Sensibility and specificity of the renal biopsy in the acute rejection

Dr. Leonel García Galma^I; Dra. Niría Herrera Cruz^II; Dra. María Mercedes Pérez Escobar^I; Dra. María Antonia Guerrero Rodríguez^III

I. Especialista de I Grado en Nefrología. Hospital Provincial Docente Clínico Quirúrgico "Manuel Ascunce Domenech". Camagüey

RESUMEN

Se realizó estudio observacional descriptivo de corte transversal sobre la sensibilidad y especificidad de la biopsia renal, con diagnóstico clínico de rechazo en 69 pacientes transplantados con injerto renal funcionante, en el servicio de nefrología del Hospital Provincial Manuel Ascunce Domenech de Camagüey, desde el 1ro de enero de 1998 al 31 de diciembre de 2002. Se realizaron biopsias renales descritas histológicamente mediante la clasificación de BANFF (1993-1995). Las manifestaciones clínico humorales más frecuentes fueron la elevación de las cifras de creatinina sérica e hipertensión arterial. Se sospechó rechazo en 48 pacientes y se diagnosticó en 39 (81.3 %), no se sospechó en 21 y se demostró histológicamente en siete pacientes (33.7 %). El diagnóstico clínico de rechazo tuvo una sensibilidad del 84.7 % y una especificidad del 60.8 %. La toxicidad por cidosporina y la necrosis tubular aguda fueron las principales enfermedades imbricadas en el infradiagnóstico del rechazo agudo.

ABSTRACT

An observacional descriptive cross- sectional study was performed, about the sensibility and specificity of the renal biopsy, with clinical diagnosis rejection in 69 transplanted patients with functional renal graft, in the nephrology service at "Manuel Ascunce Domenech" Provincial Hospital of Camagüey, from January the 1st 1998 to December 31st, 2002. Renal biopsies histologically described were carried out by means of the classification of BANFF (1993-1995). The clinical humoral manifestations more frequent were the elevation of the figures of serum creatinine and arterial hypertension. It was suspected in 48 patients and it was diagnosed in 39 (81.3%), it did not suspect in 21 and histologically demonstrated in seven patients (33.7%). The clinical diagnosis rejection had a sensibility of the 84.7% and a specificity of the 60.8%. The toxicity by cidosporine and the acute tubular necrosis were the main overlapping illnesses in the acute rejection infradiagnosis.

INTRODUCCIÓN

Con el de cursar de los años el trasplante renal donante cadavérico alcanza un gran desarrollo, el cual constituye la modalidad de más utilidad, pues en la mayoría de los pacientes permite la realización de dos trasplantes y elimina las dificultades éticas y legales presentes en los trasplantes que se realizan con donantes vivos.²

Los resultados del trasplante renal mejoran de forma continuada gracias al conocimiento de los factores involucrados en la reacción, al uso apropiado de los diferentes inmunosupresores para su prevención y tratamiento, al diseño de estrategias para la profilaxis y tratamiento de las infecciones y a los avances experimentados en la cirugía y en las técnicas de selección, conservación y preservación de órganos. Por tanto el éxito del trasplante renal no puede ser atribuido a un solo factor. A él contribuyen la cirugía, la clínica y otros elementos entre ellos uno de primordial importancia. "La inmunología".³

El alotrasplante renal humano puede originar un rechazo inmunológico no solo dependiente de los factores del huésped, sino también de otros elementos. Estos incluyen el sistema mayor de histocompatibilidad (MHC) del donante y del receptor, pre-exposición a antígenos del donante y el estado de respondedor del receptor.⁴

La reacción de rechazo es definida como el conjunto de manifestaciones clínicas, funcionales, anotomapatológicas e inmunológicas que pueden aparecer en el receptor de un aloinjerto renal desde minutos hasta años más tarde como consecuencia de una respuesta inmunológica dirigida contra el injerto. Según el curso clínico se clasifica en hiperagudo, agudo y crónica. Según el momento de aparición puede ser inmediata (hiperagudo) después de restaurar la circulación del órgano trasplantado, precoz cuando aparece en las primeras semanas o meses del postrasplante y tardío si aparece transcurridos varios meses.⁵

Los episodios de rechazo agudo también tienen un impacto negativo en la supervivencia del injerto a largo plazo, donde es el mayor predictor para la ocurrencia de un rechazo crónico y responsable de la mayor pérdida de injertos después del primer año postrasplante.⁶

Si el ultrasonido no muestra hidronefosis y los niveles de ciclosporina A no están elevados rutinariamente, se debe practicar una biopsia renal en pacientes con retardo en la función del injerto que persista por una semana postrasplante y aún más temprano (del tercer al quinto día) para descartar rechazo oculto en pacientes de alto riesgo que están altamente sensibilizados o que reciben un segundo trasplante e indicaciones de tratamiento empírico con pulsos de corticosteroides con resultados de biopsias pendientes.⁷

Se estableció que una biopsia renal adecuada debe constar con al menos diez glomérulos y dos arterias mientras que un espécimen mínimo contendrá siete glomérulos y una arteria.⁸

Se calcula que en nuestro país deben realizarse de 35 a 40 trasplantes renales por millón de habitantes, es decir unos 350-400 por año, en este proceder el rechazo es una complicación de presumible alta frecuencia en la medida en que más profundicemos al respecto más acertadas serán las acciones preventivas y de tratamiento que se puedan tomar con la finalidad de alcanzar mayores índices de supervivencias no solo para el riñón sino también para los pacientes.⁹

El objetivo de nuestra investigación es describir la sensibilidad y especificidad de la biopsia renal en el diagnóstico de rechazo agudo en el aloinjerto renal en el servicio de nefrología del HDCQ del Hospital "Manuel Ascunce Doménech", desde 1998 al 2002.

Se realizó un estudio observacional descriptivo de corte transversal para describir el comportamiento del rechazo agudo en el aloinjerto renal en pacientes trasplantados en el servicio de nefrología del Hospital Provincial Docente Clínico Quirúrgico "Manuel Ascunce Doménech" de Camagüey, desde el 1ro de enero de 1998 hasta el 31 de diciembre de 2002.

El universo de estudio se conformó por todos los pacientes receptores de trasplante renal funcionante que fueron biopsados en el quinquenio de estudio. Se excluyeron de la investigación a 11 pacientes en los que la biopsia renal se consideró no útil por no cumplir con los requisitos según los criterios internacionales de estandarización para el diagnóstico histopatológico en el injerto renal establecido en la clasificación de BANFF (1993-1995).

Para dar cumplimiento a los objetivos propuestos se utilizaron las siguientes variables, escalas y definiciones operacionales.

El expediente clínico del paciente, la pancarta de trasplante, el registro de los resultados de biopsias renales del departamento de Anatomía patológica, la base de datos de trasplante y el espécimen histopatológico de cada individuo biopsiado constituyeron la fuente de información.

Para la obtención del dato primario se confeccionó una encuesta según los objetivos propuestos. Las encuestas fueron codificadas manualmente y los datos fueron procesados en una microcomputadora IBM Compatible. Se aplicó el paquete de programa estadístico Microstat y como técnicas de análisis estadístico se utilizaron análisis de distribución de frecuencias, cálculo de la sensibilidad y especificidad del diagnóstico clínico de rechazo y frecuencias absolutas y relativas.

La sensibilidad del diagnóstico clínico de rechazo agudo se definió como la capacidad del método clínico para detectar los casos positivos dentro de los que verdaderamente lo son, resultado del cociente establecido entre los enfermos clínicamente con sospechas, confirmados y el total con diagnóstico positivo de rechazo agudo.

La especificidad del diagnóstico clínico de rechazo agudo se definió como la capacidad del método clínico para diagnosticar la ausencia de rechazo agudo en los pacientes que verdaderamente no lo tenían, resultado del cociente establecido entre los pacientes clínicamente no sospechados con confirmación histológica de ausencia de rechazo y el total con diagnóstico diferente de rechazo agudo.

En todos los pacientes con sospecha clínica de rechazo se les administró tratamiento con metilprednisolona a razón de 3-5mg/kg/ al día, la respuesta al tratamiento fue evaluada según las cifras de creatinina sérica. Los pacientes en los que no se sospechó clínicamente el rechazo, el tratamiento con metilprednisolona se realizó posterior al diagnóstico histológico. Se consideró respuesta al tratamiento con metilprednisolona a todos los pacientes que después de tratarlos con metilprednisolona, experimentaron recuperación parcial o total de la función renal.

Todas las biopsias renales se examinaron y clasificaron por un especialista de II Grado y profesor auxiliar en Anatomía patológica, quién describió el material histológico según clasificación de BANFF (1993-1995).

Los resultados se expresaron en tablas, aplicando medidas de frecuencia y porcentaje.

RESULTADOS

Tabla 1. Compartimiento del rechazo agudo en alo injerto renal

Fuente: Encuesta                 * Media                   ** Desviación Standard

Con respecto a las principales manifestaciones clínicas encontradas en los pacientes con rechazo agudo, se observó que la totalidad de los pacientes experimentaron incremento en la cifra de creatinina sérica, 27 pacientes (58.6 %) desarrollaron hipertensión arterial. La retención hidrosalina y la oliguria se presentaron en el 39.1 % y 36.9 % respectivamente. La proteinuria se presentó con menos frecuencia (26 %) al igual que la anuria (19.5 %), el aumento de tamaño del riñón trasplantado (17.3 %) y la hipertermia (15.2 %) (Tabla 2).

Tabla 2. Manifestaciones humorales más frecuentes n=46

Fuente: Encuesta

Tabla 3. Variedad histológica y tiempo de aparición en el trasplante

Fuente: Encuesta

Según la correspondencia entre sospecha clínica y confirmación histológica del rechazo agudo, se observó que de los 69 pacientes estudiados, 46 (66.6 %) presentaron al menos un evento de rechazo agudo definitivamente confirmado, mientras que en 23 pacientes (33.4 %) finalmente no se realizó este diagnóstico.

De los 48 pacientes con diagnóstico clínico de rechazo agudo, en 39 (81.3 %) se confirmó histológicamente la presencia del mismo, mientras que en nueve (18.7 %) el estudio histológico aportó otro diagnóstico diferente de rechazo. Estos nueve pacientes recibieron pulsos de metilprednisona y no tuvieron respuesta al pulso esteroideo. Por otra parte, en 21 pacientes no se sospechó la presencia de rechazo agudo, sin embargo, en siete de este grupo (33.3 %) se observaron alteraciones histológicas compatibles con rechazo agudo, los cuales recibieron tratamiento tardío con metilprednisolona debido a que el diagnóstico se realizó luego de contar con el resultado de la biopsia renal que en nuestro medio tarda entre cinco y siete días para informarse definitivamente. De 39 pacientes con sospecha clínica confirmada se incluyen dos con diagnóstico de rechazo hiperagudo que no recibieron tratamiento con metilprednisolona (Tabla 4).

Tabla 4. Relación entre sospecha clínica y confirmación histopatológica de rechazo agudo por biopsia

Fuente: Encuesta

Con respecto el total de pacientes que clínicamente se interpretaron como rechazo agudo, recibieron tratamiento con pulsos de metilprednisolona, los cuales no tuvieron respuesta a la misma e histológicamente, se demostraron hallazgos compatibles con otras enfermedades diferentes de rechazo agudo. La distribución de los pacientes se realizó de acuerdo a la enfermedad confirmada. Se observó también que en estos pacientes la dificultad diagnóstica se estableció con la nefrotoxicidad por ciclosporina y la necrosis tubular aguda con tres enfermos cada una para un 33.4 % respectivamente.

Se destacó que nueve pacientes representaron un sobre diagnóstico clínico del 18.7 %. Entre los enfermos con sospechas clínicas de rechazo e innecesario tratamiento con pulsos de metilprednisolona, no se recogieron implicaciones sépticas importantes, pues en los expedientes clínicos y pancartas de transplante sólo se encontraron dos pacientes que desarrollaron candidiasis oral y los dos con pielonefritis del injerto, los cuales no tuvieron complicaciones mayores y recuperaron totalmente su función renal. Esta plenamente establecido que la mayor y más frecuente complicación relacionada con el tratamiento de pulsos de metilprednisolona son las infecciones y dentro de ellas adquieren especial relevancia las producidas por hongos, fundamentalmente las candidiasis orales.^2,12,17 (Tabla 5).

Tabla 5. Rechazo clínico sospechado y no confirmado histológicamente

Fuente: Encuestas

DISCUSIÓN

Los hallazgos de nuestra investigación coinciden con los reportes de la mayoría de los autores que plantean una mayor incidencia de I.R.C en pacientes del sexo masculino y raza blanca.¹⁰

La presencia de rechazo agudo es sospechada en pacientes trasplantados con aumento de la creatinina sérica y signos clínicos asociados que incluyen disminución de la diuresis y aumento de las cifras de tensión arterial. La fiebre, el dolor en el riñón trasplantado, el aumento de tamaño y la sensibilidad al órgano son infrecuentes después del advenimiento de la ciclosporina.11 En el rechazo al trasplante renal, los esteroides en parte actúan suprimiendo la producción de interleuquina 1 (IL-1), por los macrófagos. La interleuquina 1 es un pirógeno endógeno. De este modo, la disminución en su liberación probamente explique la habilidad de los esteroides para eliminar rápidamente la fiebre asociada con el rechazo agudo.¹²

En un estudio del Instituto Nacional de Nefrología, Herrera13 reporta un 95 % de los rechazos en los primeros 90 días, lo cual puede deberse al por qué en el periodo de 1-5 meses hay un 39 % de rechazos y están incluidos en este periodo de 60 días los tres primeros meses. El resto de los pacientes que desarrollaron dos o más eventos de rechazo agudo tenían más de 12 meses de trasplantados. En un estudio de morbimortalidad de pacientes trasplantados, se encontró un predominio de las formas moderadas y severas de rechazo agudo en el primero y segundo mes postrasplante respectivamente.¹⁴ Sin embargo, los resultados de nuestro trabajo difieren de lo anterior, al predominar la forma ligera (Grado I) en el primer mes de postrasplante. En la época del advenimiento de los potentes agentes inmunusupresores los signos y síntomas inflamatorios constitucionales son a menudo enmascarados y sólo las alteraciones fisiológicas renales se ponen de manifiesto, lo cual explica el por qué el diagnóstico clínico de rechazo puede no ser sospechado en un número determinado de pacientes como ocurrió en siete de nuestros enfermos. Sin embargo, el rechazo agudo debe ser diagnosticado inmediatamente para iniciar el tratamiento apropiado y prevenir el daño irreversible. El tratamiento del rechazo agudo se debe comenzar tras la sospecha del diagnóstico y puede retrasarse hasta disponer del resultado de la biopsia renal. De este modo se explica como nueve de nuestros pacientes fueron interpretados como posibles eventos de rechazo agudo recibiendo pulsos de metilprednisolona, e histológicamente confirmar otro diagnóstico diferente de rechazo agudo.¹⁵

La confirmación diagnóstica de rechazo agudo en 39 pacientes de los 48 en los que se había sospechado y el total de casos en los que se confirmó este diagnóstico (46 pacientes) nos permitió establecer el cociente de sensibilidad del diagnóstico clínico de rechazo agudo que en nuestro trabajo fue del 84.7%, y la confirmación histológica de la ausencia de rechazo agudo en los pacientes en que no se había sospechado. Este diagnóstico (14 de 21 pacientes) y el total de enfermos con diagnósticos diferentes de rechazo agudo (23 pacientes) permitió establecer el cociente de especificidad del diagnóstico clínico de rechazo agudo que en nuestro trabajo fue de 60.8 %. Está plenamente establecido que la mayor y más frecuente complicación relacionada con el tratamiento de pulsos de metilprednisolona son la s infecciones y dentro de ellas adquieren especial relevancia las producidas por hongos fundamentalmente las candidiasis orales.^2,15

CONCLUSIONES

1. La elevación de la creatinina sérica y la hipertensión arterial fueron las principales manifestaciones clínico humorales detectadas.

2. La variedad histológica de rechazo agudo más frecuentemente encontrada fue el Grado I (ligero) y predominó en el primer mes de postrasplante.

3. El diagnóstico clínico del rechazo agudo se comportó con una sensibilidad del 84.7 % y una especificidad del 60.8 %.

4. El sobre diagnóstico del rechazo agudo se realizó fundamentalmente a expensas de la toxicidad por ciclosporina y la necrosis tubular aguda, mientras que la toxicidad por ciclosporina fue la principal imbricada en el infradiagnóstico.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Clerito M, Vela Bosch A. Evolución del transplante renal en Cataluña. Período 1984-1997. Nefrología 2000; 20(Supl 5): 55-63.

2. Aguirre S, Enamorado Casanova A, Kouri Cardella V, Suárez Moran C, García Infante S. Monitoreo de la Infección por Citomegalovirus en pacientes con transplante renal: primera experiencia en Cuba. MED Trop 2000; 52(3): 203-10.

3. Rodríguez Ocampo D, Mora Palma F, Mata Jiménez L. Manejo médico del transplante renal en el Hospital. Rev MED Costa Rica 2002; 69(561): 143-152.

4. Cecka JM. The UNOS Scientific Renal Transplant Registry. In: Cecka JM, Terasaki PI, eds. Clinical transplant 1999. Los Angeles: UCLA Tissue Typing Laboratory, 2002.

5. Alsena J. El rechazo. Clínica, diagnóstico, histología y tratamiento. En: Llash F. Valderrabano F. Insuficiencia Renal Crónica. Diálisis y Transplante renal. Madrid: Edición Norma;1997.p.1576-77

6. Human A, Payne WD, Sutherland DE, Matas AJ. Clinical determinates of multiple acute rejection episodes in Kidney transplant recipientes. J Am Soc Nephrol 2000; 11(15): S1.

7. O'Neill WC, Baumgarten DA. Ultrasonography in renal transplantation. Am J Kidney Dis 2002;39:663.

8. Mc Cathy GP, Robert IS. Diagnosis of acute renal all graft rejection: evaluation of the Banff 97 Guidelines for Slide Preparation. Transplantation 2002; 73:1518.

9. Guerra Escobio AM. Rechazo al alo injerto renal primario de donante cadavérico durante el primer mes de evolución. Trabajo para optar por el Titulo de Especialista de Primer Grado en Nefrología. 1993.65.

10.Hariharan S, Jon son CP, Brenham BA. Improved Graf survival after renal transplantation en the United States, 1998-1996. N Engl J Med 2000; 342: 605.

11. Kasiske BL, Vasquez MA, Harmon WE. Recommendations for the out patient urveillance of renal transplant recipients. American Societ of Transplantation. J Am Soc Nephrol 2000; 11 (15): S1.

12.Shinn C, Malhotra D, Chan L. Time course of response to pulse methilprednisolone therapy in renal Transplant recipients with acute Allograft rejection. Am J Kidney Dis 1999; 34: 304.

13.Denton MD, Mages CC, Sayegh MH. Inmunosuppresive estrategias in transplantation. Lancet 1999; 353:1053.

14.Berthoud F, Abramoviez D, Bradley B. European Best Practice Guidelines for renal transplantation (part 1). Nephool Dial Transplant 2002; 15 (7): 77-80.

Aprobado: 16 de febrero de 2007