Yunia Herbania Labrada Rodríguez1
Se presentan algunas consideraciones acerca de la fisiopatología del glaucoma. Tradicionalmente se invocaban solo los factores mecánicos y vasculares en la patogenia de esta afección, pero actualmente se conoce que existen otros factores que juegan un importante rol en la neuropatía óptica glaucomatosa, como son los factores genéticos, los factores inmunológicos y los bioquímicos.
Palabras clave: Glaucoma.
El glaucoma es una neuropatía óptica progresiva caracterizada por cambios morfológicos específicos (excavación del disco óptico) resultando en pérdida de las células ganglionares retinales y sus axones. Las células ganglionares retinales mueren por apoptosis.
La etiología del glaucoma primario de ángulo abierto es difícil de esclarecer, por lo que se piensa que se trata de una neuropatía óptica en la que el nervio óptico se encuentra sumamente sensible a los efectos deletéreos mecánicos de la presión intraocular, sin embargo, también hay daño estructural de la malla trabecular y del trabéculo yuxtacanalicular, y posiblemente un factor isquémico del nervio óptico.
Los procesos ciliares producen el humor acuoso, que pasa desde la cámara posterior a través de la pupila hacia la cámara anterior y sale a través de la malla trabecular, entra al canal de Schlemm y sale del ojo a través del sistema venoso por el plexo de canales colectores. El coeficiente de salida normal es de 0,28 ± 0,5 mL/min y se encuentra disminuida con la edad y en el glaucoma.1
El trabéculo yuxtacanalicular funciona como principal resistencia al flujo del humor acuoso, y es el que principalmente dará como fruto final la presión intraocular. Se cree que una de las causas del glaucoma primario de ángulo abierto es una incapacidad del trabéculo yuxtacanalicular para permitir el paso de sustancias desde la cámara anterior hacia el canal de Schlemm. Algunos efectos trabeculares del envejecimiento como la pérdida de las células trabeculares, la compactación de las lamelas trabeculares uveales y corneoesclerales con engrosamiento de las membranas basales y engrosamiento de las placas de material de desecho, cierre de los espacios trabeculares, así como cambios de la matriz extracelular, pueden también ser los causantes de la falla fisiológica de este aparato de filtración en el glaucoma.
Tradicionalmente, se han estudiado dos teorías de daño al nervio óptico: mecánica y vascular. El factor mecánico sostiene que el daño principal de los axones que pasan por la lámina cribosa del nervio óptico es por una deflexión mecánica en forma de un estrangulamiento parcial, ya que al aumentar la presión intraocular, hay un abombamiento posterior de la lámina cribosa. Los forámenes de la lámina cribosa ofrecen resistencia a las fibras que pasan por su interior y los delicados haces de fibras nerviosas se comprimen justamente en su flexión al pasar por la lámina. Al flexionarse estos haces de células ganglionares, impide el libre movimiento de sustancias que van del cuerpo celular a las dendritas. Este movimiento se llama flujo axoplásmico, y tiene dos direcciones: uno rápido que va en dirección de la retina hacia el cuerpo geniculado externo, y uno lento, que va en sentido opuesto. Este último es muy importante puesto que a través de este mecanismo llegan las neurotrofinas desde el cuerpo geniculado lateral y sistema nervioso central hasta las células ganglionares retinales, tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento básico fibroblástico (BFGF), neurotrofina 3 (NT-3) y neurotrofinas 4 y 5 (NT 4/5) y que al interrumpirse producen muerte de las células ganglionares. Las neurotrofinas interactúan con receptores específicos conocidos como receptores tirosina-kinasa (TrK); hay tres tipos de estos receptores: TrKA, TrKB, TrC que son primariamente activados por BFGF, BDNF, NT 4/5 y NT3, respectivamente. Estos complejos neurotrofin/ receptor activados son retrógradamente transportadas hacia los cuerpos celulares.1- 3
Se conoce que la neurotrofina BDNF promueve la supervivencia de las células ganglionares in vitro, inhibiendo la apoptosis e incrementando la elongación axonal.
]]> El glaucoma produce colapso de la lámina cribosa, el cual causa enrizado de las células ganglionares a medida que atraviesan ese plato. Este enrizado de los axones interfiere con el transporte axoplásmico en ambas direcciones y como las neurotrofinas y otras proteínas de apoyo del cerebro no pueden alcanzar el cuerpo celular, se activa el proceso de apoptosis. Otras consecuencias del enrizado de los axones incluyen depresión del gen de la célula sobreviviente, aumentando la sensibilidad de la célula a las excitoxinas en la matriz celular adyacente, y un aumento en las especies reactivas oxidativas (radicales libres).3El factor isquémico sugiere que la pérdida axonal en el glaucoma es predominantemente resultado de la isquemia. Se piensa que la presión intraocular elevada compromete la perfusión de la cabeza del nervio óptico, causando daño isquémico, con la subsecuente activación de la muerte celular programada (apoptosis).
Otra hipótesis plantea que la perfusión reducida puede conducir a acumulación de excitotoxinas, como el glutamato causando toxicidad y muerte celular. Una fase de isquemia seguida de restauración del suplemento sanguíneo normal (ejemplo: hipoperfusión nocturna o postural) puede causar daño de repercusión de las células ganglionares retinianas con producción de radicales libres.2
El flujo sanguíneo de la cabeza del nervio óptico depende de los siguientes factores: resistencia al flujo, presión sanguínea, presión intraocular y viscosidad de la sangre. Una disminución de la presión arterial o un incremento de la presión intraocular reduce la presión de perfusión de la cabeza del nervio óptico.
La resistencia vascular puede estar incrementada por defecto de autorregulación, disfunción autonómica o disfunción endotelial. Defectos de autorregulación o desregulación vascular o una circulación vasoespástica ha sido encontrada más frecuentemente en pacientes con glaucoma. El vasoespasmo producido intermitentemente por el frío, estrés y hábito de fumar puede interferir con la autorregulación de la retina y circulación del nervio óptico.4, 5
Los mecanismos de circulación retiniana y coroidea difieren por el hecho de que la coroides recibe suplemento autonómico mientras que la circulación retiniana es controlada en respuesta a la demanda local del tejido y acumulación de metabolitos. Por esto una reducción en la actividad parasimpático como es vista en pacientes con glaucoma, causa reducción del flujo sanguíneo coroideo conduciendo a isquemia retiniana. Además de producir daño de los fotorreceptores y pérdida del campo visual, esta isquemia puede producir una vasodilatación autorregulatoria reactiva en los vasos retinianos. Los investigadores han encontrado flujo sanguíneo reducido en la lámina cribosa y anillo neurorretiniano temporal.
La circulación arteriolar depende de un balance entre vasodilatadores endoteliales principalmente óxido nítrico y vasoconstrictores, de los cuales la endotelina es el más potente.2
En el glaucoma primario de ángulo abierto un incremento de las endotelinas y una disminución de los niveles de óxido nítrico ha sido reportado, los cuales conducen a la vasoconstricción.
Además una coagulación anormal con aumento de la viscosidad de la sangre ha sido reportada. De hecho una disfunción del endotelio vascular puede ser primariamente responsable de un defecto de autorregulación conduciendo a una resistencia vascular incrementada e isquemia.
En fechas recientes la investigación ha arrojado datos fascinantes sobre el mecanismo fisiopatológico de daño neuronal a nivel celular e histoquímico. La muerte celular axonal puede ser causada como resultado de aminoácidos excitatorios- glutamato.
]]> La excitotoxicidad de las células ganglionares es mediada por sobreestimulación de un subtipo de receptor de glutamato, el N-methyl- D aspartato (NMDA).Después de la liberación del glutamato en el lugar del daño, el sodio entra a la célula. Hay entrada concomitante del ión cloro y agua, lo cual causa edema celular. Estos eventos constituyen la fase aguda del trauma neuronal. Dependiendo de la severidad del daño, la célula se puede recuperar o proceder a mayor pérdida de la función y morir. En la segunda fase, hay influjo de calcio y una vez que la homeostasis del calcio es alterada una amplia variedad de reacciones bioquímicas ocurren.2
El calcio activa enzimas catabólicas, fosfolipasas, superóxidos, radicales libres y cinasas, causando una aún mayor liberación de ácido glutámico adicional. De esta forma en el glaucoma hay un círculo vicioso que permite la autodestrucción celular a través de una neurotoxicidad crónica y que termina en muerte celular acentuada.2
A medida que las células mueren se liberan algunas sustancias neurotóxicas que pueden desencadenar la apoptosis en células previamente no alteradas -un proceso conocido como degeneración secundaria. Por lo tanto, cualquier daño puede ser propagado más allá de su extensión original por degeneración secundaria.
El calcio estimula los oncogenes celulares para empezar la secuencia de la apoptosis. El calcio también interfiere con las funciones mitocondriales y otras funciones celulares alterando la señal de la función de transporte de la célula ganglionar.2
Los inhibidores del glutamato o del N-metil-D-aspartato retardan la apoptosis. La elevación de los niveles de glutamato en el vítreo de humanos con glaucoma no se sabe aún si es un fenómeno primario (causal) o secundario (debido a la muerte celular liberándose glutamato en el área del nervio óptico).
Aunque se han ofrecido una amplia variedad de hipótesis explicando la neuropatía óptica glaucomatosa, incluyendo el bloqueo del transporte axonal retrógrado, isquemia de la cabeza del nervio, alteraciones de la glia laminar, efecto directo de la presión de las células ganglionares retinianas y más recientemente, la muerte excitotóxica mediada por un receptor específico para el neurotransmisor glutamato, en todos estos mecanismos, la muerte de las células ganglionares retinianas es el resultado final. Por lo que se ha hecho evidente que la protección de las células ganglionares retinianas (neuroprotección) es una alternativa para prevenir la progresión del glaucoma.
Una amplia gama de intervenciones farmacológicas son candidatas para prevenir la muerte de la célula ganglionar retiniana en la neuropatía óptica glaucomatosa. Aunque la mayoría son solo estudiadas en animales o modelos de cultivo tisular, algunas han sido usadas para otras enfermedades neurodegenerativas. Estos incluyen prevenir el inicio del programa de apoptosis, protección de axones y células ganglionares no dañadas con riesgo de estímulo nocivo por parte de tejido dañado próximo o degeneración axonal retrógrada y rescate de axones y células ganglionares marginalmente dañadas.6
Estudios clínicos han mostrado que la Memantina (un antagonista del receptor glutamato) proporciona protección a las células ganglionares de la neurotoxicidad inducida por glutamato.
El betaxolol induce la vasodilatación de los vasos oculares según los estudios clínicos y los probables efectos neuroprotectores mostrados en trabajos experimentales de laboratorio han sido atribuidos a su efecto bloqueador de los canales de calcio más que a su función betabloqueadora.
]]> Otros medicamentos hipotensores que han mostrado efecto neuroprotector en animales son la brimonidina y la réscula. En modelos animales la réscula ha demostrado ser un antagonista de la endotelina-1. La endotelina-1 es un potente estimulador de la contracción del músculo blando, la cual produce vasoconstricción cuando es aplicada a los vasos sanguíneos. Diferentes estudios han sugerido que un defecto en la autorregulación del flujo sanguíneo en algunos ojos glaucomatosos puede ser el resultado de niveles de endotelina-1 más elevados que lo normal; en este sentido la réscula podría ser un neuroprotector.Actualmente están en ejecución ensayos clínicos para probar la efectividad neuroprotectora de ciertos medicamentos como:7
La intensa actividad investigativa que ha sido dirigida al estudio de la neuroprotección, mantiene una gran promesa de que en el futuro cercano dispondremos de terapias para el glaucoma dirigidas específicamente a la neuroprotección, rescate o regeneración del nervio óptico.
Actualmente se invoca el papel de las influencias genéticas, así como el papel de los mecanismos inmunes en la fisiopatología del glaucoma.
Los portadores de ciertas mutaciones pueden desarrollar glaucoma temprano en sus vidas, tener una evolución más progresiva y agresiva, o ser más susceptibles al daño del nervio óptico. Las mutaciones en el gen miocilina, por ejemplo, hacen las células de la malla trabecular más susceptibles a la elevación de la presión intraocular; no es ilógico pensar que esta u otras mutaciones similares podrían hacer las células ganglionares más susceptibles al daño por la elevación de la presión intraocular o a promotores de la apoptosis.3
Existe evidencia de que los mecanismos inmunes juegan algún papel en el daño inducido por glaucoma. Los anticuerpos para proteínas contra el calor y autoanticuerpos están presentes en altas concentraciones en pacientes con glaucoma al ser comparados con aquellos que no la tienen. Se ha demostrado que las proteínas contra el calor tienen un efecto protector contra el estrés celular y están presentes en altas concentraciones en el glaucoma inicial. La inhibición de anticuerpos por la inyección de anti-autoanticuerpos de las células T o por la vacunación con COP 1 retarda o detiene la apoptosis de las células ganglionares en glaucoma experimental. COP-1 es un copolímero sintético constituido por los aminoácidos Ala, Lys, Glu y Tyr, el cual es usado como una droga inmunosupresora, puede inducir una respuesta mediada por células T pasiva o activa la cual es neuroprotectora.3
Some considerations on the glaucoma physiopathology were presented in this paper. Traditionally, only mechanical and vascular factors were mentioned in the pathogeny of this illness, but it is known at present that there are other factors playing an important role in glaucomatous optic neuropathy such as genetic, immune and biochemical factors.
Key words: Glaucoma.1. Arruda de Mello PA. Glaucoma principios generales diagnóstico y tratamiento. Brasil: Ciba visión; 1999.
2. Tanuj D, Shalini M, Ramannjit S. Pathogenesis of glaucoma. In: Garg A, Relamed SH, Mortensen J, Bovett JJ, Marchini G, Carassa RG et al. Mastering the techniques of Glaucoma Diagnosis & Management. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2006. p. 128- 33.
3. Boyd B, Luntz M. Últimas innovaciones en los glaucomas. Etiología, diagnóstico y tratamiento. Panamá: Highlights of Ophthalmology; 2002.
4. Allinghan RR, Damji K, Freedman SH, Moroi S, Shafranov G. Shields' textbook of Glaucoma. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams ε Wilkins; 2005.
5. Stefansson E, Pederson DB, Jensen PK, La Cour M, Kilgaard JF, Bang K et al. Optic nerve oxygenation. Prog Retin Eye Res. 2005 May; 24(3):307-32.
6. Shengeliia DG, Nikuradze NA, Mitaguariia NP, Bekaia GL. Assessment of the lower threshold in autoregulation of the blood supply of the optic nerve disc. Georgian Med News. 2006;(132):113-5.
7. Garg A. Neuroprotective antiglaucoma drugs: Myth or reality. In: Garg A, Relamed SH, Mortensen J, Bovett JJ, Marchini G, Carassa RG et al. Mastering the techniques of Glaucoma Diagnosis & Management. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2006. p. 171-5.
Recibido: 28 de mayo de 2007. Aprobado: 12 de septiembre de 2007.
]]> Dra. Yunia Herbania Labrada Rodríguez. Calle Julio Diéguez No. 26. entre A. Cevereco y 34, Buena Vista, Las Tunas, Cuba. CP 75200. E-mail: yunia@cucalambe.ltu.sld.cu1Especialista de II Grado en Oftalmología. Instructor.
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