Los factores intrínsecos incluyen genodermatosis (xeroderma pigmentoso y el albinismo oculocutáneo), inmunosupresión (por enfermedad sistémica, secundaria a tratamiento medicamentoso inmunosupresor o a infección por VIH) y cambios cutáneos preexistentes.^4,5 También se le confiere un gran valor a las denominadas lesiones cutáneas precancerosas, premalignas o precursoras del CCNM; consideradas por la mayoría de los investigadores, carcinomas espinocelulares (CEC) intraepiteliales in situ. Estas lesiones incluyen a la queratosis: actínica (QA), arsenical, por hidrocarburos, térmica, por radiaciones crónicas y cicatricial crónica.⁶ La QA se señala mundialmente como la precancerosis cutánea con mayor incidencia y elevada tendencia a la degeneración maligna. La mayoría de los autores coinciden en que son esencialmente carcinomas escamocelulares intraepiteliales en evolución.⁷ Se añaden a este grupo la leucoplasia y eritoplasia, que poseen una connotación semiológica y no corresponden a diagnósticos histológicos.⁸

Se señala además el papel causal intrínseco de los CEC in situ, que incluyen enfermedad de Bowen, eritoplasia de Queyrat y la papulosis bowenoide. La enfermedad de Bowen aparece relacionada a la exposición solar y arsenical significativa, radiaciones ionizantes, inmunodepresión y virus del papiloma humano (VPH), especialmente el serotipo 1. Cuando la enfermedad de Bowen afecta a las mucosas (principalmente las del pene en varones no cincunciados) se denomina eritoplasia de Queyrat, descrita inicialmente en 1891 por Tarnovsky, debe su nombre a Queyrat, quien en 1911 la denominó erythoplasie du gland, se asocia frecuentemente con fimosis, higiene deficiente que favorece la acumulación de esmegma, calor, fricción, traumatismos e infección por VHP (serotipos 8 y 16), evoluciona a un CEC invasivo con mayor frecuencia que la enfermedad de Bowen. En 1979 se introdujo el término populosis bowenoide para referirse a una malignidad que está causada por VHP (serotipos 16, 18, 31-35, 39, 42, 45, 51-54). El serotipo 16 es el más frecuente y junto al 18 y 33 posee la mayor capacidad oncogénica.^8-10

Actualmente se conoce, que la radiación UV (RUV) es el factor causal más importante en individuos que poseen una predisposición genética y características fenotípicas que los hacen vulnerables (piel blanca, abundantes pecas, ojos y cabellos claros y poca capacidad para broncearse). La radiación solar que está involucrada en el desarrollo del CCNM está dentro del espectro de la RUV con longitud de onda entre 290 y 400nm. Las radiaciones UVA (320–400nm), son 20 veces más abundantes que las UVB (290–320nm) y potencian el efecto deletéreo de estas últimas, que ostentan una acción carcinogénica 1600 veces mayor.^11,12 La dosis total acumulativa de las radiaciones ionizantes en un área cutánea determinada, constituye un factor importante en la aparición del CCNM y las dosis adicionales aumentan el riesgo a padecer la enfermedad.¹³

Las sustancias químicas implicadas en la carcinogénesis química incluyen al arsénico, ¹⁴ alquitrán de hulla, tratamientos médicos con parafina, creosota, mostaza nitrogenada tópica, breas y psoralenos.² El carcinoma epidermoide del labio y la boca, están unidos al empleo del tabaco fumado o masticado y al consumo de alcohol y betel.¹⁵

Las infecciones por VPH de serotipos 6, 16 y 18 se relacionan con el cáncer epidermoide del pene.¹⁶

También este proceso oncoproliferativo cutáneo se describe en el curso de enfermedades que conllevan a un estado inflamatorio crónico de la piel, como el liquen plano, liquen escleroatrófico, tuberculosis cutánea, infecciones fúngicas, lupus eritematoso, necrobiosis lipoídica, hidradenitis supurativa, ictiosis congénita, epidermólisis ampollosa distrófica, acné cicatricial (irradiada o no), osteomielitis fistulizada, sinus pilonidal y  úlceras crónicas varicosas.¹⁷

Numerosos son los factores que intervienen en la aparición del CCNM, y por tanto, diversas sus causas. No parece existir un fenómeno único responsable, pero sí la asociación de varios que de una manera escalonada a lo largo de los años, conducen a la formación de este tipo peculiar de tumor epitelial maligno.