Bases moleculares de la sepsis

Molecular Basais for sepsis

Dr. Deybis Sánchez Miranda

Hospital Provincial Pediátrico. Eduardo Agramonte Piña.Camaguey,Cuba.

RESUMEN

La sepsis es la principal causa de morbilidad y mortalidad en el paciente crítico. El síndrome de sepsis está caracterizado por un número de síntomas y signos, que incluyen la fiebre o la hipotermia, leucocitosis o leucopenia, taquicardia y taquipne; es un proceso extremadamente complejo que conduce al fallo múltiple de órganos y a la muerte. Actualmente, la sepsis se considera como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, debido a la infección por microorganismos, la terapia estándar para los pacientes con sepsis incluye antibióticos, en combinación con medidas de soporte agresivo. Como resultado de avances recientes en el campo de la inmunología y en conjunto con un mejor entendimiento de la fisiopatología de la sepsis, nuevos métodos de tratamiento han sido desarrollados, como el uso de anticuerpos contra la endotoxina y otros mediadores de la sepsis, tales como citoquinas (TNF, IL-1) y drogas contra mediadores no citoquinas (PAF, leucotrienos, prostaglandina). A pesar del tratamiento agresivo, esta enfermedad aún representa un problema de salud mayor y produce substancial morbilidad y mortalidad. Por todo lo anterior es que se decidió realizar la presente revisión bibliográfica.

DeCS: SEPSIS; SISTEMA INMUNE.

ABSTRACT

Not only is sepsis a major cause for morbility but also the main cause for mortality in the patient under a critical condition. Septic shock is characterized by a number of symptoms and signs that include fever or hypothermia, leuchocytosis or leucopenia, tachycardia and tachypnea. It is an extremely complex process that leads to multiple failures of organs and to death. At present, septic shock is considered to be a syndrome of systemic inflammatory response due to infection through microorganisms. Standard therapy for the sepsis patient includes antibiotics together with aggressive back-up measures. Recent advancements in the field of immunology in conjunction with a better understanding of the physiopathology of sepsis have resulted in new treatments such as the use of antibodies against endotoxine and other mediators of sepsis, such as cytokines (TNF2 IL-1) and drugs against noncytokine mediators. Despite aggressive treatment, septic shock still represents a major health care problem and causes substantial morbility and mortality.

DeCS: SEPSIS; IMMUNE SYSTEM.

DESARROLLO

Entre los sitios más comunes de infección tenemos a los pulmones, el abdomen, el tracto urinario y el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, hay un 20-30 % donde la infección se produce en sitios indeterminados.

Patofisiología molecular y celular de la sepsis:^6,7

Está en relación con la intensidad de la respuesta que el organismo desarrolla frente a agentes foráneos, de esta forma actúan los elementos antigénicos como detonadores de la respuesta inmune, materializándose a nivel celular, existiendo para cada estímulo un determinado receptor de membrana, que activará el sistema enzimático correspondiente.

Detonantes:

El lipopolisacárido de los gérmenes gramnegativos es el más conocido de todos los elementos antigénicos de los agentes patógenos, componente vital de la pared celular de dichas bacterias. Capaz de inducir la producción de interleuquina-¹ ,factor de necrosis tumoral (FNT),prostaglandinas (PG), interferón, inhibidor del plasminógeno y factor tisular de adhesión.8 Está compuesto por tres zonas fundamentales AgO o AG somático, una zona intermedia que conecta la primera con la región 3: lípido A, responsable del nivel de la respuesta.
- Peptidoglicano: se relaciona con la citotoxicidad y el edema cerebral.
- Ácidos lipoteicoico y murámico: característicos de los gérmenes gramn positivos, presentan un alto poder inductor de los mediadores proinflamatorios. La muramina es productora de una marcada somnolencia por la similitud  con los mediadores del sueño.

Mediadores:

Citoquinas: glicoproteína de bajo peso molecular, incluye a INF, FNT, IL, factores de crecimiento, factores estimulantes de colonias y quimoquinas. Las citoquinas presentan funciones inmunológicas, inflamatorias, hematopoyéticas, además de participar en la reparación-remodelación celular. Se clasifican en proinflamatorias (FNT, ILI, 6,8), actúan en las primeras 4-6h donde brindan los primeros indicadores de infección. Las citoquinas antiinflamatorias (IL4, 10, 13, antagonista de IL, receptores de FNT y FC de linfocitos T) controlan la hiperproducción de citoquinas, tratando de controlar la respuesta inflamatoria excesiva.

- Moléculas de adhesión: proteínas de diversos orígenes, receptores de membrana. Hay varios tipos: integrinas, cadherinas, selectinas, adhesinas (VCAM, ICAM), y también las inmunoglobulinas. Dentro de sus funciones se encuentran, cicatrización, neoformación, inflamación, estructuras tisulares. Ante la sepsis se produce una expresión exagerada de estas moléculas, ocurriendo la adhesión celular y sustancias mediadoras de daño en diversos tejidos, sobre todo en el endotelio.¹¹

- Fosfolipasa A: presenta un papel antioxidante terciario en la homeostasis, pero en presencia de sepsis se inicia una hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, lesiona células, provoca estrés oxidativo, lo que daña los hematíes y produce secundariamente efectos deletéreos por  la producción de sustancias como lisofosfátidos y otras sustancias derivadas de los fosfolípidos, trae como consecuencia dos tipos de sustratos, el ácido araquidónico y la glicerofosfocolina, se obtienen lipoxinas, leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos y factor de activación plaquetaria. ¹²

- Sistema bradiquininas: peptidos proinflamatorios que se activan durante la sepsis por acción de enzimas leucocitarias, como las proteasas, los cuales provocan el endotelio, hipotensión, activación de la cascada de la coagulación y liberación de citoquinas.

Papel del neutrofilo en la infección: ¹³

Los neutrófilos constan de dos grupos de mecanismos defensivos. Los independientes del oxígeno, representados por la proteína incrementadora de la permeabilidad, lisozima, catepsinas, proteasas, proteínas catiónicas, ácido fosfatasas, defensinas y otras, y los dependientes del oxígeno destacándose los radicales libres.
La activación de los neutrófilos ocurre por la acción de:
- Peptidos bacterianos.
- Fracción C5 activada del complemento. ]]> - IL8.
- Lipoperóxidos.
- LTB4.
- Opsoninas.
Una vez activado el neutrófilo, se desencadena un mecanismo no dependiente del oxígeno con activación de las enzimas lisosimas, captesinas y proteasas, que por un lado causan daño al endotelio y por otro lado inducen a la formación de las endotelinas, las bradiquininas, las angiotensinas y la xantino-oxidasa, además activan a las:¹⁴
- Proteínas catiónicas: presentan función microbicidas, citotóxicas, formadoras de radicales libres.
- Sustancias quimiotácticas.
- Regulación actividad linfocitaria.
- No reparación celularapoptosis.

Como expresión de la sepsis se desarrolla la hipotensión y el shock. Estas complicaciones resultan de la pérdida del tono vascular de la musculatura lisa celular de la arteriola y de la integridad vascular con la consiguiente hiperpermeabilidad del endotelio capilar, daño y salida de un trasudado del volumen intravascular hacia los tejidos. El grado del insulto ocasionado y la compensación fisiológica determina la clínica del paciente. Por la pérdida del tono vascular y la movilización del volumen se incrementa el gasto cardíaco a expensa de la contracción. Dicha respuesta da surgimiento a la febrícula, el flush, taquicardia, ocasionando el Shock caliente. Además se reduce el retorno venoso y por ende ocurre fallo circulatorio, dado por el fallo de la precarga y la disfunción miocárdica. La hipotensión profunda y la vasoconstricción periférica ocasionarán el shock frío.

La desregulación del tono vascular en la sepsis, contribuye a la acción del óxido nítrico, el lipopolisacárido y las citoquinas inflamatorias (TNF, IL-1, Interferón gamma) que actúan sinérgicamente a nivel del endotelio celular y regulan la expresión del óxido nítrico sintetasa, donde el óxido nítrico actuará sobre el músculo liso vascular, produce el GMP cíclico, con la consiguiente relajación de la musculatura lisa y disminución del tono vascular. La inhibición del óxido nítrico sintetasa produce efectos detrimentales sobre la hemodinámica pulmonar, incrementa la trombosis microvascular hepática y por ende disminuye la sobrevida.¹⁹

Alteraciones del metabolismo del oxígeno: ²⁰

Las alteraciones se producen a nivel tisular donde se aprecia un defecto en el uso del O2. Se han propuesto varios mecanismos, el shunt microvascular a nivel capilar ha sido implicado, el cual tiene efecto directo sobre las citoquinas inflamatorias a nivel mitocondrial. En estudios recientes se observa una diferencia entre el oxígeno liberado sistémicamente y el liberado por tejidos específicos. El flujo sanguíneo se redistribuye en la sepsis, lo que favorece la irrigación sanguínea al corazón, cerebro, músculos esqueléticos a expensa de riñón y lecho esplácnico, existe defecto también a nivel de transporte de oxígeno, en específico a nivel de los tejidos.21La hipoperfusión se hará mayor cada vez en los tejidos hasta observarse un área necrótica, potencializa así la fisiología sistémica de la sepsis, desarrollándose el fallo orgánico.

Alteraciones endocrino-metabólicas:^22,23

En la sepsis existe hipermetabolismo, el cual se caracteriza por un catabolismo proteico persistente, gluconeogénesis, lipólisis, resistencia a la insulina, y desviación de la síntesis protéica hepática desde la albúmina hacia los productos de la fase aguda. Se pierde la masa muscular, irreversible al soporte nutricional. La restauración del balance nitrogenado se obtiene por el soporte de la síntesis protéica visceral con nutrición suplementaria. La movilización de la masa corporal se apoya en el pool de sustrato de aminoácidos que serán largamente utilizados en la gluconeogénesis u oxidación de la energía, una pequeña cantidad de dicho pool de aminoácidos estará disponible para la síntesis de proteínas, en la fase aguda protéica, para la generación de leucocitos y saneamiento de las heridas. Dicha función se perderá cuando ocurra fallo del soporte nutricional que no satisfaga los requerimientos en el estado hipermetabólico de la sepsis. Además habrá disfunción lipídica, glucídica, tiroidea, anemia y leucocitosis. Aparecerá disminución de la síntesis de albúmina, de la actividad de la lipasa, disminuirán las lipoproteínas y los niveles de zinc y hierro. En fin es una etapa donde el organismo realiza un ajuste endocrino-metabólico para prepararse para el estrés.

Coagulación:^24,25

El sistema de la coagulación se activa por productos bacterianos y por mediadores de la inflamación, por ende los cambios inducidos por las endotoxinas cambiarán las propiedades del endotelio vascular desde el estado profibrinolítico y anticoagulante normal a un estado antifibrinolítico y procoagulante, se conoce que la activación del sistema de la coagulación y la coagulación microvascular son partes de la respuesta del huésped a la infección. Los pacientes con sepsis severa presentan con relativa frecuencia trombocitopenia y niveles elevados de productos de degradación de la fibrina (D-dímero), por otro lado las citoquinas proinflamatorias incrementan la expresión del factor tisular sobre la superficie de las células endoteliales y los monocitos, inhibe la expresión del receptor de protC y la trombomodulina, de esta manera bloquea la activación de la vía anticoagulante de la proteína C. Las citoquinas reducen la expresión del activador del plasminógeno y produce liberación intensa del inhibidor de este activador.

La activación de la cascada de la coagulación acelera la respuesta inflamatoria aguda, así la enzima trombina que participa en la inflamación como mediador, induce la regulación de los mediadores del proceso de pasaje del neutrófilo a los tejidos, E-selectina y P-selectina, induciendo por defecto la activación de los leucocitos, plaquetas y células endoteliales, además puede contribuir a la disfunción vascular y adhesión leucocitaria, así el depósito de fibrina generará microtrombos y por consiguiente isquemia tisular.

Implicación de la sepsis:^26,27

Bajo condiciones fisiológicas normales el hígado y la médula ósea entre otros órganos, producen constantemente factores procoagulantes, anticoagulantes y proteínas, ya en la sepsis los factores de la coagulación no son sintetizados a nivel normal hepático, los monocitos se incrementan reduciendo el factor tisular en la superficie celular, dichos cambios sistémicos darán alteración en la hemostasia. Los patógenos infectan las células endoteliales, inducen vasculitis, cascada citoquinal, alteran la función celular endotelial, cambios en el tono vasomotor y en la hemostasia, brindan un estado de hipercoagulabilidad que representa un desorden sistémico.

Activación de monocitos y células endoteliales: ^28,29

El lipopolisacárido (LPS) es captado por albúmina, transferrina, fracciones C1, C3, proteína ligadora del lipopolisacárido (PLL), proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad (PBIP). El LPS y la proteína ligadora del lipopolisacárido se unen en el torrente sanguíneo, estos se ligan al receptor CD14 soluble o de la pared de los monocitos, creándose un complejo: LPS+PLL+CD14 que realiza inducción de la respuesta a nivel celular, segregan mediadores proinflamatorios y contrarreguladores. Si se hace sistémica la respuesta para tratar de modularla el organismo segrega catecolaminas y corticoesteroides, que no siempre logran el efecto deseado. Mantener el equilibrio es preciso, pues decide el pronóstico y calidad de la vida.

Etapas de la respuesta en la sepsis: ^30-32
Etapa I: tormenta citoquinal (primeras 20h):
-. Activación de las células inmunes
-. Liberación de mediadores ]]> -. Agotamiento de receptores
-. Disfunción transitoria

 Etapa II (21h o más):
Radicales libres establecen daño celular
lesión histológica + disfunción orgánica
Enzimas proteolíticas