponible, son precisamente este tipo de estrategias multidisciplinarias las que se asocian con mayores índices de respuesta terapéutica favorable.2A review of fragile X syndrome as the first cause of hereditary mental retardation was made. It affects men and women, but men are more severely affected. It is stressed that in spite of being one of the most common hereditary disorders, it is not known by the population in general and most of the professionals related to health and education have partial or incomplete data of the syndrome. This abnormality is due to a genetic mutation of the DNA affecting the sexual cells (ova and spermatozoa) and other types of cells of our organism. It causes a rare mutation: a reiterated sequence of 3 letters of the DNA code, called triplet repetition . The greatest number of the symptoms of this syndrome are determined by the affectation of neurons. There were analyzed the aspects related to the mutation and the phenotype, as well as the diagnosis, where the most frequent characteristics are stressed, and the treatment, which makes emphasis on the genetic counseling to the rest of the members of the affected family and on the secondary prevention that is attained by abortion.
Key words: Fragile X syndrome, inheritance, mental retardation.
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Recibido: 8 de marzo de 2006. Aprobado: 9 de mayo de 2006.
Dr. Miguel Lugones Botell. Policlínico Docente “26 de Julio”, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba. E mail: lugones@infomed.sld.cu
1Especialista de II Grado en Ginecología y Obstetricia. Profesor Auxiliar. Diplomado y Máster en Investigación sobre Aterosclerosis.
2Especialista de I Grado en Pediatría. Profesora Asistente.
3Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Profesora Instructora. ]]>
4Especialista de I Grado en Genética.