Metabolismo de la homocisteína y su relación con la ateroesclerosis

Hemocysteine Metabolism and its Relation with Atheroesclerosis

Dr. Arturo Menéndez Cabezas

Instituto Superior de Ciencias Médicas Carlos J. Finlay. Camagüey, Cuba.

RESUMEN

Se realizó una revisión sobre los detalles del metabolismo de la homocisteína, aminoácido azufrado que se forma normalmente a partir de la metionina durante el cumplimiento de su función de donante de grupos metilos. Se analizan sus posibles destinos metabólicos, en particular la remetilación y la transulfuración, en las que están implicadas las formas coenzimáticas de las vitaminas Folacina, B12 y B6, así como su oxidación con lo que se origina la homocistina y disulfuros mixtos que incluyen a la llamada homocisteína ligada a proteína, forma principal que circula en el plasma, y otros destinos descritos en la literatura. Se hace referencia a los métodos de estimación de su concentración plasmática, sus valores de referencia y se analizan las posibles causas de hiperhomocisteinemia y los mecanismos fisiopatológicos que vinculan a este estado con la aterogénesis y que tratan de explicar la relación hiperhomocisteinemia - ateroesclerosis propuesta sobre la base de los resultados de estudios epidemiológicos y clínicos de los últimos 30 años.

DeCS: HOMOCISTEINA/metabolismo, ATEROSCLEROSIS, HOMOCISTINA.

ABSTRACT

A review is made about the details of the homocysteine metabolism, a sulfur­ containing aminoacid which is formed ONrmally from methionine while performing its role as a methyl­group donor. Its possible metabolic fates are analyzed, in particular the remethylation and transsulfuration pathways, in which the coenzymatic forms of vitamins Folacine, B12 and B6 are involved, also its oxidation that renders homocystine and mixed disulfides including the so­called protein­ bound homocysteine, the main circulating form in plasma, as well as other fates reported in the scientific literature. There is reference to the plasma concentration estimation methods and the reference values, and an analysis of the possible causes of hyperhomocysteinemia, as well as the physiopathological mechanisms linking this condition with atherogenesis in an attempt to explain the relationship between hyperhomocysteinemia and atherosclerosis, that has been postulated on the basis of the results of several epidemiological and clinical studies of the last 30 years.

DeCS: HEMOCYSTEINE/metabolism, ATHEROSCLEROSIS, HOMOCYSTINE.

INTRODUCCIÓN

La homocisteína es un aminoácido azufrado originado metabólicamente de la Metionina, aminoácido esencial que, aparte de ser precursor y componente de péptidos y proteínas, juega una importante función metabólica al participar en un sistema de transferencia de grupos metilos.

En la figura no.1 se representa la secuencia de reacciones de este sistema. La metionina, luego de ser activada sede su grupo metilo en una reacción catalizada por una metil­transferasa, dando lugar a la S­adenosilhomocisteína, la cual se desembaraza por hidrólisis de la Adenosina, con o cual se obtiene homocisteína libre.

Destinos de la homocisteína

La homocisteína es metabolizada fundamentalmente a través de dos posibles vías: la remetilación y la transulfuración.^1-3.

La vía de remetilación permite la recuperación de metionina (Figura. 2)

Se trata de una reacción catalizada por la Homocisteína Metiltransferasa (también denominada Metionina Sintetasa) y representa un punto metabólico con dos peculiaridades que le confieren singular importancia:

1. Posee características de ciclo metabólico con la participación de varios cofactores y enzimas.

La vía de transulfuración representa la alternativa en el caso de que la metionina esté en relativo exceso en el organismo y no se requiera su recuperación, y permite la síntesis del aminoácido cisteína. En la figura 3 se representa la secuencia de reacciones de esta vía. La reacción clave de la misma es la catalizada por la Cistationina b ­Sintetasa, que tiene como grupo prostético al fosfato de Piridoxal (PLP), derivado de la vitamina B6. Otros posibles destinos de la homocisteína

El grupo tiol le confiere a este metabolito la posibilidad de múltiples interacciones y por tanto diversos destinos (figura. No. 3). Por oxidación dos moléculas de homocisteína se condensan mediante la formación de un puente disulfuro, obteniéndose así la homocistina.

La formación de puentes disulfuro puede ocurrir con otros metabolitos que posean grupo tiol, lo cual de hecho ocurre fundamentalmente con la cisteína, con lo que se obtienen disulfuros mixtos de homocisteína con cisteína libre o con restos de cisteína de péptidos y proteínas. A esta última variante se le conoce como homocisteína ligada a proteína^1,2 la forma predominante de la homocisteína circulante.⁴

Otra posibilidad es que por pérdida de una mo écula de agua se obtenga la tiolactona de homocisteína.²

En muchos de los artículos consultados se utilizan los términos homocist(e)ina plasmática y homocist(e)inemia, entendiendo por tal al conjunto o concentración en plasma de homocisteína libre, homocistina, disulfuros mixtos con cisteína, homocisteína ligada a proteína y tiolactona de homocisteína.^2,5,6 Coincidimos con Jacobsen¹ en que esta forma de designar a las múltiples variantes de la homocisteína circulante es arcaica e incorrecta desde el punto de vista gramatical e incluso práctico, por lo que lo correcto sería utilizar el término homocisteína total plasmática u homocisteinemia.

Como veremos más adelante, en la mayoría de los estudios clínicos relacionados con este metabolito se determina la concentración plasmática de homocisteína total, o sea, del referido pool, del cual aproximadamente el 70 a 90 % corresponde a la ligada a proteína, de un 5 a 10 % a la homocistina, de un 5 a 10 % a homocisteína­cisteína, y solo alrededor del 1 % a la homocisteína reducida.^1,2

La no ligada a proteína es filtrada en los glomérulos renales, la mayor parte de la cual es reabsorbida en los túbulos renales, por lo que solo extremadamente pequeñas cantidades se excretan por la orina.⁷

La homocisteína es por tanto un producto normal del metabolismo de la metionina que no circula en grandes cantidades, ya que puede ser reciclada a través de la vía de recuperación de la metionina o de la vía de formación de cisteína. Este metabolito en la circulación general y en los tejidos, debido a su grupo tiol tiende a formar puentes disulfuro, tanto entre sus moléculas como con las de otros compuestos con grupo -SH. De modo que puede considerarse a la homocisteína y los disulfuros que ella forma como pares redox: forma reducida - homocisteína, formas oxidadas - disulfuros (homocistina, homocisteína­cisteína).

Aparte de estos destinos metabólicos descritos, resulta de interés una vía específica en células endoteliales que implica al Oxido Nítrico.⁸ Este interesante mensajero químico en presencia de oxígeno reacciona con el grupo sulfhidrilo de la homocisteína y forma la S­nitroso homocisteína, con lo cual se bloquean las posibles reacciones de ese grupo (Figura 4). ]]>
Determinación de la homocisteína plasmática y valores de referencia Los métodos de estimación de los niveles plasmáticos o séricos de homocisteína total comienzan a desarrollarse a mediados de la década de los años 80 mediante técnicas relativamente complejas y costosas que en general consisten en:¹

1. Generar homocisteína libre por reducción de los puentes disulfuros mediante la utilización de diferentes agentes reductores.

2. Separación de la homocisteína de otros metabolitos de bajo peso molecular con grupo tiol mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución o por Cromatografía Gaseosa Capilar.

3. Determinación mediante detección electroquímica, espectrofotometría de masa o la fluorimetría previo marcaje con un fluorocromóforo.

4. Y más recientemente por inmunoensayo utilizando anticuerpos monoclonales. Aunque aún ON puede hablarse de valores de referencia estandarizados sí hay consenso en aceptar, según los estudios realizados en países altamente desarrollados, una media para adultos de concentración plasmática de homocisteína total en ayunas de alrededor de 10 m moles/L, con un rango de 5 a 15 m moles/L. Los valores tienden a ser mayores en el sexo masculino y se elevan con la edad en ambos sexos.

En un reporte reciente del Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos de Chile, en 128 adultos (22 a 78 años) supuestamente sanos los valores plasmáticos encontrados fueron de 9.7± 6.0 m moles/L para los hombres y de 7.0± 3.1 m moles/L para las mujeres.

Las personas con valores en ayunas por encima de 15 m moles/L (el percentil 95) son consideradas como portadoras de hiperhomocisteinemia^3,6 la cual, según Kang y col, puede ser clasificada en moderada (15 a 30 m M/L), intermedia (31 a 100m M/L) y severa (> 100 m M/L). No obstante, Jacobsen¹ plantea que quizás habría que hablar de "va ores deseables" que serían de menos de 10 m M/L.

En los casos de pacientes en los que se sospecha la posibilidad de algún trastorno relacionado con este aminoácido y su nivel plasmático en ayunas se encuentra dentro del rango "normal" se ha utilizado la Prueba de sobrecarga de Metionina. En este caso, luego de la ayuna nocturna se mide la concentración plasmática basal y pasadas 4 a 8 horas del consumo de una solución de Metionina (100 mg por Kg de peso corporal). Se considera que el paciente es portador de hiperhomocisteinemia si el valor plasmático luego de la sobrecarga sobrepasa las dos desviaciones estándar (2S) del valor de la media de las estimaciones en ayunas.

Etiopatogenia de la hiperhomocisteinemia

a. De origen genético
b. Por deficiencias nutricionales
c. Otras causas.

Hiperhomocisteinemias de origen genético

Homocistinuria congénita (Homocistinuria I o Clásica). Se trata de un error congénito del metabolismo con patrón autosómico recesivo, bastante raro ( 1:200 000 nacimientos), en el cual hay una deficiencia de la Cistationina b ­Sintetasa, la principal enzima de la vía de transulfuración. Se caracteriza por una hiperhomocisteinemia severa de hasta 500 m moles/L en ayunas, con homocistinuria y varias manifestaciones clínicas, entre las que se destacan la ateroesclerosis prematura con pronóstico negativo. Los pacientes heterocigóticos desarrollan solo una hiperhomocisteinemia entre moderada e intermedia.

Deficiencia de la N5 , N10 ­Metileno Tetrahidrofolato Reductasa (Homocistinuria II). Los pacientes homocigóticos con deficiencia de esta enzima de la vía de remetilación desarrollan también una hiperhomocisteinemia severa, con un pronóstico incierto, debido en parte a la ausencia total de una terapéutica efectiva.

Variante termolábil de la N5 , N 10 ­Metileno Tetrahidrofolato Reductasa. En 1988 Kang y colaboradores reportaron una variante de la enzima N5 ,N 10 ­Metileno Tetrahidrofolato Reductasa (D ­MTHFR) con actividad disminuida, causada por una mutación puntual (677 C® T) que produce una sustitución de un resto de valina por uno de alanina. Esta mutación ha sido encontrada en el 38% de los francocanadienses, en un 5 a 15% de la población general de Canadá, en un 25 a 39 % de otros grupos poblacionales^1,2,5, y en solo un 10 % de los afro­norteamericanos. Los homocigóticos presentan hiperhomocisteinemia moderada o intermedia y se ha planteado su posible relación con los defectos del tubo neural.

Resulta interesante el hallazgo reciente de otra variante de la enzima por una Muta­ ción 1298 A® C resultante en la sustitución de un resto de glutamato por uno de alanina y una disminución de la actividad catalítica, pero no se acompaña de hiperhomocisteinemia. Sin embargo, en los heterocigóticos combinados de ambas mutaciones se observa una marcada reducción de la actividad de la enzima e hiperhomocisteinemia y se reporta en un 28 % de los recién nacidos con defectos del tubo neural estudiados.

Estos y otros posibles casos de mutaciones del gen de la enzima MTHFR pueden representar una interesante combinación de factores etiopatogénicos de carácter genético y ambiental, ya que si al debilitamiento de la actividad de la enzima se añade el déficit de la Folacina es lógico que se desarrolle una hiperhomocisteinemia con sus probables consecuencias.

Aunque también se han descrito mutaciones del gen de la Metionina Sintetasa, aún queda por aclarar la prevalencia de las mismas y su contribución a la elevación plasmática de homocisteína en pacientes heterocigóticos.¹

Hiperhomocisteinemias por deficiencias nutricionales

Hasta el presente se conoce que la deficiencia individual o combinada de tres vitaminas del Complejo B, la B12, la Folacina y la B6 puede ser causa de hiperhomocisteinemia, lo cual es lógico al considerar la participación de los cofactores derivados de estas vitaminas en las dos principales vías metabólicas de la homocisteína.

Existen numerosos reportes de elevada concentración plasmática de homocisteína total en pacientes con deficiencia nutricional de cobalamina y folacina, así como de la correlación negativa entre los niveles séricos de folato, vitaminas B12 y B6 y los valores plasmáticos de homocisteína. Algunos autores han llegado a sugerir que los niveles séricos bajos de una o de las tres vitaminas son factores coadyuvantes en aproximadamente dos terceras partes de todos los casos de hiperhomocisteinemia.

Por otra parte, la suplementación con una, fundamentalmente Folacina, o diferentes combinaciones de estas vitaminas ha resultado exitosa en la reducción de los niveles plasmáticos de homocisteína total. Si tenemos en cuenta los principales alimentos que sirven de fuente de la Folacina y los hábitos alimentarios prevalentes en las sociedades occidentales, resulta evidente que predomina la paradoja de bajo consumo de esa vitamina y predominio de alimentos relativamente ricos en metionina, con lo cual se propicia la elevación de homocisteína circulante en el período postpandrial, y, por tanto, la posibilidad de deterioro de la función endotelial de vasos sanguíneos.¹

Otras causas de hiperhomocisteinemia

Enfermedad renal crónica. Los niveles plasmáticos de homocisteína se elevan de dos a cuatro veces en pacientes con Insuficiencia Renal Crónica, lo cual se correlaciona con la concentración sérica de Creatinina y Albúmina.⁷ No obstante, aún no está claro si la hiperhomocisteinemia de los pacientes renales en estadío final se debe a una reducción de la excreción o a la alteración de la metabolización del aminoácido en las células renales.²

Hipotiroidismo. Se ha reportado la presencia de hiperhomocisteinemia en pacientes hipotiroideos sin que haya una explicación clara del por qué.^1,2 En un reporte reciente los autores encontraron valores mayores de homocisteína plasmática en pacientes hipotiroideos en comparación con pacientes hipertiroideos y con los individuos de un grupo control. Resulta interesante que los pacientes con hipofunción tiroidea también presentaron niveles superiores de creatinina sérica que los controles.

Anemia Perniciosa. Teniendo en cuenta el papel de la Cobalamina en la vía de remetilación, es lógico que en los pacientes con insuficiente absorción de esa vitamina se produzca elevación plasmática de homocisteína.²

Drogas o fármacos. En el arsenal terapéutico actual se cuenta con algunas drogas que de una u otra forma pueden causar elevación de la concentración plasmática de homocisteína.

El metotrexate, droga anticancerosa, tiene potente acción inhibitoria de la Folato Reductasa, enzima clave en la activación de la Folacina, de ahí que el consumo de este fármaco provoque aumentos no permanentes de la homocisteína circulante.

La Fenitoína (Difenilhidantoína), anticonvulsivante de acción al nivel de la corteza motora, aparte de su acción principal se ha establecido su interferencia con el metabolismo del Folato, lo cual explica la hiperhomocisteinemia moderada observada durante su uso terapéutico.²

La Teofilina, de la familia de las metilxantinas, cuya acción inhibitoria de la Fosfodiesterasa es bien conocida, puede causar hiperhomocisteinemia por interferir en la síntesis de Piridoxal fosfato, la forma coenzimática de la Vitamina B6.² Se ha sugerido que el Colestipol y el Acido Nicotínico, drogas reductoras del nivel circulante de lípidos, pueden elevar los niveles plasmáticos de homocisteína por alteración de la absorción de folato.

Hábitos tóxicos. En el estudio Hordaland en Noruega se encontró asociación entre el tabaquismo y excesivo consumo de café y la aparición de hiperhomocisteinemia, probablemente por interferencia con la síntesis de Piridoxal Fosfato. También el alcoholismo crónico se ha reportado como causal de elevación plasmática de homocisteína, lo cual parece deberse a los déficits nutricionales de estos pacientes.

Pacientes con transplante cardíaco. Los receptores de transplante de corazón presentan hiperhomocisteinemia moderada a intermedia, lo que en parte puede estar relacionado con insuficiencia renal.

Relación de la hiperhomocisteinemia con la Ateroesclerosis

Aunque ya en 1968 Carey y colaboradores, al describir el cuadro clínico de 9 pacientes homocigóticos con Homocistinuria I, habían destacado las complicaciones aterotrombóticas de aparición temprana, no es hasta el año siguiente que K.S. McCully plantea la hipótesis de que la hiperhomocisteinemia puede tener relación causal con la ateroesclerosis.

En los casi tres decenios transcurridos desde entonces han sido numerosos los estudios que han tratado de esclarecer esta posible asociación, sobre todo a partir del desarrollo de métodos cada vez más sensibles y específicos para la estimación de homocisteína. Welch y Loscalzo² afirman que más de veinte estudios casos control y longitudinales han validado esta relación.

En fin de cuentas, mas de 80 estudios de carácter epidemiológico con enfoque de riesgo en los últimos 10 años¹ confirman esta relación, lo que aún queda por aclarar es si realmente la homocisteína, o más bien la hiperhomocisteinemia, es un factor causal o un elemento acompañante de la ateroesclerosis, precisar cuales son los mecanismos patofisiológicos subyacentes, y por último, si su corrección puede servir de prevención o de tratamiento eficaz de sus graves consecuencias, tales como la enfermedad coronaria, los accidentes vasculares encefálicos y los eventos vasculares periféricos.

Mecanismos patofisiológicos probables

Numerosos estudios con modelos in vitro, así como con animales de experimentación in vivo, y algunas investigaciones clínicas han tratado de establecer los mecanismos íntimos de la posible relación causa­efecto entre hiperhomocisteinemia y aterogénesis. Es necesario aclarar que la inmensa mayoría de los estudios in vitro, fundamentalmente con cultivos de células endoteliales y musculares lisas de vasos sanguíneos obtenidos de animales y humanos, utilizan concentraciones de homocisteína excesivamente altos (5­10 nmoles/L), muy por encima de los valores fisiológicos y patofisiológicos, además de que en muchos falta la confirmación de la especificidad para la homocisteína de los cambios observados, quedando la duda de si el efecto se debe al grupo tiol de cualquier molécula que lo posea,¹ de ahí que toda esta información deba interpretarse con la necesaria cautela y crítica.

A partir del análisis de la literatura revisada hemos intentado resumir y sistematizar el conjunto de evidencias y hallazgos, los cuales se relacionan con los aspectos etio y fisiopatológicos más aceptados del complejo fenómeno ateroesclerótico, o sea, en correspondencia con la hipótesis de Ross de la respuesta a la lesión que implica a las células endoteliales, las células musculares lisas, las células blancas, los trombocitos y un conjunto de biomoléculas que participan en un intrincado proceso crónico cada vez mejor caracterizado. Aunque se examinan los posibles mecanismos por separado se hará evidente que más bien se trata de un conjunto de vías y efectos concatenados. La figura 5 representa un intento de síntesis de ese conjunto de mecanismos.

Daño Oxidativo

Durante la autoxidación de homocisteína se generan potentes especies reactivas del oxígeno, tales como el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el anión hidroxilo^1,2,8 los que a su vez pueden provocar disfunción endotelial, con el consiguiente daño de la pared vascular y sus graves consecuencias (regulación vasomotora alterada, cambio del fenotipo antitrombótico, activación y agregación plaquetaria, activación de la elastasa, aumento de la deposición de Ca 2+ en la Intima arterial) y peroxidación de los lípidos de las Lipoproteínas plasmáticas, fundamentalmente de las LDL, con la formación de hidroxicolesteroles altamente aterogénicos, la degradación de ácidos grasos poliinsaturados, la formación de Lisolecitina y la modificación aldehídica de los restos de Lisina de la Apo B100 con los consiguientes efectos citotóxicos y aterogénicos.

Efectos directos de la homocisteína y de la homocistina

Se ha reportado el efecto estimulante de la homocisteína sobre la síntesis de ADN en células musculares lisas (CMLs) en cultivo, obtenidas de vasos sanguíneos de humanos. El efecto es bifásico, o sea, primero se observa un incremento de la intensidad de la biosíntesis de ADN a medida que se aumenta la concentración de homocisteína en el medio de cultivo de CMLs, seguido de inhibición de este proceso a concentraciones mucho mayores, que sobrepasan los límites patofisiológicos. Un efecto bifásico de la homocisteína se ha observado también sobre la actividad Colagenasa medida por zimografía en la matriz extracelular de la pared vascular.

También se reporta la inhibición o bloqueo que ejerce la forma reducida de este aminoácido sobre la interacción del Activador Tisular de Plasminógeno con la Anexina II, lo cual puede provocar cambio del patrón antitrombótico de las células endoteliales de la pared vascular.

El mismo autor reporta que su grupo de investigación demostró que concentraciones de homocisteína del orden de los 10 a 50 m moles/L estimulan la expresión de la Proteína Quimiotáctica­1 (PQ­1) en células endoteliales aórticas en cultivo, efecto que no se logró con otros aminoácidos azufrados (cisteína, cistina, metionina y homocistina).¹

La PQ­1 es un potente agente quimiotáctico para monocitos de la familia de las Quimiocinas C­C, por lo que este resultado apunta a uno de los fenómenos fisiopatológicos de la ateroesclerosis, la respuesta inflamatoria de la pared vascular, en este caso producida por elevada concentración de homocisteína.

Por otro lado, resultan de interés los resultados experimentales de Tyagi, el cual trató de demostrar que la forma oxidada de la homocisteína, la homocistina, puede causar alteraciones ateroescleróticas prematuras en el corazón.

El autor cultivó células musculares lisas aisladas de las arterias coronarias de corazones humanos con Cardiomiopatía Idiopática. La adición de homocistina a los cultivos produjo un evidente aumento del número de CMLs, o sea, se estimuló la proliferación de estas células, lo cual fue bloqueado por la adición del antioxidante N­acetil cisteína (NAC). También la homocistina indujo la síntesis de Colágeno en una forma dependiente del tiempo y de la dosis, efecto que se logró inhibir al añadir al medio de cultivo NAC o Glutatión reducido. Y por último, logró demostrar capacidad de ligar homocistina por proteínas de 25 a 40 kDa encontradas en la membrana plasmática y el citosol de estas células en cultivo, efecto que fue inhibido por la NAC. El autor sugiere que estas proteínas pueden ser receptores específicos para la homocisteína oxidada, con lo cual se abre un interesante campo de investigación.

Efectos sobre el metabolismo del Oxido Nítrico (ON)

La exposición por largo tiempo de las células endoteliales a la homocisteína puede producir una disminución de la disponibilidad de ON por dos vías: por afectación de su síntesis, directamente o mediado por especies reactivas del oxígeno o productos de la peroxidación lipídica, y por agotamiento del gas ya formado al aumentar la posibilidad de formar S­nitrosohomocisteína,⁸ con lo cual se crea una especie de círculo vicioso que agrava aún más el daño oxidativo y bloquea el efecto vasodilatador de este peculiar mensajero químico.

Sin embargo, en las células musculares lisas es otro el efecto, Welch y colaboradores reportan que la homocisteína promueve directamente o mediada por especies reactivas del oxígeno el aumento de la producción de ON en estas células por inducción de la Sintetasa de Oxido Nítrico 2 (NOS 2) mediada por el NFk B, lo cual habla a favor de la acción mitogénica de la homocisteína, ya que se ha demostrado el papel del mencionado factor de transcripción para la proliferación de células musculares lisas en cultivo.

Alteraciones dependientes de la Tiolactona de homocisteína

La tiolactona de homocisteína normalmente se produce en ínfimas cantidades, pero al aumentar significativamente la concentración del aminoácido circulante puede incrementarse su formación, lo que puede conducir a las siguientes situaciones: ­. Combinación con las partículas de LDL, lo que trae como consecuencia su agregación y captación por los macrófagos de la Intima arterial y las células espumosas de las placas de ateroma en formación.²

McCully también ha sugerido el posible estímulo de la formación de Fosfoadenosina fosfosulfato por parte de la tiolactona de homocisteína, lo que favorece la producción por las CMLs y la deposición de glicosamino glicanos sulfatados en la matriz extracelular en la pared vascular.

No hay dudas de que a pesar de la enorme relación de hallazgos experimentales, es aún arriesgado aseverar que hay una relación causa ­ efecto indiscutible entre hiperhomocisteinemia y ateroesclerosis, pero sí es incuestionable que esta condición puede ser considerada como un factor de riesgo más de este complejo proceso patológico inherente a la vida del hombre. El conocimiento de las causas y factores que favorecen la elevación de este metabolito y sus derivados en la circulación general y los tejidos, así como las posibles vías de su corrección, fundamentalmente a través de la suplementación vitamínica y de correctos hábitos dietéticos y, en definitiva de un estilo de vida sano, aunque no se haya probado científicamente que la disminución de la concentración plasmática de la homocisteína total logre detener los procesos ateroescleróticos y sus principales manifestaciones, introduce nuevos retos a las Ciencias Médicas, al enfoque de este flagelo y sobre todo a los aspectos de prevención y promoción de Salud.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Dr. Arturo Menéndez Cabezas. Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular de Bioquímica Clínica. Instituto Superior de Ciencias Médicas Carlos J. Finlay. Camagüey, Cuba.